美国仿制药生物等效性评价的意义及方法—李冰博士&余煊强博士

生物等效性评价不仅仪用于仿制药批准的过程中，同时存新药开发、 新药生产J：艺和剂型变换的过程【{J，也发挥着非常承要的作用。 美国仿制药生物等效性评价的 李冰博士 余煊强博士 在美国，任何仿制药品上市， 都必须经南美国食品药品监督管理 局(FDA)批准。仿制药乍产J．家 须出示数据证明受试药品(仿制药 品)与参比药品(原研药品)具有 药学和乍物等效性。生物等效性足 指在相同的试验条件下，给予相同 剂量的两种药学等效制剂，其活性 成分I吸收程度和速度无显著差异。 在前几期的“FDA华人系列”专栏 里，我们讨论了美国FDA仿制药药 品的法规和审批程序及质量审评。 本文将着重讨论美国仿制药的生物 等效性评价。 牛物等效性评价的价值 和重要性 在仿制药申请的过程中，生物 等效性评价占据着极其重要的地 位。生物等效性评价可证明受试药 品与参比药品以同样的速度和程度 被人体吸收。两个药学等效的药品 制剂，只有在生物等效试验中被确 认为生物等效时，这两种药品方可 被认定在临床上的疗效是等效的。 对于仿制药品来讲，如果与原研药 品临床等效，且在服用过程中遵循 原研药品的服药规则，则应与原研 药品具有相同的有效性和安全性。 由此可见，生物等效性评价是仿制 药审评和服用的基础。 生物等效性评价不仅仅用于仿 制药批准的过程中，同时在新药开 发、新药牛产工艺和剂型变换的过 程中，也发挥着非常重要的作用。 例如，新药开发的过程中，拟上市 药品在剂型和生产工艺=上，都有可 能与临床试验J|J药品有所区别。 这种区别町能源于生产厂家在由小 批量乍产扩大到大批量生产的过程 中，对药物剂型和生产工岂进行了 相应修改；或是新药产品被批准上 市后，生产厂家对其生产设备、生 产工艺、药物剂犁、原料质量标 准、原料来源、原料药的生产方法 等等，进行相应的改进，在这个过 程中，变更前产品必须与变更后产 品生物等效，以确保变更后产品的 安全性和有效性。 生物等效性评价的试验方法 FDA推荐的生物等效性试验方法 包括体内和体外的方法。按方法的 优先考虑程度从高到低排列如下： (1)(j)药代动力学法：测 量乍物样本(如全血，血浆，血 清，或其他生物样本) 中药物的 活性成份，或其代谢产物的浓度与 时间的火系； (ii)体外法：此种 方法具有已确克好的体内外相关关 系，可川于预测人体生物利用度的 相关数据； (2)人体体内法：测 量尿样样本中药物的活件成份，或 其代谢产物的浓度与时间的关系； (3)药效法：测量药物的活性成 份，或其代谢产物的即时药效与时 间的关系。应用此种方法，药物效 果必须能够被准确地、精确地、重 复性地测出： (4)临床试验法： 通过设计良好的临床比较试验， 以综合的疗效终点指标来确立生物 等效性。这种方法在准确性、敏感 性和重复性卜，较之其它方法有欠 缺； (5)体外方法(通常为体外 溶出度测定法)：能够确保体内生 物利用度； (6)FDA认可的任何其 它用于测量生物利用度和生物等效 性的方法。 对于全身作用类药物，其治疗 效果足药物是进入血液循环后产生 的，作片j部位的药物浓度和血液中 药物浓度存在一定的比例关系，因 此可以通过测定血液循环中的药物 浓度来获得反映药物体内吸收速度 和稃度的主要药代动力学参数，问 接预测药物制剂的临床治疗效果， 以评价制剂的质量。药代动力学法 是目前公认的最佳方法。一般认 为，此法在准确度、精确度、 重 复度上最为良好。 对于某些药物来说，如对它们 的物理、化学及生物性质对其乍物 利用度的影响已有足够的了解， 证明已无必要进行生物等效性的评 估，这类药物则可被豁免其人体生 物等效性试验。 生物等效性评价： 药代动力学法 JournalofCbanaPrescnptionDrug2009INo82 47 万方数据 最常规的生物等效性评价设计 方法采用单剂量，交义设汁。在某 訾特殊情况下，平行设计和重复设 计也可被采用。一般情况下，选用 的受试者应为具有代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 性的健康人 群。测量的对象是血液或尿液中的 药物成分。图1所示的是一个典型 的血药浓度曲线，通过此曲线町以 获得以下参数： ·c怕。(峰浓度)：血药浓度曲 线中最高浓度点； ·Aucn：药物浓度与时间曲线 下的面积，可用梯彤法计算； ·T惜，：达到达峰浓度的时间： ·AUC。：药物浓度与时间曲 线被无限延伸所得的面积。AUC。= AUC0-L+Clast／k。。(t为最后一次可 实测血药浓度的采样时间；C。。。。为 末次可测定样本药物浓度；k。。为 对数浓度一时间曲线末端直线部分 求得的末端消除速率常数) 时间 图1．一例典型的血药浓度曲线 达峰浓度通常与药物吸收速度 相关，而AUCjJlU反映药物吸收的程 度。因此，这两个参数与药物的安 全件及有效性密切相关，而它们也 由此被作为生物等效性评价的关键 参数。 1．试验设计 在 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 化的、交义设计的牛物 等效性评价的试验过程中，受试对 象被随机分为几组，按一定顺序处 理，一组受试者先服用单剂最受试 制剂，然后服用单剂最参比制剂； 另一组反之。两种制剂的服用需 间隔足够长的清洗期。清洗期的时 间长度一般定为药物活性成分的5 个以卜的消除半衰期长度。有时有 些药物或其代谢物的消除半哀期很 长，难以按此设计方法实施，在此 情况下口r以考虑按’F行设计进行， 但此法需要增加样本量。一般情况 下，给药方法推荐单剂量给药法， 原因是较之于多次给药，单剂量给 药对于药物进入人体吸收的过程更 为敏感。 2．给药剂量 在生物等效性评价的研究中， 如药物有多种剂量，一般选用最高 剂量药物来做生物等效件评价的研 究。绝大部分药物的药代动力学具 有良好的吸收，分布和消除曲线， 药物吸收速率的增长与服用剂量的 增长呈线性关系。囚此，对一个剂 量的生物等效性研究的结论，同样 可以适用于其它剂量。但如果选用 最高剂量药物作为生物等效性评价 的试验会对人体安伞件产生影响， FDA则会推荐低剂量给药。 对于吸收速率与服用剂量呈非 线性关系的药物，应选择最敏感的 剂量给药，以便l>(分产品剂型上的 区别。旱非线性药代动力学最常见 的原因是代谢饱和，即代谢达到最 高饱和点，不再依赖药物浓度的变 化而变化。另外一种非线性药代动 力学可能的原因是药物的溶解度限 制了药物的吸收，或是体内细胞运 输受体达到饱和状态。 3．受试者 由于生物等效性评价参数是与 统计相关的参数，因此，应选择足 够受试者人数来确保试验成功。 一般来讲，大多数药物评估采用 24～36例即可，也有选用12例(最 低限度)。等效性评价研究应选择 健康受试者，其卡要原因有j一：其 一，病人做受试者会柯很大的变异 性，这种大的变异性直接影响到生 物等效性评价的灵敏度；其二，病 人必须得剑持续性的治疗，而清洗 期的插入会中断治疗的持续性。因 此，只有当药物对健康受试者的安 全产生危害的情况F，才会选用病 人作为受试者。 一般来讲，固体药物吸收的过 程对健康受试者和病人来说是相同 的。I司时，生物等效性评估的足两 种制剂吸收程度和速度的相对比 较，所以，从健康受试者身上得到 的结论同样适用于病人。对于某些 药物来说，病人与健康者对其生物 吸收度并小相同，即便对于这类药 物， 如上结论基本上l—J样成立。 4．生物等效性评价的统计 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 由于个体的变异性，药代动力 学参数，AUC和C。；，应经由统计分 析而得到。这种个体变片性，当同 一受试者在不同情形F服用I司样的 药物时可能被观察到，例如，不同 的血药浓度曲线；同样由于个体的 变异性，同一受试者如在不同的情 形下服用两种不同的药物，也有可 能显示不同的药代动力学参数。在 这种情形下，研究者难以区分这种 差异究竟是冈为药物的不同所带来 的，还是由于个体奉身的变异性而 引起。凶此，FDA建议申请J一家采 用统计学方法来更精确地评估两种 不I司的药物剂型所产生的差别。因 此，在分析生物等效性评价的数据 结果时，务必要了解研究中采用的 是哪种统计学方法，和FDA对于此 种统计学方法分析生物等效性评价 的要求。 均值差别指的是药代动力学参 数在一组受试者中观察到的差别的 平均值。例如，在某试验中，受试 药晶的AUC的均值是参比药品均值 48l中国处方药20091N082 万方数据 的99％，那么受试药品的AUC和参比 药品的ALIC的均值差别则为1％，其 均值比为99％。然而，如果同样的 实验在另一小组受试者中做，那么 第二组的结果就可能会与第‘‘组的 不同。囚此，FDA采用统计学中的 置信区间提供一个估算范围，这个 范围几乎包含整个受试者群体的均 值比。 FDA采用置信区问(而非均值) 来比较两种药物是否生物等效，试 验的结果用受试药品和参比药品的 比值的置信I)(间来表达。通过计算 得到的置信区间有一个允许范围， 以此允许范围来决定两种药物是否 生物等效。这个允许范围有高低两 个界值。如果计算得到置信区间落 入允许范围的高低界值之间，FDA 就会认定两种药物生物等效；如置 信区间不能完全落入允许范围的高 低界值之间，则认定这个实验没有 显示牛物等效。FDA的允许范围是 一个固定的参数范围，而置信区l’日J 则是根据试验结果计算得出。 当两种药品的AUC和C。。；几何均 值比的90％置信区间落入80％～125％ 的范酮内时，FDA认为这两种药物 是牛物等效的。采用8096～125％作为 生物等效范围足根据临床医生的建 议以及FDA以往的经验，对大多药品 来说，不大于20％的药品吸收差别被 认为不会产生显著的临床影响。因 此，80％～125％的允许范围是根据受 试药品和参比药品的药代动力学参 数(AUC和C。。)的几何均值比“区 ：5}114,于20％”来设定的。应用此牛物 等效标准，经FDA已批准的上千种药 物中，迄今为止，还未曾发现任何 一例有临床问题的例证。 FDA发现，应用此统计学方 法，受试药品与参比药品均值差 别事实上远小于20％。最近，FDA对 1996～2007年十年其问的生物等效 性评价试验做了一个 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf ，从2000 多例例证中，又一次证实了受试药 品与参比药品AUC的均值差别总平 均值小于4％。 图2显示在生物等效性评价研究 中，均值比，90％置信fxI间，FDA的 80％～125％生物等效范围之问的关 系。长方盒的中心为生物等效性评 价研究中的均值比，整个长方盒代 表牛物等效性评价90％置信区间。因 为80％～125％允许范围是用米界定置 信区间的，那么能够通过生物等效 性评价的均值比就更接近100％。从 图2可看出，受试药品与参比药品 的实际均值差别LLFDA的80％～125％ 生物等效范围要小得多。 图2．仿制药品通过生物等效性试验 的几种假定结果 FDA个例药物的生物等效性 评估指南 以上我们所讨论的生物等效性 评估的试验方法具有一定的普遍 性，总体上适应于大多数药物的生 物等效性研究。最近几年来，随着 众多药物生产厂家对个例具体药品 生物等效性评估要求的询问的日趋 增多，FDA于2007年5月推出了“个 例药物的生物等效性评估指南”。 FDA意欲遵循以下几条原则： ·FDA将个例具体药品生物等 效性评估的建议和要求公布于FDA CDER=}旨南专页网上，以便于公众对 其发表意见和建议； ·公众通过链接WWW．fda．gov／ cder／ogd／index．htm，即可查询FDA 对不同的具体药品的生物等效性评 估的具体要求； ·最新公布的指南的草案要求 以及最终要求都会逐月被公布于 FI)ACDER指南专页网上； ·每当新的指南被公布，FDA将 会在FederalRegister(FI))发表通 告告知公众，并予以公众一个时段的 时间，对此指南发表意见和建议： ·公众对指南发表的意见和建 议将会被斟酌采纳，采纳的建议将 会被纳入该药物生物等效性评估的 最终指南中； ·此生物等效性评估指南将会 在适当的时候被修正，以确保公众 能够得到指南的最新要求； 迄今为止，FDA在上述网站中已 公布了416例个例药物的生物等效 性评估要求，目Iji『这个工作仍在进 行之中。 生物等效性试验豁免 有一些药物，人们对其物理化 学和生物性质，以及这些冈素对 生物等效性的影响已有足够的了 解。对于这些药物来说，就没有 必要再进行生物等效性试验。申 报单位可以要求对这些药物牛．物 的等效性试验豁免。这类药物包 括溶液制剂，某种药物产品中的 某一些剂量，和生物药剂学分类 系统(BCS)类药物。 1．溶液制剂 对j二某些药物来说，如皮肤 外用溶液、鼻腔外用溶液、口服 液、各类糖浆以及其它各类溶液 型制剂，本身就已经证明是生物 等效的，因此，可以免做生物等 效性试验。 此类豁免的根据足药物的活性 成分从剂型中完全释出(溶液)， JournalofChina['fescrlpuonDrug20091 No82 49 万方数据 并月．溶液中不含任何对药物的活性 成分吸收有影响的辅料。如果仿制 药品采用了不同的辅料同时有町能 会影响剑其生物等效性的话，FDA 将不予批准其生物等效忭试验豁免 的申请。比如，山梨(糖)孵、甘 露醇和木糖醇均为药品中常』|j的辅 料。食品工业中也常用之作为人工 加甜剂。这些辅料在胃肠道中的吸 收度较差，可增加肠道的渗透雎， 影响胃肠道中水份的输送和肠道的 运药时间，从而影响药物的吸收。 当肠道的运药时间降低的时 候，药物分子在水溶液中被吸收的 时间就会被降低，药物的吸收总景 进而会减少。造影学图象显示，具 有渗透影响作用的成分对于上肠道 的停留时间影响较小，而对下肠道 的停留时间具有显著的影响。渗透 压的改变不仅会改变药物在肠道中 的停留时间，还有可能影响到药物 跨肠壁吸收的速度，进而导致穿透 率较低的药物的吸收。 2。低剂量药物 如果某种药物有多种剂量，且其 中某种剂量的药物已通过体内的生 物等效性试验，如其另外不同剂量 的药物符合如下三个条件，则这些 其它剂量的药物在体内的生物等效 性试验町被予以豁免：(1)这些药 物属吲种剂型中的不同剂量；(2)与 已通过体内的生物等效性试验的药 物相比较，其它不同剂量的药物在 活性成分及辅料成分上，都与已通 过体内的乍物等效性研究的药物成 相似比例；(3)这些不同剂量的药 物的体外溶出与已通过体内的生物 等效惟试验的体外溶出相类似。 3．生物药剂分类系统 生物药剂分类系统(BCS)是 基于药物本身的水溶性和通透性， 对其进行科学分类的一种系统。分 类系统中的溶解度是根据速释药物 最高剂量的溶解性来确定。如果 一个药物的最高剂量量能够溶解 于250毫升，或少于250毫升pH在 1．O～7．5范围的溶液中，则此药物 被认为是具有高溶解性；反之，则 被认为是低溶解性。 药物通透性的分类是根据药物 在人体内的透肠吸收来决定的。 BCS认为，如果某药物在胃肠道内 不呈现小稳定的迹象，并且此药 物存胃肠道内的吸收超过90％以上 (此数据由物质平衡方法测定，或 与静脉注射相比较而得)，则此药 物被认为具有高通透性。生物药剂 分类系统指导原则同时认为，如采 用合适的高，低通透性标记药物为 参照标准，亦可采用体外细胞药物 通透性试验米辨别高通透性药物。 根据其本身的水溶性和通透 性，BCS将药物分为以卜．四类：BCS C1asS1：高水溶性和高通透性 药；BCSClass2：低水溶性和高通 透性药；BCSClass3：高水溶件和 低通透性药；BESClass4：低水溶 性和低通透性药。 如果一个速释药物能够满足 “30分钟内，在900毫升(或小于 900毫升体积)的F列的几种溶剂 中，其溶出量大于或等丁二药物标 量的85％(试验条件：第一法装置 100rpm或二法装置50rpm)”，则 此药物可被归纳入“快速溶出药 物”类。列出的溶剂有以下几种： (1)酸性溶剂，如O．1NHCl，或 符合药典规定的无酶人工胃液； (2)pH4．5缓冲试剂；(3)pH6．8 缓冲试剂，或符合药典规定的无酶 人工肠液。 FDABCS指导原则中指出，如 一个口服性固体速释药物具有高水 溶性和高通透性，且它在体外快速 溶出，并与参比药品的体外溶出相 似，那么此种药物町以申请生物等 效性试验豁免。除此而外，药品还 需要满足其他的一些条件：a)此 药物必须征胃肠道内稳定：b)添 加的辅料对药物活性成分的吸收无 影响；C)此药不属于窄治疗指数 药物；d)此药小属于经由口腔擘 吸收类药物。 结论 运用药代动力学评估仿制药 品的生物等效性的方法已日趋完 善。目Ij{『，一些特殊的药物，如 内源性物质，或高变异性药物， 仍要求一些新犁研究方法和新型 统计分析方法。随着人们对口服 性药物产品的生产没计、剂型研 究以及药物的体外表现越来越多 的了解，FDA日益确信，在某些条 件下，仅体外实验就町以为生物 等效性提供充足的科学依据。生 物等效性研究豁免为众多的制药 公司节约了大量资金投入。在小 远的将来，科学地扩大生物等效 性豁免的界定范围，会使更多药 物得以生物等效-陆试验豁免。■ 作者简介 李冰，北京医科大学化学学 士，美国威斯康星大学药剂学 博士。现任美国FDA仿制药审评 部生物等效性审评组负责人， 在药物靶向运送，药物剂型设 计和开发，仿制药的生物等效 性研究方面有着丰富的经验。 50I中国处方药2009】N082 万方数据