“化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则”解读 - 梁炜

概述相容性研究的基本思路相容性研究的主要(zhǔyào)内容相容性试验内容与分析方法试验结果分析与安全性评价第一页，共94页。概述(ɡàishù)包装系统：容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于药品(yàopǐn)的额外保护。直接接触药品(yàopǐn)的包装系统一方面为药品(yàopǐn)提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与药品(yàopǐn)具有良好的相容性，即不能引入引发安全性风险的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。本指导原则主要针对直接接触药品(yàopǐn)的包装系统进行阐述，主要阐述内容为注射剂与塑料包装材料的相容性研究。第二页，共94页。概述(ɡàishù)本指导(zhǐdǎo)原则基于《直接接触药品的包装材料和容器 管理办法 关于高温津贴发放的管理办法稽核管理办法下载并购贷款管理办法下载商业信用卡管理办法下载处方管理办法word下载 》（局令第13号）借鉴国外相关的指导(zhǐdǎo)原则及有关专著根据我国药物研发的实际情况制定的第三页，共94页。相容性研究(yánjiū)的基本思路容性研究是为了证明包装材料与药品之间没有发生严重(yánzhòng)的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生安全性风险的过程。包括包装材料对药品的影响，及药品对包装材料的影响。第四页，共94页。药品与包装材料的相容性研究，应在药品研发初期或是包装材料的选择时就开始进行，并贯穿于药品研发的整个过程(guòchéng)，包括影响因素试验、加速试验及长期稳定性试验。通过相容性研究证明药品与包装材料之间的相互作用不足以造成不可接受的药品质量或包装材料功能性的变化。第五页，共94页。除药品对包装材料的影响造成材料功能性改变需要更换包材的情况外，相容性研究主要是针对包装材料对药品的影响进行；通过相容性研究，选择并确认包装用于其研制(yánzhì)药品的安全性，其研究过程主要分为如下六个步骤：1）确定直接接触药品的包装组件；2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程；3）分别针对包装组件所采用的不同包装材料进行提取研究；4）进行制剂与包装材料的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验；5）对可提取物或制剂中的浸出物进行安全性评估；6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。第六页，共94页。相容性研究(yánjiū)的主要内容药品与包装材料(cáiliào)相容性研究的内容主要包括三个方面：提取研究，相互作用研究（包括迁移试验和吸附试验），安全性研究。相容性研究的试验材料(cáiliào)可能是塑料材料(cáiliào)，或者塑料部件，也可能是塑料包装容器。第七页，共94页。1.提取研究提取研究是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行的提取试验；目的是通过提取试验建立灵敏、专属、可行的分析测试方法，并获得包装材料中可能溶出的添加物、单体(dāntǐ)及其降解物信息。第八页，共94页。分析测试方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根据安全性评估结果（分析评价阈值AET）选择可达到其能灵敏(línɡmǐn)检出的分析方法，并应进行方法学验证，以证实所用方法可灵敏(línɡmǐn)、准确地检出相应的可提取物。第九页，共94页。2.相互作用研究相互作用研究由迁移试验和吸附试验组成。迁移试验用于监测从包装材料中迁移并进入至制剂中的物质；吸附试验则用于评价由于吸附或吸附作用可能引发的活性成分(chéngfèn)或功能性辅料含量的下降情况。第十页，共94页。有些相互作用可在包装适用性研究阶段发现，有些相互作用则在稳定性研究中方才显现。如在稳定性研究中发现药品与包装材料发生相互作用并对药品的质量或安全性产生影响时，则应查找原因并采取相应的措施(cuòshī)；如变更包装，或是变更贮藏条件等。第十一页，共94页。通过加速或长期留样的稳定性试验增加相应的检测目标化合物（源于对包装组件材料组成的了解(liǎojiě)或是由提取研究获得的可提取物信息），获得药品中含有的浸出物信息及包装材料对药物的吸附数据（需扣除降解的含量降低部分）。第十二页，共94页。2.1迁移试验当提取研究结果显示含有一个或多个可提取物时，则有必要(bìyào)在研发阶段就进行迁移试验，并证明所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下，浸出物（包括种类和含量）不会改变制剂的有效性和稳定性，且不至于产生安全性风险。第十三页，共94页。通常，提取研究中采用的提取溶剂只是在极性、pH值及离子强度等方面与制剂相近，因其并不是制剂的实际处方，且制剂中的活性成分(chéngfèn)或者某些辅料的特性，使得提取溶剂、真实制剂与包装材料的相互作用可能不同，即提取研究获得的可提取物与真实制剂迁移试验获得的浸出物可能不一致。实际上，提取研究的目的是尽可能多的了解包装组件材料可能的添加物质，并据此建立专属、灵敏、可行的分析方法；而迁移试验的目的则是检测制剂中真实的浸出物情况，并据此进行安全性评估。第十四页，共94页。另应注意的是，塑料包装材料中某些组分虽然可在提取(tíqǔ)研究中获得，但在迁移试验及稳定性试验中其并不会迁移至制剂中，即是可提取(tíqǔ)物而不是浸出物。但是，该物质有可能在放置过程中发生降解或与其他成分反应，而这些降解物或反应产物可以迁移至制剂中。因此，在进行提取(tíqǔ)研究的基础上，仍应采用制剂进行迁移试验。第十五页，共94页。迁移试验所用的分析方法通常会采用提取研究过程中建立的分析测试方法，在进行(jìnxíng)浸出物测定时，一般无需重复进行(jìnxíng)全面的方法学验证，但因浸出物的浓度往往大大低于可提取物，故应再次确认方法的灵敏度（考察方法的检测限），以证实其灵敏度可以达到有效检出浸出物的要求。但当浸出物与可提取物种类不一致时，即浸出物超出了可提取物范畴，可提取物检测方法不适用时，则应针对浸出物的情况建立新的分析测试方法，并对新建方法进行(jìnxíng)充分的方法学验证，以确保所建方法可灵敏、准确地检出相关的浸出物。第十六页，共94页。如果包装材料由不同(bùtónɡ)的材料分层组成，则不仅需要评估最内层成分迁移至药品中的可能性，还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能性，同时必须证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中。第十七页，共94页。2.2吸附试验吸附试验是对活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量改变所进行的研究。通常，吸附试验可通过制剂的稳定性试验增加相应的检测指标进行。例如(lìrú)，活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等。第十八页，共94页。3.安全性研究根据提取研究获得的可提取物信息及迁移试验获得的浸出物信息，分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进行结构鉴定，并根据结构归属其毒性风险级别，通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料，换算成人(chéngrén)每日允许最大暴露量（PermittedDailyExposurePDE），评估可提取物及浸出物是否存在安全性风险，即根据测定的可提取物及浸出物水平计算每日暴露量与毒理学评估中得到的PDE进行比较，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。第十九页，共94页。如果文献及毒性数据库无相关可提取物及浸出物的毒性资料，则可对相应的可提取物进行安全性研究(yánjiū)，得到毒性数据，并换算成人每日允许最大暴露量PDE，评估可提取物及浸出物是否存在安全性风险，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。也可按照推荐的安全性阈值（SafetyConcernThreshold，SCT）0.15ug/日，评估浸出物是否存在安全性风险，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。第二十页，共94页。相容性试验(shìyàn)内容与分析方法本章节主要针对相容性研究涉及的提取研究、迁移研究和吸附研究试验的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 ，以及可能用到的分析方法的适用范围进行阐述。如有其他合适的方法并经验证可行，也可使用。值得注意的是，包装材料在注册上市前所进行的提取试验，其目的与本指导原则强调的制剂研究有所不同，因此(yīncǐ)在选择提取溶剂和提取条件时应有所侧重。第二十一页，共94页。将包装材料清洗干净，滤纸吸干后切成0.5cm×2cm条状，作为供试品，放入密闭容器内，加入提取溶剂浸没供试品进行浸提。可按 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 1所示选择(xuǎnzé)供试品与提取溶剂的加入量，建议优先选择(xuǎnzé)供试品表面积与提取溶剂的比例，当样品的表面积不能确定时，则按供试品质量与提取溶剂的比例进行试验。第二十二页，共94页。需要测定的数据包括：包装样品的尺寸（长、宽、高、直径）；正常包装情况下药品与包装材料直接接触部分的面积以及提取试验中包装材料与提取溶剂直接接触部分的表面积，如果包装样品与提取溶剂为双面接触，则应计算两面的总面积；如果采用多个包装容器组件(zǔjiàn)，则应计算样品的总面积。包装材料与提取溶剂的接触表面积应高于包装材料与药品的实际接触面积，以尽可能增加可提取物的种类和数量，模拟生产、运输、贮存和使用最差的条件。第二十三页，共94页。在包装材料注册上市前，对其性质进行全面评估时，应采用多种性质各异的提取溶剂对其进行提取试验，理论上，提取溶剂的性质、种类和体积应包括实际使用的所有状况。最理想(lǐxiǎng)的方法是将塑料包装材料完全溶解，使可提取物最大化。第二十四页，共94页。在对药物制剂(zhìjì)进行研究时，在结合对包装材料进行全面评估的基础上，提取研究中所用的提取溶剂性质应尽可能与实际包装的制剂(zhìjì)相同或类似，重点考虑pH、极性及离子强度等因素，建议在条件许可的前提下，优先选择拟包装的制剂(zhìjì)或者模拟药液提取剂（如不含药物的空白制剂(zhìjì)）作为提取溶剂。这种情况下，采用能将塑料包装材料完全溶解的提取溶剂，尽管能使可提取物最大化，但是这种提取溶剂的情况远远超出生产、运输、贮存和使用的实际最差条件，一般不推荐使用。第二十五页，共94页。常可选择的提取溶剂包括注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH3.5缓冲液、pH8.0缓冲液、10%或15%乙醇(yǐchún)等；也可根据制剂的特性选择其他适宜的提取溶剂。第二十六页，共94页。研究显示物质在高温状态下的迁移速度要高于常温或低温状态下。在试验时需要考虑生产工艺中可能的加热因素，如灭菌温度和时间(shíjiān)。需要注意到，在高温条件下，对塑料材料会产生在常温或灭菌条件下不会发生的破坏作用，因此需对提取温度和时间(shíjiān)进行分析和考察，以保证从包装材料中提取出尽可能多的可提取物，但又不致使添加物过度降解以致干扰试验。建议在选择提取温度时，考虑灭菌温度并适当增加，但不应使包装材料产生变形。第二十七页，共94页。比如：某药物制剂采用121℃，15min作为灭菌条件，在进行(jìnxíng)提取试验时，提取条件的强度应高于该灭菌条件，可选择121℃，1小时或适当提高温度，并延长提取时间，或选择其他适宜条件作为提取条件。第二十八页，共94页。4在提取研究中应对获得的相关可提取物进行鉴别、定量，并预测潜在的可浸出物，包括单体、起始(qǐshǐ)物质、残留量、降解物质、分子量低于1000D的物质的添加剂或助剂等的检查。第二十九页，共94页。一般应选择包装材料或包装容器本身进行相互作用研究，并根据原料药或辅料的理化性质以及制剂的特点确定相互作用研究的具体内容以及试验强度，相互作用研究考察项目可分为物理(wùlǐ)、化学、生物等几个方面。应至少采用3批制剂与1批包装材料进行研究。第三十页，共94页。2.1.1确定迁移试验条件确定迁移试验条件时，应充分考虑药品在生产、贮存、运输及使用过程中可能面临的最极端条件。一般建议选择该药品上市包装的最高浓度(nóngdù)条件下，加速稳定性试验以及长期稳定性试验的条件下进行试验。在对不同浓度(nóngdù)的产品进行研究时，可采用矩阵法进行试验。第三十一页，共94页。考察时间点的设置(shèzhì)应基于对药品包装材料性质的认识，包装材料与药品相互影响的趋势而设置(shèzhì)。一般可参考影响因素试验、加速稳定性试验以及长期稳定性试验的考察时间点进行设置(shèzhì)，至少应包括起点和终点，中间点可适当调整。第三十二页，共94页。2.1.3考察项目一般情况下，应根据材料性质、药品的质量要求设置考察项目。迁移研究的考察项目除质量 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规定的项目外，还应关注提取试验中的可提取物，以及在放置过程(guòchéng)中，材料成分中的降解物质或其他新生成物质。第三十三页，共94页。2.1.4考察样品的放置考察过程中，药品与包装容器应充分接触，并模拟药品的实际使用状况，设置放置位置(wèizhi)时需充分考虑密封件、标签或油墨的接触或影响。2.1.5在迁移研究中应对相关的浸出物进行鉴别、定量，并评估浸出物的安全性。第三十四页，共94页。2.2吸附研究推荐选择(xuǎnzé)该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度和时间）进行吸附试验，通常可选择(xuǎnzé)加速试验以及长期留样试验的考察时间点，按照药品标准进行检验，并根据考察对象如功能性辅料等适当增加检验项目，主要对药品以及拟考察辅料的含量、pH等项目进行检查。考察样品的放置要求与迁移研究相同。第三十五页，共94页。2.3本底干扰研究为排除供试品本底的干扰，在对塑料包装容器进行提取试验时，应选择硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器作为随行(suíxínɡ)对照，但不宜选择橡胶塞作为密封件。第三十六页，共94页。3.分析方法提取研究和相互作用研究应采用专属性强、准确、精密、灵敏(línɡmǐn)的分析方法，以保证相容性实验结果的可靠性。目前可采用各种光谱、色谱以及联用方法，分别用于检测易挥发性物质、半挥发性物质、不挥发性物质、金属元素、无机离子等组分。第三十七页，共94页。在进行定性研究时，一般(yībān)可选择如下方法：液相/质谱（LC/MS）、液相/核磁（LC/NMR）、气相/质谱（GC/MS）、气相/红外（GC/IR）、离子色谱/质谱（IC/MS）、离线分光光度法（配置制备技术，特别的检测方法），原子分光光度法（扫描）等。在进行定量研究时，一般(yībān)可选择如下方法：总有机碳（TOC）、总无机碳（TOA）、气相/红外（GC/IR）、液相/紫外（LC/UV）、液相/质谱（LC/MS）、液相/蒸发光散射检测器(LC/ELSD）、离子色谱（IC）、气相（GC）、气相/质谱（GC/MS）、原子分光光度法（特殊物质分析）等。第三十八页，共94页。通常情况下，气相/质谱（GC/MS）可用于对可挥发或半挥发有机物进行分析；液相/质谱（LC/MS）可用于对半挥发及不挥发有机物进行分析；离子色谱（IC）可用于对无机阳离子和阴离子进行分析；凝胶排阻色谱（IEC）可用于对有机酸、碱进行分析；电感耦合等离子体原子发射分光光度法（ICP-AES）、电感耦合等离子体原子发射质谱法（ICP-MS）可用于测定无机提取物质(wùzhì)（微量元素、包括重金属和硅）。第三十九页，共94页。为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证，验证内容包括：准确度、精密度（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测(jiǎncè)限、定量限、线性、范围和耐用性。由于痕量分析的特殊性，应特别关注分析仪器、各验证内容的可接受性。第四十页，共94页。试验结果(jiēguǒ)分析与安全性评价根据提取(tíqǔ)研究及迁移试验获得的可提取(tíqǔ)物、浸出物信息，分析汇总可提取(tíqǔ)物及浸出物的种类及含量，进行结构鉴定，通过安全性研究分析其安全性风险程度，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。第四十一页，共94页。1、提取试验1.1如果提取溶液中可提取物为附件4所列的常用(chánɡyònɡ)添加剂，且其含量不高于相应的限度要求时，可认为包装材料与药品具有相容性。1.2如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用(chánɡyònɡ)添加剂，需根据文献或试验获得各可提取物的人每日允许最大暴露量（permitteddailyexposure,PDE）。第四十二页，共94页。1.3如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加剂，又不能获得PDE数据时，其推荐的安全性阈值（SafetyConcernThreshold，SCT）为0.15ug/日。1.4根据可提取物的PDE或SCT、每日最大用药剂量以及制剂包装情况（提取试验中使用容器的数量；与提取溶剂直接接触的表面积；制剂生产、运输、贮藏(zhùcáng)和使用过程中与药液直接接触部分的表面积等）计算每单个包装容器中，各可提取物的最大允许的实际浓度，并以此作为分析评价限度（AnalyticalEvaluationThreshold，AET）。第四十三页，共94页。1.5如果提取溶液中可提取物的含量低于AET，则一般可认为该可提取物的量不会改变药品的有效性和稳定性，安全性风险小，则在后续的迁移试验以及(yǐjí)其他试验中可简化对该成分的研究，但是需要注意的是仍应该在后续的迁移研究中对该成分可能产生的降解产物或者相关产物等进行考察。第四十四页，共94页。如果提取溶液中可提取物的含量高于AET，可更换(gēnhuàn)包装材料或进行相关的安全性评价。1.6在提交注册申报资料时，应提供可提取物的PDE、AET等数据及其计算过程。如果认为无需对某提取物进行后续的迁移研究，需提供相应的支持性数据以及分析报告。如果浸出物的含量高于SCT，建议更换(gēnhuàn)包装材料。在不更换(gēnhuàn)包装材料时，应进行相关的安全性评价，评估可提取物和/或浸出物的安全性风险。如果浸出物含量高于PDE，则认为包装材料与药品不具有相容性，建议更换(gēnhuàn)包装材料。第四十五页，共94页。2、迁移试验迁移试验结果可参考以上提取试验的方法进行评估，如果浸出物含量小于PDE或SCT时，则认为(rènwéi)浸出物的量不会改变药品的有效性和稳定性，安全性风险小，认为(rènwéi)包装材料与药品具有相容性。第四十六页，共94页。3、如果吸附试验结果显示包装材料对药物(yàowù)或辅料存在较强吸附，并对药品质量产生了显著影响，建议更换包装材料。第四十七页，共94页。第四十八页，共94页。第四十九页，共94页。第五十页，共94页。第五十一页，共94页。第五十二页，共94页。取溶剂通常应具有与制剂相同或相似的理化性质，重点考虑pH、极性及离子强度等；提取条件一般通过提高加热温度和延长加热时间的方式尽量多地提取出包装材料中的可提取物；同时还应注意提取材料的制备及与提取溶剂适宜(shìyí)的计量配比，即材料的表面积（或重量）与溶剂的体积比。第五十三页，共94页。欧盟相关规定——直接(zhíjiē)接触的塑料包装的指南第五十四页，共94页。直接接触(jiēchù)的塑料包装材料的指南指南目的：上市申请所需提交的材料指南范围：直接接触(jiēchù)活性物质（药品）的塑料材料；不包含弹性体、天然橡胶、合成橡胶；不包括瓶盖系统的功能特性。第五十五页，共94页。直接(zhíjiē)接触的塑料包装材料的指南上市申请需要(xūyào)提供的文件需要(xūyào)递交申报的数据提取物研究相互作用研究毒理学资料第五十六页，共94页。第五十七页，共94页。药品(yàopǐn)制剂用塑料包装口服(kǒufú)给药和非眼用的局部用药吸入、注射(zhùshè)给药和眼部用药固体制剂非固体制剂是不是概述标准概述标准相互作用研究概述标准提取物研究相互作用研究毒理学信息固体制剂非固体制剂概述标准如有需要相互作用研究欧洲药典、成员国药典收载的材料是不是概述标准相互作用研究欧洲药典、成员国药典收载的材料和/或者食品包装法规相关材料概述标准提取物研究相互作用研究毒理学信息第五十八页，共94页。需要申报(shēnbào)的数据──标准（3.2）参照(cānzhào)欧洲药典或成员国药典的相关章节。不被包含在药典中的品种，应建立企标。企标在建立时应考虑药典中的通用方法。第五十九页，共94页。企标应涵盖(hánɡài)的内容材料描述材料鉴别特性，如机械性能、物理参数(cānshù)若该材料包装非固体药品，企标中应包含更多内容。a.主要添加剂的鉴别，尤其是可能迁移的成分。b.着色剂的鉴别c.提取物的成分和数量：提取物研究第六十页，共94页。提取物研究(yánjiū)塑料材料盛装活性物质或药用产品时，必须提供提取物或迁移物的毒理学数据。如果塑料材料或添加剂在欧洲药典或成员国药典中有提及或被证明适用于食品包装，则不需要。对于(duìyú)非常规塑料材料和添加剂，预期用途为吸入，非肠道或眼科用，即使被证明适用于食品包装，也要提供毒理学信息。第六十一页，共94页。提取物研究(yánjiū)模拟剂浸泡实验(shíyàn)加严条件以提高提取效率选择合适的溶剂，与药物性质相似提取物的种类和数量应在标准中列出第六十二页，共94页。美国的药用容器(róngqì)及瓶盖系统指南第六十三页，共94页。指南(zhǐnán)简介CMCCC（化学生产控制联合委员会包装技术分会），CDER（药品评估和研究中心），CBER（生物制品评估和研究中心）联合起草。此文件提供了关于人用药和生物制品的密封包装申请的基本准则。必须本着科学的原则，根据药品组成、剂型、给药途径来选用包装。验收准则必须建立在具体某个药品及其包装的实验数据(shùjù)基础上，并须保证包装生产的质量稳定。包含对包装过程的要求第六十四页，共94页。相关(xiāngguān)法规联邦(liánbāng)食品药品化妆品法案：501/502/505联邦(liánbāng)法规21CFR.211－CGMP16CFR.1700-1702SpecialPackaging21CFR.174-186IndirectFoodAdditiveRegulationUSP第六十五页，共94页。药品申报需要提供的包装(bāozhuāng)资料描述适用性资料质量控制资料稳定性数据(shùjù)（包含包装）第六十六页，共94页。适用性资料(zīliào)保护性1.光照、活性气体、透湿2.溶剂的损失或泄漏3.微生物污染安全性1.所有塑料，粘合剂等的化学组成2.提取物橡胶、玻璃、塑料：USP相关章节的化学分析塑料和金属涂层：USP生物安全评价试验必要时使用药物作为(zuòwéi)提取介质有热灭菌工艺塑料、橡胶容器分析121℃灭菌1小时后得到的提取物结果第六十七页，共94页。我国的相容性要求(yāoqiú)我国：相容性（Compatibility）考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。可控环境(huánjìng)实验模型相互的或单方面的迁移、变质第六十八页，共94页。相容性研究提取物研究相互作用研究迁移研究吸附研究第六十九页，共94页。提取物研究(yánjiū)模拟(mónǐ)剂浸泡实验确认提取物的种类，为进一步的迁移研究做准备提取物的种类和数量应在标准中列出第七十页，共94页。A原组成成分PrimaryConstituent 配方 学校职工宿舍分配方案某公司股权分配方案中药治疗痤疮学校教师宿舍分配方案医生绩效二次分配方案 成分基本成分、添加剂、稳定剂等杂质配方成分中的微量组分污染物生产过程引入的物质B次级组成成分SecondaryConstituent降解产物生产过程中由于物理化学作用而产生的物质第七十一页，共94页。相互作用研究(yánjiū)相互作用的风险需要根据(gēnjù)每个药品进行广泛和适宜的研究。迁移研究:监测塑料中的物质迁移入药品吸附研究:评价吸附导致的药品含量减少第七十二页，共94页。相容性试验指导(zhǐdǎo)原则YBB00142002加速试验(shìyàn)长期试验(shìyàn)特别要求过程要求必要时考虑使用过程的相容性第七十三页，共94页。迁移(qiānyí)试验客户提供产品基本配方，如主成分(chéngfèn)及添加剂成分(chéngfèn)对样品中的添加剂成分(chéngfèn)通过提取物试验进行确认确定需进行迁移试验的添加剂成分(chéngfèn)进行迁移试验第七十四页，共94页。材料(cáiliào)的组成高分子聚合物添加剂1添加剂2高分子聚合物2添加剂1高分子聚合物1添加剂3添加剂2第七十五页，共94页。常用(chánɡyònɡ)添加剂酚类抗氧剂非酚类抗氧剂除酸剂添加剂第七十六页，共94页。常用(chánɡyònɡ)酚类抗氧剂抗氧剂1010：欧洲药典add09四-[β-（3,5-二叔(èrshū)丁基-4-羟基苯基）丙酸]季戊四醇酯，C73H108O12，CAS号：6683-19-8抗氧剂168：欧洲药典add12亚磷酸三（2,4-二叔(èrshū)丁基苯基）酯，C42H63O3P，CAS号：31570-04-4抗氧剂1076：欧洲药典add11β-（3,5-二叔(èrshū)丁基-4-羟基苯基）丙酸十八碳醇酯，C35H62O3，CAS：2082-79-3抗氧剂330：欧洲药典add101,3,5-三甲基-2,4,6-三[3,5-二叔(èrshū)丁基-4-羟基苄基]苯，C54H78O3，CAS号：1709-70-2第七十七页，共94页。常用(chánɡyònɡ)酚类抗氧剂有单独使用，也有区分主次混合使用欧洲药典3.1.6（非肠道制剂及眼科制剂用容器(róngqì)用聚丙烯）对酚类抗氧剂的限度规定：单个不得过0.3％；总量不得过0.3％第七十八页，共94页。常用(chánɡyònɡ)酚类抗氧剂检测技术：HPLC样品预处理材料中酚类抗氧剂的测定参照欧洲药典采用(cǎiyòng)有机溶剂提取的方法，换用溶剂时考虑溶解度、提取效果等第七十九页，共94页。第八十页，共94页。第八十一页，共94页。方法学验证(yànzhèng)试验重复性稳定性线性范围回收率最低检测(jiǎncè)限定量限第八十二页，共94页。抗氧剂168的稳定性进行24h的稳定性试验参考(cānkǎo)相关文献和试验结果表明，抗氧剂168的结构为亚磷酸盐，易被氧化。在4℃放置条件下，24h后约有50%的亚磷酸盐被氧化成磷酸盐。一般采用磷酸盐和亚磷酸盐两者峰面积之和计算抗氧剂168的量。第八十三页，共94页。第八十四页，共94页。非酚类抗氧剂相关品种：硬脂酸钙、硬脂酸锌或它们的混合物欧洲药典3.1.6对硬脂酸钙和硬脂酸锌及其混合物规定的限度：总量不得过0.5％检测技术：TLC样品预处理参照欧洲药典采用有机溶剂提取(tíqǔ)的方法第八十五页，共94页。非酚类抗氧剂检测技术：TLC样品(yàngpǐn)预处理参照欧洲药典采用有机溶剂提取的方法第八十六页，共94页。除酸剂样品预处理材料中水滑石的测定可采用微波或其它消解(xiāojiě)技术微波消解(xiāojiě)样品在硝酸和其它消解(xiāojiě)溶液中，在微波电场的作用下，分子产生高速碰撞和摩擦而产生高热；在加压的条件下，酸的氧化及活性增加，从而使样品在较短的时间内被消解(xiāojiě)仅采用硝酸消解(xiāojiě)不完全，需适量增加过氧化氢溶液高压罐消解(xiāojiě)第八十七页，共94页。除酸剂硝酸浓度对镁、铝元素响应值的影响消解介质采用HNO3，样品消解赶酸后，溶液(róngyè)中仍有一定量硝酸，不同酸浓度对样品测定会有影响加入硝酸量过大会引起空白本底值增大第八十八页，共94页。除酸剂检测技术(jìshù)原子吸收分光光度法：可采用石墨炉原子吸收光谱仪（GFAAS）进行测定原子发射分光光度法：可采用电感耦合等离子体发射光谱仪（ICP-OES）进行测定第八十九页，共94页。除酸剂镁元素检测限：两种方法相当，均为约1ppb铝元素检测限：石墨炉方法约1ppb，ICP方法为几十个ppb方法参数(cānshù)对元素测定的影响e.g.灰化温度、原子化温度第九十页，共94页。迁移试验对象(duìxiàng)举例基础输液0.9％氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等治疗性输液复方电解质注射液、甲硝唑注射液、甲硝唑葡萄糖注射液、氧氟沙星氯化钠注射液、乳酸环丙沙星氯化钠注射液等第九十一页，共94页。添加剂迁移(qiānyí)测定方法输液容器中添加剂的迁移测定应根据药品特性建立方法考虑(kǎolǜ)药液是否适合直接进样是否满足检测灵敏度要求注射用溶液可能对添加剂的检测存在干扰，应设法排除第九十二页，共94页。谢谢(xièxie)！第九十三页，共94页。内容(nèiróng)总结概述。有热灭菌工艺塑料、橡胶容器分析121℃灭菌1小时后得到的提取物结果。相关品种：硬脂酸钙、硬脂酸锌或它们的混合物。欧洲药典3.1.6对硬脂酸钙和硬脂酸锌及其混合物规定的限度：总量不得过0.5％。原子吸收分光光度法：可采用石墨炉原子吸收光谱仪（GFAAS）进行(jìnxíng)测定。原子发射分光光度法：可采用电感耦合等离子体发射光谱仪（ICP-OES）进行(jìnxíng)测定。谢谢第九十四页，共94页。