中国实体器官移植受者侵袭性真菌病临床诊治指南(2016年版)

·300·生堡墨宣整焦鍪查!!!!笙!旦箜!!鲞筮§塑坠堕』啦塑!!!垒!巳!!堂!丛!z垫!!!y丛!!!盟殳：§中国实体器官移植受者侵袭性真菌病临床诊治指南(2016年版)中华医学会器官移植学分会中国医师协会器官移植医师分会一、前言侵袭性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病[1]。在实体器官移植(solidorgantrans—plant，SOT)受者中，IFD已成为致病和死亡的重要原因[2]。2009年，中华医学会器官移植学分会结合我国移植受者的临床特点，参考国内外相关指南，制订了《实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南》[¨]。近年来，随着诊断和治疗水平不断提高，在SOT受者的皿预防、评估和治疗方面，均取得巨大进步。然而由于新型免疫抑制剂及更新的预防策略的应用，SOT后真菌感染模式已发生显著变化[2]，真菌的耐药性出现， 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 化抗真菌治疗效果不明显，大大增加了临床治疗难度，严重影响了口m患者的预后[5]。因此，中华医学会器官移植学分会和中国医师协会器官移植医师分会结合更新的国内外临床证据，并参考2013年中国侵袭性真菌感染工作组的《血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第四次修订版)》[1]、美国感染学会(IDSA)2016年《念珠菌感染临床实践指南》[6|、2010年《隐球菌感染临床实践指南》[7]、2008年《曲霉菌感染临床实践指南》[8]、2014年欧洲临床微生物与感染性疾病学会《实体器官移植受者中侵袭性真菌感染》[9]、2008年欧洲癌症研究和治疗组织侵袭性真菌感染协作组／美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(EORTC／MSG)《侵袭性真菌病修订定义》[10]等文件，对2009年版《实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南》进行修订，以期为实体器官移植和相关学科的同道提供帮助。在本版指南中，“侵袭性真菌病”的概念代替了此前的“侵袭性真菌感染(invasivefungalinfection，Ⅱ、I)”。“感染”着重描述的是病原菌与宿主的一种共存状态，而“病”则描述的是病原菌在体内侵袭、繁殖造成器官组织损伤的病理现象，更能反映一种病理状态[10。。二、指南参照的推荐级别／证据水平标准本指南按照“推荐分级的评估、制定与评价(GRADE)”系统[1妇对证据等级和推荐意见强度进行分级。(一)证据等级130I：10．3760／cma．j．issrL0254-1785．2016．05．09通信作者：石炳毅，100091北京，解放军第三。九医院器官移植研究所；Email：shibingyi@medmaiLcom．cn·标准与指南·(1)高：以A 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 示，表明未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度；(2)中：以B表示，表明未来研究可能对现有疗效评估有重要影响，可能改变评价结果的可信度；(3)低：以C表示，表明未来研究很有可能对现有疗效评估有重要影响，改变评价结果可信度的可能性较大；(4)极低：以D表示，表明任何疗效的评估都很不确定。(二)推荐强度(1)强推荐：以1表示，明确显示干预 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 利大于弊或弊大于利；(2)弱推荐：以2表示，利弊不确定，或干预的效果不明显。三、SOT受者IFD的流行病学特点(一)SOT受者发生IFD的重要致病菌、发病率及死亡室国内及欧美流行病学研究显示，IFD的发生率依据移植器官的种类和免疫抑制程度、各移植中心的环境以及预防性药物的使用情况等因素而不尽相同。两项国际多中心、大样本、前瞻性临床研究对SOT受者IFD特点进行了较全面的研究，结果表明SOT受者术后IFD病原以念珠菌最多见，其次为曲霉菌、隐球菌、非曲霉菌(除外接合菌)、地方性真菌、接合菌及卡氏肺囊虫等[12-13]。我国2014年发表的一篇流行病学结果也显示，肝移植受者的IFD发生率为18．8％，例次感染率为33．9％，其中白色念珠菌占55．2％，曲霉菌占18．4％，其他非白色念珠菌占36．4％，其中光滑念珠菌占10．5％[14]。常见IFD的病原菌、发病率及患者病死率见表1。(二)SOT患者发生IFD的危险因素SOT受者移植术后长期大剂量免疫抑制剂的应用是发生IF／)的高危因素。除此之外，尚包括移植相关的医疗技术、环境和不同移植器官受者群的特殊危险因素(表2)。这些因素构成了SOT受者不同于其他学科患者群体IFD易感性的特点。四、SOT受者IFD的诊断(一)诊断标准：鉴于我国目前没有器官移植相关IFD大规模循证医学资料，诊断标准参照欧洲癌症研究和治疗组织／侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(Europeanorganizationforresearchandtreatmentofcancer／invasivefungalinfectionscooperativegroupandthenationalinstituteofallergyandinfectiousdis—万方数据生堡墨宣整蕉盘查!Q!i生!旦筮i!鲞筮!翅鱼丛望』盟塑!!!璺!巳!塑!!!鱼z垫!!!y!!：i!!盟垒!·301·easesmycosesstudygroup，EORTC／MSG)联合发布的IFD中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵修订定义[1⋯，并参考我国《血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真母菌的丝状真菌)；或在通常无菌而临床表现或放射学检查菌病的诊断标准与治疗原则(第四次修订版)》[1]、《侵袭性肺支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果部真菌感染的诊断标准与治疗原则》[33]和《重症患者侵袭性呈阳性。②酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标真菌感染诊断与治疗指南》阻]中所推荐的诊断标准和方法，本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假沿用分层诊断体系，以宿主因素、临床特征和微生物学或组菌丝；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染织感染真菌病理学依据三项指标为诊断要素，保留确诊的部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织)，在无菌术下取得(proven)、临床诊断(probable)和拟诊(possible)，增加了未的标本，其培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检(印度墨汁或黏确定(undefined)的诊断。蛋白卡红染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。③肺孢子(二)诊断方法：结合SOT受者的特殊性，SOT受者IFD菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢具体诊断依据见表3。子茵包囊、滋养体或囊内小体。1．确诊：(2)真菌血症。①血液真菌培养出现或获得霉菌(不包括曲(1)深部组织真菌感染。①霉菌：相关组织存在损害时霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属)、念珠菌或其他酵母菌(镜下可见或影像学证据确凿)，在针吸或活检取得的组织阳性。②同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。表1常见IFI)的病原菌、发病率及患者病死率[7,9,15-273病原菌发病率常见菌群起病时问好发对象I|缶床表现病死率念珠菌侵袭性念珠菌病全球发白色念珠菌、光滑病率2％～4％。除肺移念珠菌、近平滑念植外，侵袭性念珠菌病珠菌、热带念珠菌、占IFD的53％～59％克柔念珠菌曲霉菌侵袭性曲霉菌病的发病常见烟曲霉感染，率为o-1％～3．5％。除其次为黄曲霉、黑肺移植外，侵袭性曲霉曲霉和土曲霉菌病占18％～30％(肺移植后感染比例可达44％～63％)隐球菌欧美国家发生侵袭性隐球菌病的比例是0～1．5％。除肺移植外，侵好发于移植后1个月内一般在移植后立即发生，也有研究显示其后仍会出现在腹腔SoT中(如小肠、胰腺和肝移植)更常见，而罕见于心脏移植受者最常见于肺移植受者念珠菌血症临床f般表现为急性侵袭性肺部感染移植后1年内侵袭性念珠菌病总的病死率达34％病死率高达67％～82％典型的晚发型感肾脏和心脏移植受一半以上受者表现为病死率为14％染，一般起病于移者播散性疾病，累及中～27％植后16～21个月枢神经系统，33％会袭性隐球菌病约占8％出现真菌血症肾肝移植物功能丧失和血液透析；移植后血液透析；长时间大剂量使用糖皮质激素；巨细胞病毒感染；过度免疫抑制手术时间延长或重复操再次移植；肾功能衰竭(尤其是作；再次移植；念珠菌定移植后血液透析)；暴发性肝功植；胆总管空肠吻合术；术能衰竭；手术复杂或再次手术；中大量输血使用单抗药物肺长时间使用广谱抗生素；中心静脉导管；血液透析心长时间使用广谱抗生素；中心静脉导管；血液透析胰腺空肠内引流；静脉血栓；输血后胰腺炎小肠排斥反应／移植物功能丧失；吻合口破裂；多器官联合移植支气管吻合口缺血或支架置换；急性排斥反应；单肺移植；移植前或移植后1年内曲霉菌定植呼吸道曲霉菌定植；再次手术；移植后血液透析；低丙种球蛋白血症(IgG<4g／L)巨细胞病毒感染；过度免疫抑制移植后第3个月内泼尼松使用量累计>6g；移植后肾功能衰竭；移植后血液透析；白细胞减少(<0．5×109／L)；移植物慢性功能丧失移植物慢性失功能再人重症监护室；肾移植；>2次急性排斥反应肾功能衰竭；排斥反应和过度免疫抑制；糖皮质激素；控制不佳的糖尿病；持续中性粒细胞减少；铁螯合剂如去铁胺；镰刀菌病；巨噬细胞功能减退万方数据·302·表3临床诊断侵袭性真菌病的诊断依据项目诊断依据宿主因素临床标准(1)近期发生中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数<500X106／L)并持续10d以上；(2)接受异基因造血干细胞移植；(3)应用糖皮质激素超过3周(o．3mg·kg。·d一1以上)(变应性支气管肺曲霉病除外)；(4)90d内应用过针对T淋巴细胞的免疫抑制剂(如环孢素A，肿瘤坏死因子n，某些单抗如阿仑单抗)或核苷类似物；(5)侵袭性真菌感染病史；(6)受者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷(如慢性肉芽肿或联合免疫缺陷病)(1)下呼吸道真菌。CT检查至少存在以下三项之一：①致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕征；②空气新月征；③空洞(2)气管支气管炎。支气管镜检发现以下表现：气管和支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂(3)鼻窦感染。至少符合以下一项：①局部出现急性疼痛(包括放射至眼部的疼痛)；②鼻部溃疡伴黑痂；③从鼻窦侵蚀骨质，包括扩散至颅内(4)中枢神经系统。符合以下至少一项：①影像检查提示局灶性病变；②MRI／CT检查提示脑膜强化(5)播散性念珠菌病。此前2周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少一项：①肝／脾牛眼征；⑦眼科检查提示进展性视网膜渗出微生物标准(1)直接检查(细胞学、直接镜检或培养)：①在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、窦吸取物中发现至少以下一项提示霉菌感染：发现真菌成分显示为霉菌或培养提示霉菌；②痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检／细胞学检查发现隐球菌(2)间接检查(检测抗原或细胞壁成分)：①曲霉菌：血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液检测半乳甘露聚糖抗原阳性；②侵袭性真菌病(隐球菌病、接合菌病除外)：血清1，3-pD葡聚糖检测阳性(3)隐球菌荚膜多糖抗原阳性2．临床诊断：至少符合一项宿主因素，一项临床标准和一项微生物学标准。3．拟诊：至少符合一项宿主因素，一项临床标准，缺乏微生物学标准。4．未确定：至少符合一项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。推荐意见：1．确诊IFD需要得到来自正常无菌部位或感染部位标本培养出的微生物学证据(1一B)。2．血培养酵母茵或酵母样菌(毛孢子菌属和镰刀菌属)结果阳性，可以考虑诊断ⅢD(1一B)。3．鉴别真菌菌株的种类对于选择抗真菌治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，预测受者预后至关重要(1一A)。4．支气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖抗原检测可用于侵袭性曲霉病的诊断，在条件允许时应尽量检测(1-B)。5．怀疑侵袭性肺曲霉病时，推荐做高分辨率胸部CT，其敏感度高于胸片(1-B)。6．血清或脑脊液隐球菌抗原检测和血、尿培养阳性是隐球菌感染的主要确诊手段(1一B)。7．检测隐球菌感染，磁共振(MRI)的敏感度高于CT(1一B)。五、SoT受者IFD的预防鉴于SOT受者的免疫功能低下状态，一旦发生IFD，病情进展迅速，不但影响移植物功能，还可严重威胁受者的生表4SOT受者靶向预防用药‘32·骆70]移植器官靶向人群抗真菌药选择疗程肾脏不需要肝脏高危人群：(1)主要因素：①再次行移植手术、暴发性肝衰竭、MEu)≥30)②肾功能衰竭，需要替代治疗(2)次要因素：①MELD分值20～30、劈离式、活体供者、Roux-en-Y胆总管空肠吻合术；②输血过多(血细胞组分制品≥40单位)；③肾功能衰竭，不需要替代治疗(肌酐清除率<50ml／min)；④早期再次介入治疗、念球菌多点定植／感染胰腺所有移植受者小肠所有移植受者高危因素：(1)急性排斥反应和初始移植物功能低下；(2)血液透析；(3)移植后再行剖腹手术、吻合口异常存在1个主要或2个次要因素：(1)米卡2～4周或至危险因素去除芬净(2)卡泊芬净(3)两性霉素B脂质体Ⅳ氟康唑氟康唑存在高危因素者：(1)两性霉素B脂质体IV；(2)卡泊芬净；(3)米卡芬净肺或者-fi,肺推荐所有移植受者预防预防用药：(1)雾化两性霉素B脂质体25或指导性预防用药对象：(1)使用阿伦单rag至支气管吻合口愈合，每周3次；(2)抗或抗胸腺细胞球蛋白者；(2)急性排斥2～6个月为每周1次；(3)>6个月时每反应；(3)单肺移植；(4)曲霉菌定植(移2周1次植前或移植后1年内)；(5)获得性低丙指导性预防用药：负荷剂量25rag，每周种球蛋白血症(IgG<4g／L)3次，用2周，之后每周1次心脏高危移植受者：(1)急性排斥反应血液透伊曲康唑析；(2)移植后再次手术；(3)气道内曲霉菌大量定植1～2周3～4周或至吻合口愈合和排斥反应消失存在高危因素者：(1)疗程取决于危险因素是否去除；(2)至吻合口愈合和排斥反应消失预防用药者：使用雾化两性霉素B脂质体没有限制，或至少用12个月指导性预防用药者：用至危险因素去除至少3个月注：MELD为终末期肝病模型评分万方数据生堡矍亘整焦盘查!Q!!堡!旦筮!!鲞箜!塑堡丛坠』垒g塑!!垫!P!些!!!鱼z；!!鱼!y丛：!!!垒垫：!命。由于目前临床上缺少快速、特异的诊断手段，为降低IFD的发病率和病死率，对SOT受者采取合理的预防措施，达到保护移植物良好功能和受者长期存活的目的，同时还可以节省医疗费用。(一)一般预防(1)优化手术和免疫抑制治疗方案；(2)减少不必要的侵入性操作，尽早拔除留置导管，缩短静脉通道保留时间等；(3)严格控制医院内和医院外的环境因素∞]。(二)靶向预防靶向预防是SOT受者出现了某些特定情况时所采取的具有针对性的防范措施，SoT受者预防药物的选择应根据移植器官的特性，选用与免疫抑制剂相互作用小、安全、高效、低毒的药物(表4)。推荐意见：8．作为预防手段，比应用抗真菌药物更有效的是优化手术步骤、制订合适的免疫抑制策略及环境控制等[1一C]。9．中国公民逝世后器官捐献供肾移植受者常规应用抗真菌药物进行预防治疗，包括采用复方磺胺甲嗯唑预防卡氏肺囊虫性肺炎(1一A)。10．对于存在高危因素的肝移植受者，应使用抗真菌药物进行预防，推荐用药包括米卡芬净(1-B)、卡泊芬净(1-B)、两性霉素B脂质体Ⅳ(1一B)。11。对于胰腺移植受者，应用氟康唑预防侵袭性真菌感染(1一C)。12．所有肠移植受者应用氟康唑预防侵袭性真菌感染(1一C)，高危患者应用两性霉素B脂质体Ⅳ(1一C)、卡泊芬净(1-C)、米卡芬净(1一C)预防侵袭性真菌感染。13．肺和心肺联合移植受者应用雾化两性霉素B脂质体预防侵袭性真菌感染(1一B)。14．心脏移植受者应用伊曲康唑预防侵袭性真菌感染(1一B)。(未完待续)参考文献[1]中国侵袭性真菌感染工作组．血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第四次修订舨)[J]．中华内科杂志，2013，52(8)：704-709．DOI：10．3760／cma．j．issn．0578—1426．2013．08．030．[2]GrossiPA，GaspefinaDD，BarchiesiF，eta1．Italianguidelinesfordiagnosis，prevention，andtreatmentofinvasivefungalinfectionsinsolidorgantransplantrecipients[J]．TransplantProc，2011，43(6)：2463—2471．130I：10．1016／j．transproceed．2011．06．020．[3]中华医学会器官移植学分会．实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南[J]．中华器官移植杂志，2009，30(7)：440-441．DOI：10．3760／ema．j．issn．0254-1785．2009．07．016．[41中华医学会器官移植学分会．实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南(续)[J]．中华器官移植杂志，2009，30(8)：503—506．DOI：10．3760／cma．j．issn．0254-1785．2009．08．017．[5]CastanheiraM，MesserSA，DietrichRR，eta1．Antifungalsusceptibilitypatternsofaglobalcollectionoffungalisolatesandpolysorbate-80effectonthesusceptibilityoftheantifungalclasses[R]．Philadelphia：WeekMeetingoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica，2014：1454．[6]PappasPG，KauffrnanCA，AndesDR，eta1．ClinicalPracticeGuidelinefortheManagementofCandidiasis：2016UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J]．ClinInfectDis，2016，62(4)：el一50．DOI：10．1093／cid／civ933．[7]PerfectJR，DismukesWE，DromerF，eta1．Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcryptococcaldisease：2010updatebytheinfectiousdiseasessocietyofamerica[J]．ClinInfectDis，2010，50(3)：291—322．DOI：10．1086／649858．[83WalshTJ，AnaissieEJ，DenningDW，eta1．Treatmentofaspergillosis：clinicalpracticeguidelinesoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J]．ClinInfectDis，2008，46(3)：327_360．DOI：10．1086／525258．[9]GavaldciJ，MeijeY，Fort6nJ，eta1．Invasivefungalinfectionsinsolidorgantransplantrecipients[J]．ClinMierobiolInfect，2014，20Suppl7：27-48．DOh10．1111／1469-0691．12660．[i03DePauwB，WalshTJ，DonnellyJP，eta1．ReviseddefinitionsofinvasivefungaldiseasefromtheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer／InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupandtheNationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseasesMycosesStudyGroup(EORTC／MSG)ConsensusGroup[J]．ClinInfectDis，2008，46(12)：1813—1821．DOI：10．1086／588660．[11]GuyattGH，OxrnanAD，VistGE，etaLGRADE：allemergingconsensusonratingqualityofevidenceandstrengthofrecommendations[J]．瑚哪2008，336(7650)：924-926．DOI：10．1136／bmj．39489．470347．AD．[121PappasPG，AlexanderBD，AndesDR，eta1．Invasivefungalinfectionsamongorgantransplantrecipients：resultsoftheTransplant-AssociatedInfectionSurveillanceNetwork(TRANSNET)[J]．ClinInfectDis，2010，50(8)：1101—1111．DOI：10．1086／651262．[13]NeofytosD，FishmanJA，HornD，eta1．Epidemiolngyandoutcomeofinvasivefungalinfectionsinsolidorgantransplantrecipients口]．TransplInfectDis，2010，12(3)：220-229．[14]蒋进发，魏思东，张宇，等．肝脏移植术后侵袭性真菌感染的临床特点分析[J]．中华医院感染学杂志，2014，24(8)：1998—2000．DOI：10．11816／elLni．2014-135058．[15]RodriguezC，MufiozP，Rodriguez-Cr6ixemsM，eta1．Bloodstreaminfectionsamonghearttransplantrecipients[J]．Transplantation，2006，8l(3)：384-391．[16]MorenoA，CerveraC，GavaldJ，eta1．Bloodstreaminfectionsamongtransplantrecipients：resultsofanationwidesurveillanceinSpain[J]．AmJTransplant，2007，7(11)：2579-2586．[17]ZickerM，ColomboAL，Ferraz-NetoBH，etal。Epidemiologyoffungalinfectionsinlivertransplantrecipients：asix-yearstudyofalargeBrazilianlivertransplantationcentre[J]．MemInstOswaldoCruz，2011，106(3)：339-345．[18]MorganJ，WannemuehlerKA，MarrKA，eta1．Incidenceof万方数据主堡鲞宣整蕉盘查!!!!生i旦筮jZ鲞筮i塑堕里』堕g竺!翌旦型塑!：!鱼z!Q!!!yQ!：!Z!堕坠!invasiveaspergillosisfollowinghernatopoieticstemcellandsolidorgantransplantation：interimresultsofaprospect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