灭菌 确认及验证 Sterilization Qualification Validation

Sterilization Hubert Appolt 北京 2010-10-20/22 灭菌: 确认及验证 内容内容内容内容 • 湿热/蒸汽/高压灭菌锅的确认 • 湿热灭菌程序的验证 • 连续干热灭菌程序的确认 • 气体灭菌程序的验证 • 辐射灭菌程序的验证 确认/验证 • 确认和验证是在质量保证系统中,生产和控制原料药以及药物制 剂的基本要素。 • 确认和验证为以下过程提供 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 面的文件支持：特定的系统、工 艺、流程或者方法能够可靠、并且可重复地产生特定结果或产 品，且这种结果或产品符合特定的规格和质量要求。 确认/验证 • 确认必须显示灭菌设备能够按照要求正常工作确认必须显示灭菌设备能够按照要求正常工作确认必须显示灭菌设备能够按照要求正常工作确认必须显示灭菌设备能够按照要求正常工作 - 确认程序遵循设备的生命周期 → 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 确认 →安装确认 →运行确认 →性能确认 →维护 →再确认 生产厂验收测试（FAT） 现场验收测试（SAT） 湿热灭菌程序的确认 设计确认 • 对湿热对湿热对湿热对湿热/蒸汽蒸汽蒸汽蒸汽/高压灭菌锅设计的批准高压灭菌锅设计的批准高压灭菌锅设计的批准高压灭菌锅设计的批准, 应包含计算机处理系统应包含计算机处理系统应包含计算机处理系统应包含计算机处理系统。。。。 - 审核图纸、说明和订单中的要求 - 与法规比较进行修改 - 风险比较、评估的结果 - 汲取其他项目经验 生产厂验收测试 (FAT) • 在交付之前，大多数安装确认和运行确认测试是在制造商处进行的 • 在特定的情况下，性能确认测试也可在制造商处进行 • 厂家的绝大多数结果可被用作安装确认和运行确认测试，且不需重复 测试 - 同样效果的测试系统/共用工程系统 - 校准的仪器 - 在运输和安装过程中结果不会改变 - 遵循GMP规定做记录 • 在安装后，至少要进行目测确认 现场验收测试 (SAT) • 现场验收测试是在使用方安装完毕后，也就是完成工厂验收测试之后 的测试，是生产厂验收测试的补充 • 大多数现场验收测试是由生产方和使用方共同完成的 • 安装确认和运行确认的测试结果是可以使用的，并且不需重复测试 - 同样效果的测试系统 - 校准的仪器 - 遵循GMP规定做记录 安装确认 • 检查湿热检查湿热检查湿热检查湿热/蒸汽蒸汽蒸汽蒸汽/高压灭菌锅的安装高压灭菌锅的安装高压灭菌锅的安装高压灭菌锅的安装 - 所有订购物品/元件已正确安装 - 尺寸 - 按照设计建造（注意设计图中的红色标记区域） - 按照设计组装 - 材质和表面质量 - 锅炉压力试验、泄漏测试 - 仪器的校准 - 职业健康和工作安全测试 - 一般目视检查 运行确认 • 检查设备的安装是按照设计进行的检查设备的安装是按照设计进行的检查设备的安装是按照设计进行的检查设备的安装是按照设计进行的 - 检查所有安装的程序 - 配套设施的质量（蒸汽、水、压缩空气） - 空载下的泄漏测试 - 空载下的温度分布 - 通风过滤器灭菌/过滤器的完整性 运行确认 • 不同装载量测试不同装载量测试不同装载量测试不同装载量测试 - 不同程序、不同装载量或不同装载模式的温度分布 - 不同程序、不同装载量或不同装载模式的热穿透力 - 生物指示剂/接种微生物的杀灭或减少 - Fo值的计算（如需要） - 灭菌和通风阶段的压力控制 - 灭菌后干燥程度 - 能源、电力以及配套设施的消耗量 运行确认 • 需考虑的要点需考虑的要点需考虑的要点需考虑的要点 - 在不同尺寸容器（大/小）中的热分布/穿透力 - 难以灭菌物品（如：短/长管路、密闭设备、非凝结气体的脱除装 置）的热分布/穿透力 - 高粘度溶液/非水溶液 运行确认 • 需考虑的要点需考虑的要点需考虑的要点需考虑的要点（（（（续续续续）））） - 密闭容器内的温度和过压 - 物品（多孔物品、包裹的物品）的干燥程度 - 物料的包装破损 - 参考点的微生物（直接接种） - 无菌空气流通情况 维护 • 在操作过程中的维护在操作过程中的维护在操作过程中的维护在操作过程中的维护 - 过滤器的完整性 - 仪器的校准 - 报警系统 - 锅炉压力测试 - 职业健康和工作安全测试 - 一般功能测试 - 目视检查 再确认 • 发生变更后应重新确认发生变更后应重新确认发生变更后应重新确认发生变更后应重新确认 - 进行与变更相关的测试 • 定期再确认定期再确认定期再确认定期再确认/确认状态的评估确认状态的评估确认状态的评估确认状态的评估 - 不同装载量及难以灭菌物品的温度分布/穿透力 - 生物指标剂/接种微生物的杀灭/减少 - 校准和维护工作的审核 - 工作日志和偏差报告的审核 - 所有变更状态的确认 (如果需要) - 更新文件（技术文件、标准操作规程） 灭菌过程的验证 • 确认证明确认证明确认证明确认证明 - 该高压灭菌锅工作正常 - 该高压灭菌锅能够重复工作，且可对装载物=>设备=>产品=>其他 产品进行灭菌 • 验证表明产品是无菌且安全的验证表明产品是无菌且安全的验证表明产品是无菌且安全的验证表明产品是无菌且安全的 - 灭菌后产品符合其化学、物理及微生物限度标准 - 产品包装材料是完好的 - 灭菌产品符合长期稳定性的实验要求 • 验证应作为产品开发中的一个步骤验证应作为产品开发中的一个步骤验证应作为产品开发中的一个步骤验证应作为产品开发中的一个步骤 灭菌过程的验证 • 需考虑的要点需考虑的要点需考虑的要点需考虑的要点 - 在不同尺寸的容器（大/小）中的热穿透力 - 达到稳定所需的平衡时间 - Fo值计算 - 高粘度溶液/非水溶液 - 密闭容器内的温度和过压 灭菌过程的验证 • 需考虑的要点需考虑的要点需考虑的要点需考虑的要点 - 包装材料受损/密封完整性实验的破坏 - 生物负荷 - 参考点的微生物（直接接种） - 符合标准（放行标准、有效期标准） - 灭菌后的降解产物 Fo值计算 •Fo值计算值计算值计算值计算 / 灭菌能力计算灭菌能力计算灭菌能力计算灭菌能力计算 F0 = Σ ∆t *10 t = 时间时间时间时间 (分钟分钟分钟分钟) Ti =温度温度温度温度 z = D值减少到原来的值减少到原来的值减少到原来的值减少到原来的1/10所需升高的温度所需升高的温度所需升高的温度所需升高的温度 可用于在110-134℃的温度范围内湿热灭菌 (Ti-121) z Fo值计算 (Ti-121) z 灭菌时间（分钟） 温 度 ℃ Fo值计算 Fo值计算 • 121℃15分钟灭菌 • • 118℃30分钟灭菌 • • 两种过程呈现了同样的灭菌能力 (微生物 z值 = 10) F0 = Σ ∆t *10 (Ti-121) z F0 = Σ ∆t *10 (Ti-121) z => Σ 15 *10 (121-121) 10 = 15 min => Σ 30 *10 (118-121) 10 = 15 min 干热灭菌程序的确认 干热灭菌程序的确认 • 设计确认设计确认设计确认设计确认 (DQ) - 与湿热灭菌锅相关程序类似 • 生产厂验收测试生产厂验收测试生产厂验收测试生产厂验收测试 (FAT) - 与湿热灭菌锅相关程序类似 • 现场验收测试现场验收测试现场验收测试现场验收测试 (SAT) - 与湿热灭菌锅相关程序类似 • 安装确认安装确认安装确认安装确认 (IQ) - 与湿热灭菌锅相关程序类似 干热灭菌程序的确认 • 运行确认运行确认运行确认运行确认 (OQ) 对干热灭菌锅的测试时对干热灭菌锅的测试时对干热灭菌锅的测试时对干热灭菌锅的测试时，，，，是房间确认和灭菌锅确认的结合是房间确认和灭菌锅确认的结合是房间确认和灭菌锅确认的结合是房间确认和灭菌锅确认的结合 - 高效空气过滤器的完整性测试（装载区、加热区、冷却区） - 冷却区空气流通速率 - 是否有空气倒流 - 传送带速度 - 温度分布 - 悬浮粒子数监测（在灭菌条件下和静态条件下） - 冷却区的微生物测试（A级洁净条件） 干热灭菌器的确认 • 性能确认性能确认性能确认性能确认 (PQ) - 装载物之间和装载物内部的温度分布/穿透力 - 在装载灭菌物时一个循环的起始、中途和结束时的状况 - 卸载温度（冷却区结束点） - 孢子的杀灭/减少量 - 细菌内毒素减少量（高于220℃） - 冷却区悬浮粒子数监测（A级条件洁净度的确认） 气体灭菌程序的验证 气体必须能以要求的浓度、正确的温度和设计的时间到达物品 • 预调节周期预调节周期预调节周期预调节周期 - 装载物内部的热分布/穿透力 - 装载物内部的水分 • 灭菌周期灭菌周期灭菌周期灭菌周期 - 腔内的气体浓度 - 装载物内的穿透力（包裹的物品） - 温度/时间 - 微生物的杀灭/减少量（包裹了的装载物内部） 气体灭菌程序的验证 • 气体清除气体清除气体清除气体清除 - 卸载前，灭菌器内和装载物品内气体的清除 - 清除通风器/室的气体 - 通风时间 • 灭菌物品的测试灭菌物品的测试灭菌物品的测试灭菌物品的测试 - 灭菌物品内气体残留量或降解产物残留量 辐射灭菌程序的验证 需考虑的要点需考虑的要点需考虑的要点需考虑的要点 • 在湿热灭菌和气体灭菌过程中，灭菌介质是从各个方向进行杀菌的； 但在辐射灭菌过程中，只从一个方向进行灭菌 • 辐射源和需灭菌的物品之间的所有材料都会降低灭菌的能力（剂量） • 不同质量/密度会产生不同的结果 S o u rce 辐 射 源 辐射灭菌程序的验证 需考虑的要点需考虑的要点需考虑的要点需考虑的要点 • 辐射剂量能否穿透装载物品的各个部分 • 温度 • 降解产物和副产物的产生 • 材料的性质