中药滴眼剂药学研究的常见问题及建议

·药事管理· 中药滴眼剂药学研究的常见问题及建议 马秀　 (国家食品药品监督管理局 药品审评中心 ,北京 100083) [收稿日期 ]　2008206210 [基金项目 ]　国家科技支撑 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 (2006BA121B10) [通讯作者 ] 　马秀 　, Tel: ( 010 ) 685855662421, E2mail: maxj@ cde1org1cn 　　中药滴眼剂是中药眼用制剂的常用剂型 ,属于眼用液体 制剂 ,目前申报较多的中药眼用制剂仍为滴眼剂。中药眼用 制剂是指由药材提取物、药材制成的直接用于眼部发挥治疗 作用的制剂 ,分为 :眼用液体制剂 (滴眼剂 )、眼用半固体制剂 (眼膏剂 )等。也有以固态药物形式包装 ,另备溶剂 ,临用前 配成溶液或混悬液的制剂 [ 1 ]。《中国药典 》2005年版二部对 滴眼剂定义为 :系指药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性 澄明溶液、混悬液或乳状液 ,供滴入的眼用液体制剂 ,也可将 药物以粉末、颗粒或片状形式包装 ,另备溶剂 ,在临用前配成 澄明溶液或混悬液 [ 2 ]。由此可见 ,中药滴眼剂也应为无菌制 剂。 安全、有效、质量可控是药品应具有的基本特性 ,也是药 品评价的基本原则。药品的质量与原辅料、生产过程控制、 质量研究与质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 制定、稳定性研究、包装贮藏考察等全 过程密切相关 ,需要从原料到生产贮藏进行全程质量控制。 但是 ,在对中药滴眼剂审评中经常发现原料药和辅料的标 准、来源不明确 ,辅料选择依据不足 ,工艺、质量研究不充分 等方面存在的问题 ,严重影响了产品的质量与评价。在此进 行 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 分析并提出建议。 1　原料 中药眼用制剂与化学药眼用制剂的最大区别是组方 ,中 药组方的原料可以是药材、饮片 ,也可以是有效成分、有效部 位、提取物。中药眼用制剂同其他中药制剂一样 ,多为在中 医理论指导下组成的复方 ,一般由中药材、饮片或提取物组 成。原料的质量是保障成品质量的基础 ,只有原料质量可靠 才能生产出质量稳定的产品。但在申报资料中原料方面 ,经 常出现这样或那样的问题 ,主要有 : ①组方有误 ,如 :有以上 市的成品制剂作为原料组方 ,再加辅料制成滴眼剂等 ; ②原 料的质量标准不明确或标准出处不明确 ,不提供质量标准及 检验报告 ; ③当使用了无法定标准的原料时 ,未建立原料的 质量标准 ,或建立的质量标准项目简单 ,方法专属性不强 ,远 不能控制原料的质量 ; ④处方中药材的基原、产地、药材前处 理 (包括炮制 )方法不明确 ,鲜有关注原料的资源情况 ; ⑤处 方中含有实施批准文号管理的原料 ,如 :滴眼剂中常用的人 工牛黄、冰片、薄荷脑等 ,未提供有关购货来源、检验报告等 有关证明文件。 针对上述问题 ,建议在研发中关注 : ①中药组方是在中 医药理论指导下进行的 ,所以组方只能是药材、饮片和富有 药性的有效成分、有效部位、提取物 (实际为药材或饮片 ) ,而 不能以上市的制剂组方。所用原料一般应具有法定标准 ;无 法定标准的 ,应单独建立其质量标准 ,并注意质量标准项目 设置要全面且具有针对性 ,并在申报资料中体现 ; ②以中药 提取物投料的 ,应建立中药提取物可控的质量标准 ,并附于 该制剂质量标准之后 ,仅供制备该制剂使用。申报资料中还 应明确原料的质量标准和出处 ,提供质量标准及检验报告 ; ③应明确处方中药材的基原、产地与资源状况以及药材前处 理 (包括炮制 ) [ 3 ]的方法 ,若采用特殊炮制方法的 ,尚需明确 详细的炮制方法。对于药材的资源状况 ,以前关注不够 ,导 致产品生产的可持续出现问题 ,这样的教训也不少。所以在 立题时一定要关注药材的资源状况 ,提供药材资源情况及可 持续利用情况的 调研报告 关于民族工作的调研报告关于就业的调研报告XX公司人才现状调研报告XX村综治维稳工作的调研报告干部职工思想状况调研报告 ; ④处方中原料为批准文号管理 的 ,应提供其合法来源及质量控制资料 ,包括购货商、批准文 号、执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货 协议 离婚协议模板下载合伙人协议 下载渠道分销协议免费下载敬业协议下载授课协议下载 复印 件等相关证明性文件。 另外 ,对于改剂型同时改变给药途径制成的滴眼剂 ,一定 在原剂型质量标准明确的基础上进行 ,并遵循改剂型品种不 变 (如 :处方药味、药味剂量比例等 )与可变 (工艺、质量标准检 测项目 )的基本原则。尤其应注意区别处方中所用药材炮制 方法不同 ,属于不同的药味。如 :原剂型处方为鱼腥草 ,改剂 型处方为鲜鱼腥草 ,这与原剂型处方不同。所以 ,改剂型时应 与原标准处方药味保持一致 ,而不能换成其他炮制品。 2　辅料 眼用制剂中是否允许加入辅料与该制剂使用的部位及 用途有关。国内外药典对滴眼剂中辅料有明确规定 :眼内注 射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤的眼用制 剂 ,均不应加抑菌剂、抗氧剂或不适当的缓冲剂 ,且应包装于 无菌单剂量容器内供一次性使用。滴眼剂中可加入调节渗 透压、pH值、黏度以及增加药物溶解度和制剂稳定性的辅 料 ,并可加适宜浓度的抑菌剂和抗氧剂。所用辅料不应降低 药效或产生局部刺激。 首先 ,配制眼用制剂的溶剂和辅料均应符合注射剂项下 ·8242· 第 33卷第 20期 2008年 10月 　　　　　　　　　 　　　 中 国 中 药 杂 志 Ch ina Journa l of Ch inese M a ter ia M ed ica 　　　　　　　Vol. 33, Issue　20　October, 2008 对溶剂和辅料的规定。故所用辅料应采用符合注射用要求 的辅料 ,一般应具有法定药用辅料标准。使用已批准上市的 注射用辅料 ,应提供辅料的来源及质量控制的详细资料 ,包 括购货企业、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等 [ 4 ]。 其次 ,慎重添加和选择辅料 ,以减少辅料带来的难以预 见的不良影响。如 :有关滴眼剂中抑菌剂的毒性反应及对眼 组织的损害的报道日益增多。有研究结果显示 ,在所有使用 不含抑菌剂滴眼剂的患者中 ,疼痛、不适 ,痒 ,烧灼感 ,异物 感 ,干眼症 ,流泪等症状和体征的发生率均显著低于使用含 有抑菌剂滴眼剂的患者。长期局部点用含抑菌剂的滴眼剂 , 会对眼组织细胞 ,如结膜、角膜上皮、角膜内皮及小梁组织等 造成损害 ,且有些损害是不可逆的。故合理选择抑菌剂非常 重要。抑菌剂原则上应具有有效性、安全性及稳定性。即 : 选择的抑菌剂应有广谱抗菌能力 ,能杀灭滴眼剂中的细菌与 霉菌等 ,特别是铜绿假单胞菌 ;作用必须持久 ,可联合应用 2 种或 3种抑菌剂。应在临床规定的使用浓度和频次内 ,不对 眼组织产生毒副作用 ,尽量避免刺激性 ,对角膜上皮不应产 生损伤 ;与滴眼剂中的主要成分不可发生理化反应 ,无配伍 禁忌 ,对 pH值及渗透压无明显影响等。因此 ,抑菌剂的选择 需要考察与制剂的相容性、灭菌的影响及其稳定性 ,通过充 分的研究筛选确定合适的种类和用量 ,而不是仅根据文献报 道确定抑菌剂。 鉴于所加抑菌剂对眼组织的损害及其他辅料带来的担 忧 ,建议眼用制剂中尽量少添加辅料 ,以便将影响产品安全 性的因素降至最低。在辅料的选择使用时 ,应符合必要性、 合理性和安全性原则 ,建议考虑以下几点 : ①添加的辅料是 否必要。应避免在无任何研究资料的支持下 ,在制剂中盲目 添加助溶剂、抗氧剂、抑菌剂等 ,而应从理化性质、制备工艺、 生产环境、包装贮藏等方面加以改进 ,尽量不加或少加辅料 ; ②辅料的选择是否合理 ,所用辅料不应降低药效或产生局部 刺激性或其他不良反应 ,应尽量减少使用辅料的种类 ; ③辅 料用量是否安全 ,需要提供充分的试验或文献依据。但审评 中发现 : ①辅料的种类和用量确定依据不足 ,一般仅是根据 文献报道确定的 ;也有的由注射剂改剂型同时改变给药途径 制成滴眼剂 ,照搬原剂型所用的抑菌剂、增溶剂等辅料的种 类和用量 ,未提供任何研究资料 ; ②随意添加辅料 ,如有一个 滴眼剂 ,同时使用了抑菌剂、金属络合剂、抗氧剂、渗透压调 节剂 (尼泊金丙酯、尼泊金甲酯、EDTA2Na2 等 ) ,但并无法说 明使用这些辅料的必要性 ; ③不提供辅料用量的安全性依 据。对添加使用的抑菌剂、抗氧剂、增溶剂等用量不提供安 全合理的依据。上述情况对中药滴眼剂来说存在较大的安 全性担忧。建议关注上述问题 ,提供充分的研究资料和 /或 文献资料 ,充分说明添加辅料的必要性、安全性和合理性。 3　制备工艺 根据《中国药典 》2005年版二部对滴眼剂、洗眼剂、眼膏 剂、眼用凝胶剂等眼用制剂的定义 [ 2 ] ,所有眼用制剂均明确 规定为无菌制剂。虽然中药眼用制剂中未进一步定义眼用 液体制剂 (滴眼剂 )、眼用半固体制剂 (眼膏剂 )等为无菌制 剂 ,但对于相同给药途径的同类别药品的质量要求是相同 的 ,中药眼用制剂也一样为无菌制剂。故中药眼用制剂的制 备工艺应按照注射剂无菌工艺条件生产 ,在无菌环境下配 制 ,各种用具及容器均需用适当方法清洗干净并进行灭菌 , 在整个操作过程中应严格按照无菌制剂操作 ,注意各环节的 质量控制。但是 ,在申报资料中并未明确具体工艺条件、是 否达到无菌制剂工艺要求。即使明确制剂进行了灭菌 ,也不 明确灭菌的具体方法、灭菌条件和工艺参数 ,不对灭菌方法、 条件及参数进行考察研究。 另外 ,工艺研究中还存在 : ①小试工艺研究不充分 ,成型 工艺中辅料的添加无依据 ,渗透压调节剂、抗氧剂、抑菌剂的 种类和用量不进行研究确定 ,工艺研究中渗透压不测定 ,抑 菌效果不考察等等 ; ②中试放大工艺研究不充分 ,放大规模 太小 ,根本达不到中试研究的目的 ,无法顺利实现大生产 ;中 试工艺数据不详细 ,不提供投料量 ,辅料量、中间体量、药材 含量转移率等生产数据 ,无工艺验证资料 ,需要进行灭菌工 艺验证的未进行验证等 ; ③制备工艺描述过于简单 ,工艺条 件及详细的工艺参数不明确。关于工艺研究 ,首先应全面考 虑工艺对药品安全性、有效性及质量可控性的影响 ,制备工 艺路线及工艺参数确定应有充分的依据 ,应提供充分的研究 资料及工艺验证资料 ,以说明其合理性。其次 ,应特别关注 眼用制剂的灭菌方法选择。应考虑所含主要成分的理化性 质、微生物情况 ,通过研究 ,对热稳定性好的制剂优先选择无 菌保证程度较高的终端灭菌工艺 ,而不是在任何情况下 ,直 接选择过滤灭菌法。对于热稳定性差的制剂无法采用终端 灭菌工艺的 ,可以结合无菌生产过程控制 ,采用过滤灭菌法 , 并进行充分的灭菌工艺验证 ,确保产品达到无菌保证水平要 求。从目前申报的滴眼剂工艺看 ,有一部分品种的制备工艺 无法达到无菌保证水平 ;多数品种采用过滤灭菌法 ,但并未 提供该方法选择的理由 ,未提供灭菌工艺验证资料。建议在 研发中加以关注 ,在申报资料中明确灭菌方法、设备、灭菌温 度、时间及选择依据 ;采用过滤除菌的 ,必须进行系统的无菌 工艺验证 ,并明确滤膜型号、生产厂商、孔径及孔径分布等 , 以保证产品的安全和质量稳定。 4　质量研究 作为中药滴眼剂 , pH值、渗透压、无菌、刺激性检查对于 控制产品质量至关重要 ,还建议对产品质量影响较大的辅料 进行定量控制。 pH值 :人体眼可耐受的 pH值为 510～910, pH值小于 510或大于 1114时则有明显的刺激 , pH值不当引起的刺激 性会增加泪液的分泌 ,导致药物迅速流失 ,甚至损伤角膜。 一般 pH值 6～8为佳。常选用适当的缓冲液使滴眼剂的 pH 值稳定在一定范围内。但有的品种确定的 pH值范围太宽 , 或偏低 ,应进一步研究确定。并建议进行刺激性考察。 ·9242· 第 33卷第 20期 2008年 10月 　　　　　　　　　 　　　 中 国 中 药 杂 志 Ch ina Journa l of Ch inese M a ter ia M ed ica 　　　　　　　Vol. 33, Issue　20　October, 2008 渗透压 :滴眼剂的渗透压应与泪液等渗。申报资料存在 的问题是 :渗透压调节剂的种类和用量无试验依据 ,仅从文 献或计算得出 ;质量研究及质量标准中无渗透压的检查。因 此 ,在成型工艺研究时 ,需要根据处方组成对调节渗透压的 辅料及用量进行研究确定 ,同时在滴眼剂质量研究时对渗透 压进行检测定并列入质量标准。渗透压的计算方法与注射 剂相同 ,采用冰点下降数据法或氯化钠等渗当量法。 无菌检查 :过去认为 ,用于伤口的眼用制剂要求无菌 ,成 品要经过严格的灭菌 ,不允许加入抑菌剂 ,一经打开 ,不能放 置再用 ,常采用单剂量包装。对于一般用于无眼外伤的滴眼 剂要求没有致病菌 ,不得含有绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。 目前 ,《中国药典 》2005年版一部和二部从给药途径和用药 部位上区分了进行微生物检查还是无菌检查。《中国药典 》 2005年版一部附录眼用制剂中规定 :对用于伤口的眼用制剂 照无菌检查法检查应符合规定。《中国药典 》2005年版二部 规定 :眼内注射液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤 的眼用制剂进行无菌检查 ,其他用途的眼用制剂进行微生物 检查。其中眼用液体制剂的微生物限度检查法改为薄膜过 滤法或直接接种法检查 ;眼用半固体及固体制剂的微生物检 查方法不变。所以滴眼剂的检查方法已改为薄膜过滤法或 直接接种法 ,并应进行检查方法学验证 ,在方法学验证时应 注意菌株来源及传代次数 ,按照药典规定确定供试品和培养 基的取样量等。 此外 ,为保证产品的安全、有效、质量稳定 ,建议对有药 理活性的抑菌剂、抗氧剂等研究建立定量控制方法 ,并注意 进行稳定性考察。 5　结语 保证药品安全、有效、质量可控是研发和评价的目的。 中药滴眼剂的研发应遵循中药制剂研究的一般规律 ,从临床 需要出发 ,综合考虑原料、辅料、工艺过程、质量研究及质量 标准建立等方面进行全程质量控制。作者结合近年来审评 实践 ,总结归纳了中药滴眼剂在原料、辅料、工艺研究、质量 研究等方面的常见问题 ,建议关注原辅料的来源及其质量标 准、辅料的筛选研究 ;强调了滴眼剂的灭菌工艺及工艺验证、 质量研究关注的问题 ,并结合《中药注册管理补充规定 》要 求 ,建议特别关注原药材的产地、前处理及药材资源情况 ,以 便研发出安全、有效、质量稳定的中药滴眼剂 ,更好地服务于 患者。 [参考文献 ] [ 1 ]　中国药典 1一部 [ S]12005:附录 I Y1 [ 2 ]　中国药典 1二部 [ S]12005:附录 I G1 [ 3 ]　国家食品药品监督管理局《中药注册管理补充规定 》, 2008年 1月 1 [ 4 ]　国家食品药品监督管理局 中药、天然药物注射剂基本技术要 求 , 2007年 12月 1 [责任编辑 　李 　禾 ] [收稿日期 ]　2008204211 [基金 项 目 ] 　“十 一 五 ”国 家 科 技 支 撑 计 划 项 目 (2006BA I21B10) [通讯作者 ] 　3 张晓东 , Tel: (010) 685855662432, E2mail: zhan2 gxd@ cde. org. cn 采用非啮齿类动物进行中药注射剂急性毒性试验的有关问题浅析 张晓东 13 , 潘国凤 2 , 韩　玲 1 (1. 国家食品药品监督管理局 药品审评中心 , 北京 100038; 2. 中国中医科学院 , 北京 100700) 　　国家食品药品监督管理局于 2007年 12月 6日颁布了 最新的《中药、天然药物注射剂基本技术要求 》。该版技术 要求中明确了在中药、天然药物注射剂的非临床安全性研究 中需进行非啮齿类动物的急性毒性试验。在 2005年颁布的 相关指导原则中曾建议由中药、天然药物制成的注射剂一般 采用 2种给药途径 (血管内给药可仅采用拟临床给药途 径 )、啮齿类和非啮齿类 2种动物考察受试物的急性毒性反 应情况 [ 1 ]。但由于种种原因 ,在以往申报的中药、天然药物 注射剂品种中进行过非啮齿类动物急性毒性试验的品种却 为数不多。笔者拟就目前采用非啮齿类动物进行中药注射 剂急性毒性试验可能面临的问题进行梳理 ,并做初步的分析 和探讨 ,以期为相关工作提供一些参考。 1　采用非啮齿类动物进行中药注射剂急性毒性试验的必要性 不同种属的动物对同一药物的反应可能会有所不同。 对于同一药物 ,在大鼠和小鼠中观察到的毒性反应可能基本 相似 ,但在犬与啮齿类动物上的毒性反应却可能差别很大。 有些反应是啮齿类动物所特有的 ,如眼球突出、竖毛反应等 ; 但有些反应如呕吐、流涎等却是在大鼠和小鼠上难以观察到 的。目前 ,学术界普遍认为啮齿类动物和非啮齿类动物急性 ·0342· 第 33卷第 20期 2008年 10月 　　　　　　　　　 　　　 中 国 中 药 杂 志 Ch ina Journa l of Ch inese M a ter ia M ed ica 　　　　　　　Vol. 33, Issue　20　October, 2008