药物代谢药物代谢

药物代谢药物代谢DrugMetabolism12药物代谢药物代谢的的定义定义ƒ药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化ƒ药物的生物转化ƒ（DrugBiotransformation）–转化在体内酶的作用下进行3代谢的意义代谢的意义ƒ能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理–包括药物和毒物–失活，并使排出体外ƒ在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力–避免机体受到毒物的伤害4代谢反应的分类代谢反应的分类ƒ官能团化反应–I相反应(PhaseI)ƒ结合反应–Ⅱ相反应（PhaseⅡ）5官能团化反应官能团化反应ƒ进行氧化、还原、水解等化学反应–在酶的催化下ƒ使产生极性较大的官能团–如羟基、羧基、氨基和巯基等ƒ代谢产物的极性增大ƒ利于结合反应6结合反应结合反应ƒ与内源性的小分子结合–药物或代谢产物的极性基团–在酶的作用下–葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等–以酯、酰胺或苷的方式ƒ结合物都有极好的水溶性ƒ可通过肾脏经尿排出体外7药物代谢药物代谢ƒ有较大的甚至决定性的影响–药物的作用、副作用、毒性–给药剂量，给药方式，药物作用的时间–药物的相互作用等8药物代谢的研究药物代谢的研究ƒ有重大的意义–对现有药物的合理应用–新药研究ƒ药物化学学习的一个必要内容910第一节第一节官能团化反应官能团化反应FunctionalizationReactions11肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶ƒ主要存在于肝细胞内质网中–在消化道、肺、肾、皮肤和脑组织中也有分布ƒ含有三种功能成分–黄素蛋白类的NADPH–细胞色素P450还原酶–血红蛋白类的细胞色素P450及脂质ƒ各种外源性和内源性脂溶性分子代谢都需要这三种成份12细胞色素细胞色素P450P450酶酶ƒ（CytochromeP450,CYP）ƒ重要成分ƒ在激活氧与底物结合中起着关键作用ƒ利用分子氧和NADPH的电子催化各种底物的羟基化反应P450+ROH+NADP++HORH+NADPH+H+O2213P450P450基因超家族基因超家族ƒ1993年Nelson等制定统一命名法–根据P450分子的氨基酸序列–反映种族间P450基因超家族的进化关系ƒ涉及大多数药物代谢的P450酶系–CYP1家族–CYP2家族–CYP3家族1477种重要的种重要的P450P450酶酶ƒ名称占总P450代谢药物总量ƒCYP1A24%ƒCYP2A62%ƒCYP2C910%ƒCYP2C192%ƒCYP2D630%ƒCYP2E12%ƒCYP3A450%15一、氧化反应（一、氧化反应（OxidationOxidation））ƒ碳原子上形成羟基、或羧基；ƒ氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物ƒ药物代谢中最常见的反应–大多数药物都可能被氧化16氧化反应分类氧化反应分类ƒ按药物的化学结构类型介绍–芳环–烯烃–烃基–脂环和杂环–胺17（一）芳环的氧化（一）芳环的氧化ƒ引入羟基，得相应的酚类ƒ发生在芳环的对位NHNHONHNNNH2HHOHRR普萘洛尔苯乙双胍1819芳环取代基的影响芳环取代基的影响ƒ有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生–芳环的电子云密度减小–如含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化OOHSONO20芳环取代基的影响芳环取代基的影响ƒ两个芳环存在，反应多H3C发生在电子云密度较大O的芳环上N地西泮（Diazepam）的–N氧化代谢发生在5位的苯Cl环上，得4-OH-地西泮–不发生在含氯取代的并合的苯环上R21芳环氧化的历程芳环氧化的历程R重排OHRRRRH2OH2SO4OHOHOOHOSO3HMRRRGSHOHOHMOHNHAcSOHSGGSH：谷胱甘肽O：生物大分子M硫醚氨酸22环氧化物环氧化物与毒性与毒性ƒ亲电反应性活泼的代谢中间体ƒ可与DNA、RNA的亲核基团以共价键结合ƒ对机体产生毒性OONNHHONNH核糖苯并（a）芘OHHOHOOH23（二）烯烃的氧化（二）烯烃的氧化ƒ生成环氧化物中间体ƒ中间体的反应性较小ƒ不与生物大分子结合ƒ进一步代谢生成反式二醇化合物OHOOHNNNOONH2NH2ONH2卡马西平24（三）烃基的氧化（三）烃基的氧化ƒ饱和烷烃不被氧化代谢ƒ有芳环或脂环结构，侧链的烃基可发生氧化CH3COOHHOH2Cω-氧化H3CCH3COOHH3CCH3H3Cω-1-氧化COOHH3C苄位氧化H3COHCH3COOHH3CH3COH25苄位碳易氧化苄位碳易氧化ƒ产物醇ƒ醇进一步氧化成醛、酮、酸CH3CH2OHHHHHH3CNNHCNNS3SOOOOOO甲基磺丁脲OOHHHHCNN3SOOO甲苯磺丁脲的代谢26烯丙位和羰烯丙位和羰基基αα位的碳位的碳ƒ易被氧化–类似苄位碳+NCHNCH33NCH2OH+CH3CH2OHCHHOCHHOCH333HOCH3CHCH33CH3喷他佐辛的代谢27（四）脂环和杂环的氧化（四）脂环和杂环的氧化ƒ易在环上羟基化–醋磺已脲的主要代谢产物z是反式4-羟基醋磺环已脲OHOOO2O2SSNNNNHHHHOOCH3CH328（五）胺的氧化（五）胺的氧化ƒ脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物–体内代谢方式复杂–产物较多ƒ主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化物和脱氨基等途径代谢ƒ分别称为N-脱烃基反应或脱氨基反应29胺氧化反应胺氧化反应ƒ含α-氢的药物–与氮相连的烃基碳上的α-氢被氧化成羟基–生成的α-羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物–发生碳-氮键断裂ƒ无α-氢的药物–特丁基胺不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应RRRNCHNCOHNH+ORRR30仲胺、叔胺的脱羟基反应仲胺、叔胺的脱羟基反应ƒ生成相应的伯胺和仲胺ƒ叔胺脱羟基的速度较快–得到的仲胺多具母体药物的生物活性CH3CHCHH3H3HNNNNCH3NCH3NH2HOOOCH3CH3CH3CH3利多卡因利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物再脱一个烃基就较困难31丙咪嗪的代谢丙咪嗪的代谢ƒ含氮侧链经氧化脱一个甲基ƒ去甲丙咪嗪–活性代谢物（desimipramine）NNNNH32（六）醚及硫醚的氧化（六）醚及硫醚的氧化ƒ芳醚类O-脱烃反应ƒ含α-H的碳上羟基化后，碳-氧键断裂得到酚–甲基醚最易被脱去–烷基较长时，α-碳氧化较慢，常发生ω或ω-1氧化33可待因的代谢可待因的代谢ƒO-去甲基化成吗啡NNCH3CH3OH3COOHHOOOH34合硫化合物的氧化途径合硫化合物的氧化途径ƒS-脱烃基化，脱硫和S-氧化HHHHNNNNSCHNN3SCH3NNNCHCNON3CH3CN西咪替丁的代谢35二、还原反应二、还原反应（（ReductionReduction））ƒ羰基ƒ硝基ƒ偶氮化合物36（一）（一）羰基的还原羰基的还原ƒ醛或酮在酶催化下还原为相应的醇–醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合–易于排泄37水合氯醛还原代谢水合氯醛还原代谢ƒ转化为活性产物三氯乙醇ƒ与葡萄糖醛酸结合排出体外Cl3C-CH(OH)2Cl3C-CH2OH38（二）（二）硝基和偶氮化合物的还原硝基和偶氮化合物的还原ƒ硝基和偶氮化合物还原成伯胺代谢物ƒ氯霉素的还原代谢RNO2RNONHOHRNH239三、水解反应（三、水解反应（HydrolysisHydrolysis））ƒ含酯和酰胺结构ƒ易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等–也可在体内的酸催化下进行ƒ产物的极性较其母体药物强OONNCH3OOH+HOCH3H2NH2N40立体位阻对水解速度的影响立体位阻对水解速度的影响ƒ阿托品（Atropine）有较大位阻–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄–剩余部分也未进行酯水解代谢NOOOH阿托品41酰胺水解反应的速度较酯慢酰胺水解反应的速度较酯慢ƒ普鲁卡因在体内可迅速水解ƒ普鲁卡因酰胺约60%药物以原型从尿中排出OONNNHOH2NH2N42载体前药载体前药ƒ水解酶在体内广泛分布ƒ水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径ƒ把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯–以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质ƒ在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用体内水解药物载体药物＋载体4344第二节第二节结合反应结合反应ƒ（ConjugationReactions）ƒ药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内源性的小分子结合–葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等–以酯、酰胺或苷的方式ƒ结合物大都有极好的水溶性ƒ可通过肾脏经尿排出体外45一、葡萄糖醛酸结合一、葡萄糖醛酸结合ƒ具可离解的羧基（pKa3.2）和多个羟基–通常成半缩醛–无生物活性，易溶于水ƒ能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合成O-、N-、S-苷CHO–HOHCOOHOHHOHOHOHHOHOHOHCOOHOH46葡萄糖醛酸结合物的过程葡萄糖醛酸结合物的过程ƒ尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸–葡萄糖醛酸的活化形式ƒ在肝微体中UDP-葡醛酸转移酶的作用下，生成结合物OCOOHCOOHCOOHOHNOOXRHXROHOHONOH+UDPOHOPPOHOHOUDP-葡醛酸OHHOHOH转移酶OHH47含有羟基的药物含有羟基的药物OO-gluNOHOO-gluNHNCHCl2O2NOOOglu-OOHCl48代谢的常见形式代谢的常见形式ƒ成O-葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形式–含羟基、羧基的药物较多z可通过官能团代谢得到羟基和羧基–体内的葡萄糖醛酸的来源丰富49含氨基、硫基的药物含氨基、硫基的药物ƒ可与葡萄糖醛酸结合形成–N-葡萄糖醛酸苷–S-葡萄糖醛酸苷ƒ如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧啶（Propglthiourocil）S-gluHNgluNNH2NO2Sn-C3H7OH50结合物的排泄结合物的排泄ƒ形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄ƒ经胆汁排泄–当结合物的分子量大于300时51肠肝循环肠肝循环ƒ（enterohepaticcirculation）–在胆汗排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠内易发生酶促水解–游离出的药物又可被肠重吸收–使药物在体内保持的时间较长52二、硫酸结合二、硫酸结合ƒ含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经–如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素ƒ不如与葡萄糖醛酸结合普遍–机体的硫酸源较少–硫酸酯酶的活性强z形成的硫酸结合物易分解53硫酸结合药物的结构特点硫酸结合药物的结构特点ƒ类似甾类激素的药物ƒ类似儿茶酚的药物–沙丁胺醇（Salbufamol）–异丙肾上腺素（Koprenaline）OHHOHNHCH3HONHOCH3CH3H3CCH3HOHOOOSSOOOO54三．乙酰化结合三．乙酰化结合（（AcetylationAcetylation））ƒ芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合–酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基–都可能进行乙酰化结合OHNSOOSONNNN2HH2N55有效的解毒途径有效的解毒途径ƒ一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物56NN--乙酰化种族差异乙酰化种族差异ƒN-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大ƒ故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有种族差异57四、甲基化反应四、甲基化反应（（MethylationMethylation））ƒ对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的作用ƒ肾上腺素OHHOHNHCHN3COMTCH3HOHOOHOCH358甲基化反应特点甲基化反应特点ƒ含N、O、S的基团都能进行ƒ需在甲基化转移酶催化下进行–在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化下，可使儿茶酚结构的药物甲基化–苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化苯乙醇胺类如麻黄素甲基化OHOHHHHONCH3ONCOMTHOHO59五、氨基酸结合五、氨基酸结合ƒ含有羧基的药物(代谢物)可与体内氨基酸形成结合代谢物–如甘氨酸、谷氨酰胺等乙酰合成酶RCOOH+ATP+CoARCO-S-CoA+AMPN-酰基转移酶RCO-S-CoA+R'NH2RCO-NHR'+CoASHR’=-CH2COOH甘氨酸R’=-CH(CH2CH2CONH2)COOH谷氨酰胺60溴苯那敏的代谢溴苯那敏的代谢NNNNOH溴苯那敏glyN-氧化OOBrBrBr61六、谷胱甘肽或硫基尿酸结合六、谷胱甘肽或硫基尿酸结合ƒ半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用ƒ形成S-取代的谷胱甘肽结合物–与带强亲电基团的结合ƒ正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质、核酸等起保护作用NHO2HHONOHNHOOOSH62巯基尿酸结合巯基尿酸结合ƒ谷胱甘肽在结合物可直接从尿液、胆汁中排泄ƒ也可继续代谢–脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的乙酰基转移到半胱氨酸的氨酸的氨基上ƒ形成巯基尿酸排出体外63谷胱甘谷胱甘肽肽--SS--转移酶的特异性转移酶的特异性–谷胱甘肽-S-芳基转移酶z催化含有卤素和硝基芳香化合物–谷胱甘肽-S-烃基转移酶z催化含有甾烃、卤烯烃、硝基烃及β-丙基内酯等化合物–谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶z催化含有环氧化物OHOSG64大剂量对乙酰氨基酚中毒大剂量对乙酰氨基酚中毒ƒ导致肝中毒–代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径z体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽–但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时，会使代谢物N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积–亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合65对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的肝中毒的肝中毒HOONOH引起血红蛋白血症、溶血的贫血，毒害肝细胞OONN-乙酰基亚胺醌毒性代谢物N-乙酰半胱氨酸GSHSG肝蛋白HOOOHOOHOOHOSNNNNHO肾脏排泄引起肝坏死、肾衰竭6667第三节第三节药物代谢的影响因素药物代谢的影响因素及在新药开发中的应用及在新药开发中的应用AffectingFactorsofDrugMetabolismandtheApplicationinNewDrugDevelopment68一、药物代谢的影响因素一、药物代谢的影响因素ƒ（AffectingFactorsofDrugMetabolism）ƒ药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有密切的关系ƒ药物外的一些因素的影响6911、种属差异性、种属差异性ƒ同一药物在不同种属体内常以不同的化学途径进行生物转化–即使是相同的代谢途径，但反应速率有较大的不同–用动物进行药物代谢的研究的资料不能直接采用到人体身上70抗凝血药双香抗凝血药双香豆乙豆乙酯酯ƒ在人体内生成羟基化代谢产物ƒ在免中生成游离酸HOOO羟基化（人）HOHOOOOHOOOOOOOOHOOOH水解（兔）OOOO7122、个体差异性、个体差异性ƒ人群中药物代谢的个体差异性十分明显–同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后，不同个体间血浆药物浓度可相差30倍以上ƒ造成个体差异的一个重要原因为遗传因素影响了酶的水平72体内药物浓度监测体内药物浓度监测ƒ一些体内经乙酰化代谢的药物在人群中反映出乙酰化速率的个体差异较大ƒ如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差异的不同，必要时需调节用药量ƒ使疗效好、毒副作用少7333、年龄的差异、年龄的差异ƒ幼年时由于酶系统发育不全，新生儿的氧化代谢，结合代谢能力均低于成年人–幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应ƒ对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少，药物的代谢速率减慢–用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现不良反应–应适当减少用药量。7444、代谢性药物的相互作用、代谢性药物的相互作用ƒ该作用是指两种或两种以上的药物在同时或前后序贯用药时ƒ在代谢环节产生作用的干扰–使疗效增强导致产生毒副作用–疗效减弱甚至治疗失败75代谢性药物的相互作用的解释代谢性药物的相互作用的解释ƒ官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450（CYP），包括1A2，3A4，2C和2D6亚族ƒ结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶，硫酸转移酶，乙酰化酶、甘胱甘肽转移酶ƒ药物是该酶的诱导剂或抑制剂ƒ如同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响76常见常见的肝内的肝内P450P450家族及其诱导家族及其诱导剂和抑制剂剂和抑制剂家族/亚族诱导剂抑制剂1A2多环芳烯α-蔡黄酮奥美拉唑氟伏沙明2A6巴比妥地塞米松2C9利福平磺胺苯吡唑2C19利福平苯环丙胺2D6一奎尼丁、奎宁2E1乙醇、异烟肼奎尼丁3A4苯已比妥苯妥英17α-炔雌二醇利福平地塞米松槲皮素77二、药物代谢在新药开发中的应用二、药物代谢在新药开发中的应用ƒtheApplicationinNewDrugDevelopmentƒ1、利用药物的活性代谢物得到新药ƒ2、利用代谢活化改变药物的药代动力学性质ƒ3、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用ƒ4、避免代谢影响药物作用7811、利用药物的活性代谢物得到新药、利用药物的活性代谢物得到新药ƒ奥沙西泮（Oxazepam）–地西泮（Diazepam）在体内肝脏经过N-去甲基和3位羟基化后得到N-去甲-3-羟基地西泮–仍具镇静、催眠、抗焦虑活性ƒ奥沙西泮的作用与地西泮相似，但较弱，半裒期短，清除快ƒ适用于老年人及肾功能不良者7922、利用代谢活化改变药代动力学性质、利用代谢活化改变药代动力学性质ƒ前药 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 (ProdrugDesign)，或药物的潜伏化（Druglatentiation）ƒ阿司匹林的羧基用乙酰氨基酚酯化即得消炎镇痛药贝诺（Benorilate）–口服后贝诺酯在体内水解成阿司匹林及对乙酰氨基酚产生治疗作用–减少了阿司匹林对胃肠道刺激作用8033、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用ƒ软药设计（Softdrugdesign）–在药物结构中有意识地设计一些片断，使之易于代谢–药物在发挥作用后，易于消除，避免蓄积中毒OON+OO+NOOOOOOOO8144、避免代谢影响药物作用、避免代谢影响药物作用ƒ药物分子中某些基团易受代谢影响而使分子失去活性ƒ为了使这些药物保持活性，常改变一些结构，使其难于代谢失活–前列腺素Ε1即前列地尔（Alprostadil），分子中的С15羟基在体内经酶氧化生成相应的酮基是代谢失活的一种主要转化形式OOOOOHOHOHOOHHOH3C82米索前列醇（米索前列醇（MisoprostolMisoprostol））ƒ把PGE1的C-15羟基移到C-16之后，又引入甲基，使仲羟基成为叔羟基ƒ不易受酶的影响而氧化。由此，不但代谢失活不易发生，作用时间延长而且口服有效。OOOOOHOHOHOOHHOH3C83代谢在新药研究的重要性代谢在新药研究的重要性ƒ侯选新药绝大部分在研发过程的某一时刻遭到淘沃ƒ约有40-50%是因药物代谢动力学的特性不合适而被淘沃ƒ利用的知识可以预测某些化合物有无继续研发的价值，ƒ通过结构修饰和改造使其药物代谢及动力学知识得到改善84代谢特性不合适的示例代谢特性不合适的示例ƒ生物利用度太低或不稳定ƒ半衰期过短或过长ƒ存在活性药物代谢物ƒ临床中多药合用时发现相互作用等85对新药研究的影响对新药研究的影响ƒ导致临床无法建立合理的给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 以达到可靠的药物防治作用ƒ制剂开发困难ƒ临床联合用药的复杂性8687主要学习内容主要学习内容ƒ药物代谢ƒ官能团反应*ƒ结合反应*ƒ药物代谢的影响因素ƒ药物代谢在新药研究的作用88ƒ谢谢！89