退热止痛散解热镇痛活性部位软胶囊的制剂开发研究（可编辑）

退热止痛散解热镇痛活性部位软胶囊的制剂开发研究（可编辑） 退热止痛散解热镇痛活性部位软胶囊的制剂开发研究 南方医科大学级硕士学位 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 退热止痛散解热镇痛活性部位软胶囊的制剂开发研究 ‘。’’ 课题来源: 广东省中医药局: 业 专 名 称 药剂学 学位申请人 李亚冰 指 导 教 师 周本杰教授 答辩委员会主席 侯连兵教授 答辩委员会成员 张守尧教授 杨 威教授 葛发欢副教授 于荣敏教授 论文评阅人 肖翔林教授 肖大力教授 年月 广州 ,羞漂铆嚏翟茗哲穗譬震再盛窖蓁孽鹫麓?霉《嘈档州;覆《嚼重誊,‘ 《硕 士学位论文 退热止痛散解热镇痛活性部位软胶囊的 制剂开发研究 硕士研究生:李亚冰 指导老师:周本杰主任药师 摘要 剂的形式应用于临床 时从卫生学角度来看 分离技术,提取分离 退热止痛散主要 作中运用了超临界萃取和分子蒸馏联用技术,以经典的解热镇痛药效为追踪 指标,采用正交试验 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ,筛选出其解热镇痛活性部位。此活性部位外观性状 为棕黄色油状物,初步判断为多含挥发油脂溶性成分。经/分析,该活性部 位主要组分为桂皮醛和对乙酰氨基苯乙醚非那西丁。 在筛选出活性部位的基础上,课题组随后对其相关药效和安全性进行了系 统评价,探讨了其开发利用的可行性,并对其可能的作用机理进行了初步的 研 究。结果显示,筛选得到的退热止痛散活性部位,具有良好的解热镇痛药效, 且该活性部位安全性好,毒性很低。以上研究表明,该活性部位具有良好的开 发前景。 本研究旨在退热止痛散活性部位开发利用价值得已确认的基础上,对其进 行制剂开发研究,内容包括剂型选择、制剂工艺筛选、制剂稳定性研究及质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 研究,以期开发出一种安全、有效、质量可控及稳定的中药新药。考虑到摘要 挥发油具有挥发性、亲脂性及对空气、光、热均较敏感等特点,因此选用软胶 囊剂,以提高制剂的稳定性。 研究目的 基于退热止痛散活性部位前期研究工作的完成,本课题的研究目的如下: 、对退热止痛散活性部位进行质控研究; 、对退热止痛散活性部位进行软胶囊制剂的开发; 、研究建立退热止痛散活性部位软胶囊制剂的质控标准; 、对退热止痛散活性部位软胶囊制剂的稳定性进行考察。 方法和结果 、退热止痛散活性部位的质控研究 采用气相一质谱联用方法对活性部位进行了化学成分分析。对活性部位中的 桂枝和羌活药材采用薄层色谱法,结合高效液相色谱法的梯度洗脱指纹图谱, 对活性部位进行了定性鉴别。建立了高效液相色谱法测定活性部位中桂皮醛含 量的定量方法,并对其进行了方法学考察,结果表明此方法精密度及重现性 良 好,回收率较高,桂皮醛含量为.%。 、退热止痛散活性部位软胶囊制剂研究 实验室制备软胶囊胶皮和囊内物,将胶皮浸入囊内物模拟软胶囊,在室温 和环境下贮存,并在第、、、天取出测定胶皮的崩解度。对处方 组囊内物为花生油、处方组囊内物为花生油和活性部位混合物进行 比较和方差分析。结果显示,不同处方组之间的胶皮崩解时间有显著性差异 .,.;另处方组囊内物为活性部位出现未崩解现象, 从直观数据看出以胶皮浸入花生油中的崩解度为对照,胶皮浸入活性部位、 活 性部位与花生油混合物中均出现崩解时间延长现象。 针对模拟软胶囊实验中出现的胶皮崩解迟缓现象,本实验将活性部位制成 包合物,使其包裹于环糊精中,然后制备软胶囊。采用正交 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 法对退热止痛 散活性部位环糊精包合工艺进行了优选,比较了不同方法的包合率、收得率。 包合工艺研究结果表明,饱和水溶液法,各因素对一的包合效果均无显 硕士学位论文 著性影响.,.:.,.:.,.。最佳包合工 艺条件为::,即搅拌温度为。,搅拌时间,活性部位与一比例 为:/。超声法,超声时间因素的影响有显著性差异.,., 加水量因素和活性部位比例因素无显著性影响 .,.:.,.。选择最佳的包合工艺条件为::, 即超声时间,加水量为量的倍,活性部位与一比例为:/。 研磨法,活性部位比例因素和研磨时间因素有显著性差异 .,.:.,.,加水量因素无显著性影响 .,.。选择最佳的包合工艺条件为::,即研磨时间, 加水量为量的倍,活性部位与环糊精一比例为:/。 选择饱和水溶液法制备的包合物再次进行软胶囊预实验,实验室制备软胶 囊胶皮和囊内物,将胶皮浸入囊内物模拟软胶囊,在室温和环境下贮存,‘ 并在第、、、天取出测定胶皮的崩解度。对处方组囊内物为花生油、 处方组囊内物为花生油和包合物混合物进行比较和方差分析,结果显示, 囊内物含活性部位的处方组的胶皮崩解时间对比处方组,无统计学差异 .,.。可见将活性部位用一环糊精包埋后,能有效改善胶皮的崩 解问题,避免了囊内物与胶皮之间交联反应,从而增加了软胶囊的稳定性。 在软胶囊囊内物的处方筛选研究中,对基质种类和用量、湿润剂大豆磷脂 的用量进行了考察,得囊内物最佳处方为:火豆油和活性部位包合物比例为 .:,加入%的大豆磷脂.混合研匀,即得。 、退热止痛散活性部位软胶囊制剂质量标准研究 制剂质量标准研究方面,对活性部位软胶囊中桂枝和羌活药材的相关成分 采用薄层色谱法,结合高效液相色谱法的梯度洗脱指纹图谱,对制剂进行了 定 性鉴别。采用高效液相色谱法测定活性部位 含量,制定了较为完善 的质量标准。 、退热止痛散活性部位软胶囊制剂稳定性考察对该制剂进行了稳定性考察, 通 摘要 过常温留样观察和加速实验,根据质量标准方案进行了观察,结果表明,退热 止痛散活性部位软胶囊制剂稳定性良好。 结论 退热止痛散活性部位为油性物质,且具有一定气味和挥发性,软胶囊同其 它固体剂型相比具有有效成分含量高、生物利用度高、吸收迅速、稳定性好、 能有效掩盖中药挥发性成分的不良气味等优点,因此软胶囊作为退热止痛散活 性部位制剂开发的剂型选择合理可行。 由于活性部位与软胶囊胶皮接触出现胶皮崩解迟缓现象,推测为活性部位 中桂皮醛成分与胶皮发生交联反应所致,因此,采用包合技术将活性部位包裹 于环糊精中再制备软胶囊。 包合工艺研究结果表明,研磨法优选的最佳包合工艺较为理想,包合率、 收得率较高;饱和水溶液法优选的最佳包合工艺仅次于研磨法,且其工艺更适 合于实际生产,因此最终选择饱和水溶液法作为退热止痛散活性部位的环糊 精包合工艺。 经过包合物软胶囊再次的预实验,结果表明,退热止痛散活性部位经环 糊精包合后克服了胶皮崩解迟缓现象,明显改善了软胶囊的稳定性。 退热止痛散活性部位软胶囊制剂的质量标准及稳定性研究结果表明,该制 剂质量是可控的,并具有良好的稳定性,符合制剂开发的有关要求。 该文研究结果表明,退热:痛散活性部位软胶囊制剂的开发研究是可行的, 可为基于以上研究的医院制刑:发或中药新药开发打下坚实的基础。 关键词:退热.:痂散活性部位包合技术软胶囊质量标准稳定性 硕士学位论文 ‘‘ ,, :: 譬 .墨 “ ’. 、 ., , “,. ‘‘ ’ , . ,’ ‘‘ ., / . , . , . 陀 . . ,勰 ,,., . . : 、 ‘ ’; 、“ ’; 、‘ ’; 、‘ ’. 、 ‘ ’ . ,.. . .%. 硕士学位论文 ‘ 、 ’ , . ,,.觚 . .,. . . 仃 , .、 . 髂: .,.;.,.;.,., :: ? :/, .,.,.,了 .,.;.,..: : : ? / :/,. , ., .;., ., .,.. :: ? :/,. :/ , , ., ? ,“.’ ..,.. , . .:, % . . 、 硕士学位论文 ’ ‘‘, , . .. 、“ ’.. ’ . ’“‘ ,. , ., . 。 一 镰,, . .. 而 , , , . 一.些兰一一. .‘ ’ . : ; : :; ;硕士学位论文 目录 摘要?. .......?...?..................................?...?...??......... ..?...?........ 前 月 言。 声?.. 第一章文献综述??.. 第二章退热止痛散活性部位的质控研究?. 仪器与材料实验方法与结果小结与讨论?. 第三章退热止痛散活性部位软胶囊制剂预实验?.. 仪器与材料? 实验方法与结果小结与讨论? 第四章退热止痛散活性部位制剂中间体一包合物的研究?. 第一节退热止痛散活性部位包合工艺研究.. 仪器与材料??.. 实验方法. 结果与讨论??。 第二节退热止痛散活性部位包合物的质量评价?.. 仪器与材料 实验方法与结果。 小结与讨论??. 第三节退热止痛散活性部位包合物的稳定性考察?。 仪器与材料. 实验方法与结果??目录 小结与讨论??.. 第四节退热止痛散活性部位包合物软胶囊模拟实验。 仪器与材料??。 实验方法与结果. 小结与讨论 第五节小结? 第五章退热止痛散活性部位软胶囊制剂研究??. 第一节退热止痛散软胶囊囊内物处方筛选研究实验材料? 实验方法与结果.. 小结与讨论??. 第二节退热止痛散活性部位软胶囊质量标准研究.. 仪器与材料 实验方法与结果. 小结与讨论??. 第三节退热止痛散活性部位软胶囊稳定性考察仪器与材料. 实验方法与结果. 小结与讨论??。 第六章全文总结 参考文献?。 攻读硕士期间发表的论文及成果? 致谢? 南方医科大学学位论文原创性声明.. 统计学审稿证明..硕士学位论文 静士 日盯 舌 发热与疼痛是临床上常见病症,目前临床多以西药处置,以非甾体类抗炎 药为代表的解热镇痛剂是临床应用最多、最广泛的一类药物。据统计, 全球每天约有千万人使用,仅美国每年就有、,亿张处方。在 国内,的销量仅次于抗感染药,位居第二。但是,长期使用存在 很多不良反应,如消化道系统损害、肾损害、肝损害、心血管损害、抑制血 小 板聚集、致变态反应等髓。在使用的人群中,约有%~%出现不同 程度的不良反应,在所有有关药物不良反应的报道中,占%?。有关统 计资料表明,的致死率为..%?。因此,的不良反应已成为 全世界医药工作者共同关注的问题。 以中药为代表的天然药物因其副反应少、疗效显著而愈来愈受到医药界的 接受和重视。国内外学者在这方面做了大量研究报道。目前国外学者对中药 的 解热镇痛研究在单味天然中草药方面较多。 .等对 叶提取物进行研究,结果表明该提取物具有显著镇痛、 抗炎、解热作用,同时应用这种提取物显示出相对于非甾体药物更少的胃肠道和 刺激作用。..等碍对二氯甲烷、乙醇和水提物的解热镇痛抗炎作用进行评价, 注射 二氯甲烷提取物在甩尾实验中显著延长疼痛潜伏期, 乙 联合姒应川能有效降低炎症尤其是水肿反应。口服 醇提取物能降低高温下小鼠直肠温度,联合应用对水肿和红斑炎症反应具 有明显作用。对其可能的急性毒性评价后结果显示,此种提取物在合适剂量下 对人类是安全无毒的。 等呻对 的%醇提取 物在大鼠模型中的作用进行研究,结果 的乙醇提取物 /有效抑制大鼠角叉菜胶引起的足肿胀性炎症,在棉球引起的肉牙肿模型前言 中,减少水肿的漏出量并小范围减少肉牙肿的量,同时减少醋酸引起的扭体反 应发生,降低布鲁尔西酵母菌引起的发热大鼠的体温。 国内学者对中药解热镇痛研究,包括对单味和复方的研究。刘圆等口研究 独~味药材中的木犀草素的镇痛抗炎作用,结果与生理盐水组比较差异具有显 著性,木犀草素//,的镇痛和抗炎作用强度与乙酰水杨酸 .//,相近。夏伦祝等阳研究重连口服液由蚤休、连翘、黄岑、板 蓝根、大青叶、射干、甘草组成,含生药./解热镇痛抗炎免疫作用,结 果重连口服液对内毒素引起的大鼠体温升高、醋酸所致小鼠扭体次数、致小 鼠腹腔毛细血管通透性升高均有明显的抑制作用;对环磷酰胺致小鼠免疫功能 低下有明显的促进作用。费改顺等口对抗感灵片由金银花、板蓝根、防风、 荆芥、白芷等组成的研究结果显示,抗感灵片具有显著的解热镇痛抗炎作用。 从国内外研究成果可以看出,天然药物的研究与开发为解热镇痛类药物的发展 研究注入了新的活力,进而促使更多的研究者投入此方向。 本课题研究的对象退热止痛散为名老中医臧堑堂教授的经验方,经多年临 床验证,其对于外感风寒所致上呼吸道感染的发热、头痛等症,具有显著疗效。 但由于该方以散剂的形式应用于临床,病人服用剂量大,口感不佳,服用与携 带极为不便,同时从卫生学角度来看也不合规范。因此考虑以药效为追踪指标 采用现代的提取分离技术,提取分离其活性部位,在对活性部位进行有效性和 安全性全面评价的基础上进行二次开发,以其达到“去粗存精、方便临床的 目的。 由于退热止痛散组方药材均含有脂溶性成分,因此在前期研究中,选用了 超临界萃取与分子蒸馏联用技术,以经典的解热镇痛药效为追踪指标,采用 正交试验方法,以多指标试验全概率公式评分法,优选出了最佳提取分离工 艺, 并得到了退热止痛散的解热镇痛活性部位’?。此活性部位外观性状为棕黄色 油状物,经/分析,该活性部位主要组分为桂皮醛和对乙酰氨基苯乙醚非 那西丁羽。 在筛选出活性部位的基础上,课题组随后对其相关药效和安全性进行了系 硕士学位论文 统评价,探讨了其开发利用的可行性,并对其可能的作用机理进行了初步的研 究。结果显示,筛选得到的退热止痛散活性部位,具有良好的解热镇痛药效, 其解热机制可能通过体温调节中枢、明显降低正性调节递质的含量、增加 负性调节递质的含量,同时增加外周的含量而发挥解热药效;其镇痛机 制可能通过增加中枢的镇痛递质一内啡肽含量、明显降低外周血中的致痛递质 含量从而达到解热镇痛的药效引。安全性评价方面,通过急性毒性试验,表 明该活性部位安全性好,毒性很低。以上研究表明,该活性部位具有良好的开 发前景。 本研究旨在退热止痛散活性部位开发利用价值得以确认的基础上,对其进 行制剂开发研究,主要研究内容包括:剂型选择、制剂工艺筛选、制剂稳定性 研究及质量标准研究。通过以上研究,以期开发出一种安全、有效、稳定的中 静 药新药。 随着制药工业和新药开发的不断进展,我国中药制剂水平已从传统经验型 逐步上升到科学制药水平,剂型的种类也从传统的丸、散、膏、丹、酒露、汤 饮等扩展到片、胶囊、注射剂、膜剂等常用现代剂型钔。软胶囊剂是指将药物 定量压注并包封于弹性软质胶膜中而制成的一种固体制剂,与其它剂型相比它 具有有效成分含量高、生物利用度高、吸收迅速、稳定性好、能有效掩盖中药 挥发性成分的不良气味、服用量少、外形美观和携带方便等特点,特别适用于 油性与低熔点药物、粘稠性强的中药浸膏、具有挥发性成分或不良气味的中药 以及生物利用度差的药物。考虑到退热止痛散为油性物质,且具有一定气味 和挥发性,为避免其挥发性、提高其稳定性并掩盖其不良气味,因此拟对本实 验研究对象退热止痛散解热镇痛活性部位选用软胶囊剂型加以开发。 第一章文献综述 第一章文献综述 中药软胶囊处方筛选与稳定性研究进展 软胶囊是指将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量 压注并包封于弹性软质胶膜中而制成的固体制剂。与其它中药剂型相比具有 有效 成分含量高、生物利用度高、吸收迅速、稳定性好、能掩盖中药挥发性成分的不 良气味、服用量少、外形美观和携带方便等优点司,因而越来越受到药学界的重 视。 继二十世纪年代国内开发藿香正气软胶囊等中药产品以来,对中药软胶 囊的研究逐渐成熟。中药软胶囊制剂的开发研究包括活性成分的提取及其工艺 的研究、处方筛选、胶囊制备及工艺研究、质量标准研究及稳定性研究。本文 通过对近年来中药软胶囊囊材处方的筛选和稳定性方面有关研究文献的综述, 希望为中药软胶囊新制剂的研究提供参考。 处方筛选研究 .囊内物辅料的处方筛选 从已有研究文献来看,制备软胶囊剂时,除少数液体药物如鱼油等 以外,为保持囊内药物的稳定性和流动性,均需用适宜的液体辅料溶解或混合。 ..混悬液型囊内物辅料的筛选 当中药提取物不溶或难溶于常见的基质时,宜制成混悬液。根据提取物各 自特性的不同,宜选用不同辅料。常用基质为植物油类,其中大豆油由于其黏 度小,性质稳定,与中药提取物混合后可形成流动性较好的混悬液,在软胶囊 制备中为最常用基质。刘松根刀在云芝肝泰软胶囊制备工艺中,选择大豆油作 为基质以比例为.:混合提取物,用胶体磨制成均匀混悬液,结果显示,混悬 液的物理稳定性良好。其它植物油如玉米油、色拉油、棕榈油也有应用,如张 硕士学位论文 彦廷羽等采用玉米油作为分散介质,将银杏叶软胶囊内容物制成触变胶,结果 较为满意。 混悬液中,除加入混悬剂分散提取物保证其流动性外,有些还应有助悬剂 提高沉降比,确保药液稳定性。苏红鲫等制备红叶心通软胶囊时,以大豆油作 为混悬剂,选择%蜂蜡作为助悬剂。此外,梅之南业。’等在灵丹草软胶囊制备工 艺研究中发现,若以蜂蜡作为助悬剂,其加入方法与助悬效果、混合物的性质 有极大关系,只有将蜂蜡与基质熔融、冷却后,刊。能发挥其良好的助悬作用, 并能保持混悬液有很好的流动性。 ..水溶性囊内物辅料的筛选 水溶性药物常选择溶解于聚乙二醇基质中形成溶液,由胶皮 包裹成囊。作为基质由于其亲水性,制备的软胶囊在贮存过程中常出现 囊壳变硬,崩解时间延长,囊壳褪色变形等现象。在囊化液中加入甘油或丙二帑 醇可调节囊化液与囊壳之问的水份双相平衡,防止吸收囊壳中的水使囊 壳硬化。郭新华昭?等在原有斑栓通软胶囊制备基础上,将三七总皂:舒溶于 形成均匀透明溶液比例:.,待放冷后加入丙二醇适量,混匀,压制软胶 囊。结果显示,与不加丙‘:醇的软胶囊相比,随着贮藏时间的延长,其产品的 稳定性要明显增强。水溶忡药物还可由油相包裹制成/型乳化剂,可以防止药 物与囊壳接触,阻止水分辽移引起的囊壳变硬的质量问题。杨春心等于黑苦荞 中发酵提取浓缩醋,将浓缩醋加入燕麦油,添加乳化剂软磷脂和助悬剂进行乳 化,制备乳剂型软胶囊,其质量稳定且符合企业标准。 ..自微乳化处方筛选 自微乳化释药系统?, ? 是由药物、油相、表而活性剂和助表面活性剂形成的热力学稳定、均一透明的 溶液,灌裟二于胶囊中,口服后在体温?和胃肠道的蠕动下,能自发形成微乳。药 物以分子肜式分散于微乳中,形成的细小乳滴具有巨大的比表面积,可提高水难 溶性药物的释放、口服吸收以及生物利用度。崔升淼乜等在独一味胶囊的基础 上试制独一味自微乳化软胶囊,处方确定为:、 和油酸 第一章文献综述 乙酯的最佳比例为::。银杏提取物银杏黄酮脂溶性差难以透过细胞膜 的脂质双分子层,而银杏黄酮卵磷脂复合物是脂溶性药物,用自微乳系统可以 提高生物利用度和稳定性,因此耿旦乜钔将银杏黄酮提取物与磷脂按:比例结 合制成复合物,进而制备银杏黄酮磷脂复合物软胶囊,处方优化确定为:油酸 乙酯油相,吐温乳化剂,乙醇助乳化剂比例::%:%。此外, 若药物需在肠液中乳化吸收则可以制成自微乳肠溶软胶囊,胡玉熙等乜司对大蒜 素自微乳肠溶软胶囊、肠溶液体硬胶囊进行了体外评价,结果显示肠溶软胶囊 提高了大蒜素的体外溶出度。 .囊壳处方筛选 囊壳处方的选择关系到软胶囊成型与美观,另外软胶囊剂的质量与囊壳材 料的选择和配伍密切相关,尤其是明胶材料的特殊理化性质,及与非胶体类材 料的配伍,对软胶囊的囊壳稳定性有直接影响,软胶囊在贮存期间出现囊壳渗 漏和粘连以及物料迁移、崩解迟缓、溶出不合格等均与其有关。因此,选择合 适的囊壳处方,是解决囊壳稳定性及提高软胶囊质量的关键之一汹。 ..基本构成筛选 目前中药软胶囊囊壳多以一定比例的明胶、甘油和水等组成。常规配方为 明胶:甘油:水为:.?.:。国内专家普遍认为以明胶为胶壳主要成份的 软胶囊,在贮存期内崩解时限不合格是因为明胶发生胶连老化引起的。刘建平 等比刀曾对软胶囊崩解迟缓现象的机理进行过初步研究,通过分别测定甲醛处理 后明胶胶片的平衡溶胀量、蛋白质溶出量和氨基酸残基含量,考察常用附加剂 对明胶中氨基酸残基含量的影响。结果表明,平衡溶胀量、溶出量和氨基酸残 基含挺之间呈良好线性关系。软胶囊的崩解迟缓与明胶中氨基酸残基的含量有 关,加入丙二醇和山梨醇可使明胶中氨基酸残基含量显著下降,加人甘氨酸和 焦亚硫酸钠则含量降低的幅度较小。加适量有机酸,如富马酸可以提高软胶囊 的崩解性能。许汉林等四在研究软胶囊囊壳中醛类及鞣酸对软胶囊崩解性能的 影响中发现,含甲醛明胶胶片崩解时间超过,几乎呈现不崩解状态,添加富 马酸后,胶片的崩解时间明显缩短,不同浓度的富马酸均可使胶片在 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 时间 硕士学位论文 内崩解。在关于囊材处方配比对囊皮溶解速率的影响方面,马昆等汹通过指 示 剂和均匀试验法考察了明胶与甘油质量的比例、聚乙醇的量以及二氧化钛的 量对胶皮溶解速率的影响规律并优化了胶皮处方,结果显示明胶与甘油之 比、 的用量这两个因素对结果影响最大,明胶与甘油之比为:., 的用:最为明胶的.%时,胶皮有最大的溶解速率.。同样方法,乔雷等? 以甘油:明胶。、水:明胶。为考察因素,溶出速率为考察指标进行单因素 考察,结果表明综合考虑。,。,所得实验结果优于单因素考察结果,其中明胶: 甘油:水为:.:.时胶皮有最大的溶出速率,回归方程显著,有统计学 意义。 ..附加刹的筛选 囊壳中添加增塑剂,可以增加胶体材料的可塑性,使囊壳柔软、富有弹性。 增塑剂除最为常见的甘油外,还有山梨醇、丙二醇及低分子质量的聚乙二醇 如 等啪。增塑剂的选用应考虑软胶囊内容物的类型与性质,因为有些物质 . 会使胶囊软化或溶解,如:乙醇、丙酮、酸、胺等。 在囊壳中使用少量崩解剂能提高软胶囊的溶出速度,常见有环糊精、山梨 醇。而对囊壳明胶有硬化作用,在囊壳处方中加入明胶量%的,既 壤 能与胶液混合又易于吸水,可以有效地缩短崩解时间口?。 加入遮光剂可使囊膜不透明,从而减少软胶囊囊膜的透射性并可提高胶囊 外表的美观度。卢耀勤等口幻在葡萄精华软胶囊的制备工艺研究中,考察了色素 苋菜红、葡萄紫及遮蔽剂二氧化钛用量与遮蔽及感观效果的关系,结果二氧化 钛.%,苋菜红. ,葡萄紫.%其遮蔽及感观效果最好。 ..新材料的应用 由于明胶来源局限以及可引起物质迁移、崩解迟缓等软胶囊质量问题,推 动了明胶稳定性及明胶替代材料的相关研究。蔡楠等?总结了凝胶替代明胶的 研究现状,并将其按照来源分为动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改 性胶几类。同时,指出后种中的部分凝胶可以替代明胶制备软胶囊。刘凯培等 叫用月间草油变性淀粉软胶囊和月间草油明胶软胶囊进行囊壳水分及阻隔性能 第一章文献综述 稳定性研究,发现变性淀粉囊壳在不同湿度条件下含水量相对稳定,即使在较 高湿度条件下,胶囊依然能够保持良好的外观形状、软硬程度和适当的弹性状 态,没有发粘现象,且淀粉软胶囊中的月间草油的氧化值并没有较大变化,说 明淀粉软胶囊具有良好的阻隔性能,并且这种性能比较稳定。 ..新技术应用 有时因临床上需要药剂在肠内崩解释放而被人体吸收,发挥药效,有些则 需避免某些药剂对胃的刺激或掩去某些药剂的不良药味等,所以有必要将一些 软胶囊制备成肠溶性软胶囊。制备肠溶性软胶囊时,一般可采用甲醛浸渍法和 肠溶包衣法。甲醛浸渍法操作简便易行,但受制备条件影响较大,黄家宇嘶等 对此制各条件进行了优化研究,结果表明甲醛浓度为%、时间为时软胶囊 具有较好的肠溶性,而搅拌速度对肠溶性没有显著性影响。肠溶包衣法制备的 软胶囊肠溶稳定性好,但操作繁复,有时出现包衣变形破裂现象。韩海岭汹等 为肠 研究了类材料在软胶囊肠溶包衣中的应用,以 溶衣材料,通过加入 调整肠溶衣膜的延展性,以为增塑 剂调节最低成膜温度,可有效调整肠溶衣膜的拉伸性,较好地解决了软胶囊在 包衣和贮存过程中易发生形变造成肠溶衣膜破裂的问题,以及软胶囊对温度敏 感的问题。 稳定性研究 .崩解迟缓 以明胶为囊壳主要成分的软胶囊,在贮存期内常出现崩解时限不合格的问 题,这种现象多由明胶老化交联所致。刘建平嘲等人对崩解迟缓现象机理进行 了初步的研究,明胶分子中氨基酸主要是赖氨酸和精氨酸所含的侧链基团在 发生氧化或自氧化反应时形成醛基,促发交联反应,阻碍水分子进入明胶内部, 使软胶囊难以溶解,溶出时间明显延长。醛基是交联反应的诱因。彭红英们等 在中药软胶囊制剂研究技术探讨与展望一文中对软胶囊崩解迟缓现象的影响因 素进行了总结,囊壳中水分增多可加快明胶氧化:软胶囊内常含有防腐剂、脂 肪类物质和聚乙烯类化合物,这些化合物会发生自氧化反应,形成分子量较大 硕士学位论文 的醛,引发交联;高温、紫外线因素均加快明胶的氧化交联反应。改善软胶囊 崩解性能,除了针对以上因素采取对应措施外,在囊壳中加入崩解剂如%的、 山梨糖醇或山梨糖苷、环糊精等,适量有机酸如富马酸均可提高胶囊崩解速率; 使用山梨醇等多元醇混合甘油作增塑剂能降低氧的穿透力从而防止囊壁过快老 化;由于不同厂家、不同等级的明胶差异较大,可以通过对软胶囊生产工艺和 稳定性进行考察,筛选出市场上优质的明胶,代替原有处方明胶乜棚。 .渗油 中草药提取物软胶囊在储存期内不同程度地出现了胶丸渗油现象,直接影 响产品的质量。以明胶为囊壳的软胶囊,由于明胶的亲水性,对软胶囊内容物 的含水量有特殊的要求,应控制在%以下,防止软胶囊因吸收药液中的水分而 导致胶囊变形及渗漏。中药软胶囊常有两种制备方法,由浸膏直接制备和由 膏 粉制备。浸膏制备时,浸膏与油难以直接混合,可采用乳化法制得较细腻的乳 剂,制备过程中浸膏水分不能过高,否则易造成胶囊渗漏,药物量小时可将易 于研成细粉的药物加入浸膏中,降低水分,提高硬度。如复方丹参胶丸就是将 三七研成细粉加入到丹参浸膏中制备成囊的汹。李彤彤们针对中草药软胶囊 生 产中存在的渗油问题,对生产中的设备、胶液及药液的配制工艺做了分析, 进 行了有关稳定性试验研究,很好地解决了中草药提取物软胶囊渗油问题。 .装量差异 中药软胶囊剂常出现内容物性状不均匀易分层等缺点,使分装量不准确, 因此,基质中除选用植物油外,可考虑入适宜的润湿剂和助悬剂,降低沉降 比以提高药液均匀稳定性。润湿剂一般为表面活性剂,如吐温、司盘等;助悬 剂可选用能增加分散介质的固体物质,如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等。 .粘连 软胶囊剂对包装容器的吸附现象,原因是囊材中含有较多甘油,在流通过 程中存放时间长或温度过高发生吸附现象,故软胶囊应贮存在阴?干燥处。近 年,针对软胶囊吸附问题,在制囊技术上作了一些改进,如在囊材中加入一些 第一章文献综述 结晶纤维素,可较好地解决吸附问题,或用蜡对软胶囊表面处理,也可达到防 止吸附的作用?。 .物质迁移 软胶囊中的物质迁移,包括囊壳成份如水份向内容物的迁移,以及内 容物向囊壳的迁移。黄敏羽等对迁移现象因素进行了分析,指出囊壳中增塑剂 的种类、囊内物中添加的表面活性剂、溶质和分散介质的性质均对内容物与囊 壳之间的物质迁移有影响。另有研究表明,囊壳中增塑剂甘油与山梨醇合用可 以最大程度地减少明胶软胶囊中囊壳与内容物组分的相互迁移凹。 小结 中药提取物成分较复杂,性质不一,对软胶囊制备研究中处方筛选提出更 高的要求,同时在稳定性上也可能产生区别于西药的新的问题。因此,开发一 种中药软胶囊时,因综合考虑各种因素,力求通过充分的实验数据取得最佳处 方方案,同时对制得的软胶囊进行全面的稳定性考察,对出现的问题进行特异 性分析,才能针对于中药提取物的性质开发出稳定、且质量优良的中药软胶 囊 制剂。 本文发表于《中国药师》年第:岱筇期 硕士学位论文 第二章退热止痛散活性部位的质控研究 引言为了从源头上保证基于该活性部位制剂的质量,本论文首先对退热止痛 散活性 部位的质量标准进行了研究。 仪器与材料 型高效液相色谱工作站安捷仑公司;/型气 相色谱一质谱仪安捷伦公司;型电子天平。 退热止痛散解热镇痛活性部位实验室自制,原料药材桂枝、茵陈、羌活、 柴胡,均由广州采芝林药业有限公司提供,批号分别为:、代 、;桂皮醛对照品中国药品生物制品检定所,批 号: :无水乙醇分析纯,天津市大茂化学试剂厂;乙酸乙酯 分析纯,天津市大茂化学试剂厂;蒸馏水实验室自制。 实验方法与结果 .基本理化性质 ..本品为棕黄色油状物,气香,味辛,相对密度为./。 ..化学成分:用气相一质谱联用方法测定该活性部位的化学成分。 气相条件:程序升温:初始柱温,保持,以。/的速度升 至,然后再以/的速度升至,保持载气:高纯氦气; 进样口温度:;进样量:. ;柱流量:./;分流比::。 质谱条件:离子源,电子电压,离子源温度:?;四极杆温度: ?,倍增电压:;扫描范围:。 结果分别见图?、表?。第二章退热止痛散活性部位的质控研究 图一退热止痛散活性部位的气相一质谱图 岔 . 硕士学位论文 表退热止痛散活性部位成分气一质分析表 ..含量% 序号保留时间 英文名 中文名 分子式 分子量 .定性鉴别 ..薄层色谱法 取活性部位.加入乙醇溶解,作为供试品溶液。另取对照药材桂枝 加入水溶解,通过药典挥发油提取法得桂枝药材油水混合物, 将混合物用乙醚萃取两次,每次,挥干乙醚得桂枝挥发油,加入乙醇 溶解,作为桂枝药材对照液。取桂皮醛对照品加乙醇制成每含的溶液, 第二章退热止痛散活性部位的质控研究 作为对照品溶液。吸取以上溶液各.,分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合 剂的硅胶薄层板上,以石油醚:乙酸乙酯:为展开剂,展开,取出,晾 干,喷以,一二硝基苯肼试液,供试品色谱中,在与对照药材和对照品色谱的 相应位置上,显相同的黄色斑点,在此位置上阴性无干扰。色谱图见图?。 取活性部位.加乙醇溶解,作为供试品溶液。另取对照药材羌活 加入水溶解,通过药典挥发油提取法得羌活挥发油,加入乙醇溶解, 作为羌活药材对照液。吸取以上溶液各肛,分别点于同一羧甲基纤维素钠为 黏合剂的硅胶薄层板上,以环已烷:乙酸乙酯:甲酸::.为展开剂,展开, 取出,晾干,喷以%香草醛盐酸液,供试品色谱中,在与对照药材色谱的相应 位置上显相同的紫色斑点,在此位置阴性无干扰。色谱图见图。 图桂枝薄层图 图羌活薄层图. . 注:卜.样品:.桂枝对照药材 注:卜.样品:.羌活对照药材 .桂皮醛标准品:.桂枝阴性对照 .羌活阴性对照 ..液相色谱法 本法为活性部位的整体性鉴别,采用常见的高效液相色谱法梯度洗脱。 取活性部位.,精密称定,加入甲醇溶解并定容至容量瓶中,作 硕士学位论文 为供试品溶液。 色谱条件:色谱柱 ×.,胁,流动相乙腈一水 梯度洗脱洗脱程序见表;流速./检测波长;进样量; 柱温?。结果见图。 结果:通过筛选出的最佳梯度洗脱程序,活性部位于紫外吸收处, 出现尽可能多的吸收峰,经过重复进样三次,图谱差异较小,因此,可作为活 性部位的鉴别图谱,结合薄板层析法共同对活性部位进行定性鉴别。 表梯度洗脱程序 .?图?退热止痛散活性部位液相鉴别色谱图. .含量测定 退热止痛散活性部位含量测定采用高效液相色谱法,以主要活性成分桂皮 第二章退热止痛散活性部位的质控研究 醛为测定指标进行测定。 ..高效液相色谱条件 色谱柱: ?.,岫,流动相乙腈:水:,流 速./;检测波长;进样量;柱温?。 ..供试品溶液与对照品溶液的制备 取活性部位.,精密称定,加入甲醇溶解并定容至容量瓶中,作 为供试品溶液。 取桂皮醛对照品.,精密称定,加入甲醇溶解并定容至容量瓶中, 作为对照品贮备液,摇匀。精密量取桂皮醛对照品贮备液,加甲醇稀释并定 容于容量瓶中,作为对照品溶液,浓度为.“/。 ..标准曲线的绘制 分别精密吸取对照品贮备液./.、、、、,置于 容量瓶中,加甲醇定容。按上述色谱条件进样测定,以峰面积与对照品量? 绘制标准曲线。计算回归方为..,.。表明桂皮醛在 .?/./浓度范围内呈良好线性关系。 ..精密度实验 精密吸取桂皮醛对照品溶液肛,重复进样次,依照上述方法测桂皮醛峰 面积,计算桂皮醛峰面秋次测定值的值为.%。 ..重复性实验 取同一批次样品按“..”项方法平行制备供试品溶液份,分别进样斗 进行测定,测得桂皮醛平均含量为.%,值为.%。 ..稳定性实验 精密吸取同一批供试品溶液分别于其制备后、、、、、, 按照上 述方法测桂皮醛峰面积,结果次值为.%。表明供试品溶液在内 稳定性良好。 ..加样回收率实验 取同一批次的样品按“..项方法制备供试品液份,精密量取,分别 硕士学位论文 加入./的桂皮醛对照品液,甲醇定容于容量瓶中,依照上 述方法分别进样进行测定,计算百分回收率,结果见表?。 表加样回收率实验结果 .?‘ ..样品测定结果 翻 取三份样品,按“..项方法处理,测定桂皮醛含量,测定结果见表?。 ‖表样品测定结果 . .小结与讨论 对退热止痛散解热镇痛活性部位的质控研究,旨在一方面从源头上对基于 该活性部位的制剂研究质量控制,另一方面也可为后面的成型制剂的质量研 究 进行方法学探索。 薄层色谱鉴别中,药材鉴别数据较少,桂枝、羌活药材薄层鉴别结果较好, 其散剂处方中的另外两种茵陈和柴胡药材的薄层鉴别结果不理想,因此辅助 于 液相色谱图法,对该活性部位进行定性鉴别。 第二章退热止痛散活性部位的质控研究 含量测定采用高效液相色谱法对其主要成分桂皮醛进行定量,并对测定的 线性范围./~.“/、精密度.、重复性 .、稳定性.和加样回收率.进行了考察,结 果表明,本论文所建立的桂皮醛含量测定方法准确、稳定、重复性好,可作为 退热止痛散活性部位的定量测定方法。 硕士学位论文 第三章退热止痛散活性部位软胶囊制剂预实验 引言为考察退热止痛散活性部位与软胶囊胶皮之间的可能化学反应,以及对 软胶囊 胶皮崩解的影响,在囊内物处方筛选和成型工艺研究之前,本论文进行了退 热止痛散活性 部位软胶囊制剂的预实验。 仪器与材料 一型电热恒温水槽上海精宏实验设备有限公司;型电子天平 ;智能崩解仪天津大学无线电厂;型恒温 鼓风干燥箱上海齐欣科学仪器有限公司。 退热止痛散解热镇痛活性部位实验室自制;明胶广东西陇化工厂,批 号:;药用甘油上海制皂有限公司;花生油上海佳格食品有限 公司,批号:,蒸馏水实验室自制。 实验方法与结果 .胶皮的制备和囊内物的制备 胶皮的制各:将明胶、甘油、水按:.:.比例混合,水浴加热搅 拌小时,趁热将胶液铺于玻璃板上压制,制备厚度约为的胶皮,将胶皮 置于?烘箱干燥,即得。 囊内物的制备:囊内物为三种,分别为花生油、花牛油与活性部位按照处 方量混合的混合物、活性部位。根据退热止痛散的处方给药量为/,活性部 位提取得率为.%实验测得,活性部位密度为./,软胶囊规格为 .,服用量为次/,粒/次,则每粒软胶囊囊内物活性部位量约为., 囊内物处方花生油:活性部位约为:。 .模拟软胶囊实验 第三章退热止痛散活性部位软胶囊制剂预实验 将上述方法制得的胶皮切割成一定量的小片,浸入囊内物中,分为处方组 三组即处方组囊内物花生油、处方组囊内物为混合物、处方组囊 内物为活性部位,分别在室温和?两种环境下贮存,每种环境下分别于第、 、、天取出,测定胶皮崩解时间,观察活性部位对胶皮是否有影响。胶皮 崩解时间某胶皮崩解时间/该胶皮质量。 处方因素考察时,因处方组数据出现无限大未崩解现象,因此选择 只对处方组和处方组之间进行比较。 其方差分析结果如表?、?,图?、: 表方差分析表? . ? 表方差分析结果 . 硕士学位论文 注:.调整后。. 沮度窀沮 健宵 一髓纳 一址镗 暑.育每暑.等暑薯山 时陶 图?交互效应轮廓图室温. 度?? 处方 一钍,, 一缝啦 厂 , 旨.呈%可暑暑山 ?于 图?交互效应轮廓图?. 。 第三章退热止痛散活性部位软胶囊制剂预实验 .统计学方法 本实验为三因素多水平即××的数据资料,采用三因素析因设计的方 差分析评价主效应和交互效应,通过软件 .对数据进行分析,显著性水 准为.;通过交互轮廓图对两因素进行交互效应分析,固定温度因素水平, 评价另两种因素处方、时间的交互效应。 小结与讨论 表一、?结果表明,不同处方组之间的胶皮崩解时间有显著性差异 .,.;图?、?结果看出,在分别两种环境条件下贮存 不同处方组在不同时间其崩解时间有差异,无明显交互效应。从直观数据看出 囊内物含活性部位的处方组胶皮崩解时间比囊内物单纯为花生油的处方组 要长。 从活性部位的模拟实验结果中看出,活性部位与胶皮接触随着时间的推移 将影响胶皮的崩解,使崩解迟缓。相关研究和文献显示钔,软胶囊剂崩解迟缓 现象主要是由于醛类物质中的醛基与明胶氨基酸残基发生交联反应所致,明胶 分子内部形成巨大的网状架桥结构,分子量显著增加,水溶性大大下降。本实 验遇到的问题,推测是活性部位中桂皮醛及其它可能的醛类成分与胶皮中所含 明胶发生交联反应所致。因此,对退热止痛散活性部位采取包合技术以避免其 与胶皮的直接接触是解决崩解迟缓的关键。 包合技术是指在一定条件下,在~种分子的空间结构中全部或部分包入另 一种分子,从而形成一类独特形式的络合物。这种络合物称为包合物。环糊精 ,于年由 发现,年表征了 它的结构,年第一个有关及其包合物的专利问世。尤其是当前环糊 精包合技术在中药学中的应用日益广泛,对其研究与开发更成为中药新剂型研 究的热点呻。 环糊精包合物在中药制剂中的应用具有增加药物的稳定性、增加药物溶解 度及生物利用度、掩盖不良气味、减少或消除药物的毒性以及使液体药物固化 便于制剂制备等功能们。环糊精包合物的制备方法有饱和水溶液法、超声法和硕士学位论文 研磨法、逆向混合搅拌法、冷冰干燥法、喷雾干燥法等。 饱和水溶液法适用于水溶性或水难溶性的药物。先将环糊精与水配成饱和 溶液,加入客分子药物,经搅拌到完全形成包合物。所得包合物若为固体,则 过滤,根据客分子的性质,再用适当的溶剂洗净、干燥,即得稳定的包合物嘞。 超声法是将环糊精饱和水溶液加入客分子药物溶解,混合后立即用超声波 破碎仪或超声波清洗机,选择合适的强度,超声适当时间,将析出沉淀过滤、 干燥即得?包合物。 研磨法是取环糊精加入倍量的水研匀,加入客分子药物必要时将客分 子药物溶于少量适当溶液中充分研磨一段时间至糊状物,低温干燥后用适当及 适量的有机溶剂洗涤,再干燥,即得包合物。 逆向混合搅拌法畸妇是将环糊精饱和水溶液缓缓滴入客分子药物溶液中,整 个滴加过程应持续相当长的一段时间。加塞,用磁力搅拌器,选择适当的温度, 适当的转速,恒温搅拌至规定时间,停止加热,继续搅拌至室温。使客分子药 物被包合,将析出的固体包合物过滤,根据客分子的性质,再用适当的溶剂洗 净、干燥,即得稳定的包合物。 对于易溶于水的环糊精包合物不易析出结晶沉淀,或在加热干燥时易分解、 变色,可用冷冻干燥法干燥。冷冻干燥后可使包合物外形疏松,溶解性能好, 一般常用于制备粉针剂。 喷雾干燥法适用于难溶性和疏水性药物。制得的包合物易溶于水,遇热性 质稳定。该法干燥温度高,受热时间短,产率较高?副。 鉴于以上预实验结果,本论文拟采用一环糊精包裹退热止痛散活性部位以 制备包合物,从而为活性部位设置一个有效的屏障,在制备软胶囊时,可避免 活性部位与胶皮的接触,从而增加制剂的稳定性,避免崩解迟缓。第四章退热止痛散活性部位制剂中间体一包合物的研究 第四章退热止痛散活性部位制剂中间体?包合物的研究 引言为避免上述软胶囊预实验所出现的崩解迟缓,同时增加退热:痛散活性部位软 胶囊制剂的稳定性,本论文拟进行该活性部位包合物的工艺研究和质量评价, 同时对包合 物的稳定性以及对胶皮崩解度的影响情况进行考察。 第一节退热止痛散活性部位包合工艺研究 仪器与材料 一型恒温磁力搅拌器常卅国华电器有限公司;一型电热恒温水 槽上海精宏实验设备有限公司:型恒温鼓风干燥箱上海齐欣科 学仪器有限公司;一旋转蒸发仪瑞士步齐;?型循环水式 真空泵巩义市予华仪器有限公司;型生物显微镜;型 电子天平;型数控超声波清洗器昆山市超声仪器有限 公司; 型高效液相色谱工作站安捷仑公司。 退热止痛散解热镇痛活性部位实验室自制;北京奥博星生物技 术有限公司,批号:;桂皮醛对照品中国药品生物制品检定所,批 号:?;无水乙醇分析纯,天津市大茂化学试剂厂;乙酸乙酯 分析纯,天津市大茂化学试剂厂;蒸馏水实验室自制。 实验方法 选择最常见的三种包合方法:饱和水溶液法,超声法,研磨法,采用交试 验方法考察筛选最佳的包合方法。 .正交试验因素与水平的选择 根据预实验结果,对三种包合方法的主要影响因素进行考察,因素水平见硕 士学位论文 表?、表?、表?。 表一饱和水溶液法制备活性部位包合物因素水平表 .. 表?超声法制备活性部位包合物因素水平表 ..:. : : . 表?研磨法制备活性部位包合物因素水平表.. 因素 加水量/?/ 水平 活性部位/?/ 研磨时间. 倍 : 倍 : . 倍 : .活性部位包合物的制备方法 ..饱和水溶液法 称取一定量的?,溶于适当蒸馏水制备饱和溶液,缓缓滴加活性部位的 无水乙醇溶液比例为:,加塞,于磁力加热搅拌器上,在规定温度下恒