手性药物合成

小组成员： 陈省能、高源、蒋飞、林琴、游训 沙利度胺（Thalidomide） --------天使还是 魔鬼？ NH NH O O 俗名“反应停”，早期作为怀 孕妇女的止呕药使用 R-(+)-沙利度胺为镇静止呕药 S-(-)-沙利度胺有致畸作用 50年代末，在欧洲出现数千例短肢 畸胎新生儿，一度震惊全世界 yy N N H O O O O (S)-thalidomide N N H O O O O (R)-thalidomide 反应停：五十年恩怨 • 研究手性药物意义 • 手性药物事例 • 手性药物的前景 手性药物的研究意义－1 临床药物 1850种 天然和半 合成药物 523种 化学合成 药物 1327种 非手性6种 手性517种 非手性799种 手性528种 以单个对映体 给药509种 以外消旋体 给药8种 以单个对映体 给药61种 以外消旋体 给药467种 手性药物的研究意义－2 „ 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的 手性环境。 „ 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作 为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、 药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。 „ 各国药政部门 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 在申报具手性的新药时，需同 时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学 资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无 明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用 单一的手性化合物。 手性药物的研究意义－3 „ 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对 称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映 体的产生；另外，随着现代 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 技术的进步，手 性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性 药物成为可能。 „ 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必 须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理 学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留 在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国 际与国内药品法规的要求。 帕金森病帕金森病 帕金森病是发生在中年以上的中枢神帕金森病是发生在中年以上的中枢神 经系统变性疾病，主要病变在大脑的经系统变性疾病，主要病变在大脑的 黑质和纹状体。目前发病原因仍不明黑质和纹状体。目前发病原因仍不明 确。病理生理改变为脑黑质多巴胺能确。病理生理改变为脑黑质多巴胺能 神经元变性，这种神经元变性后导致神经元变性，这种神经元变性后导致 脑部多巴胺缺乏，引起一系列病理生脑部多巴胺缺乏，引起一系列病理生 理改变，其中丘脑底核和苍白球内侧理改变，其中丘脑底核和苍白球内侧 部过度兴奋是帕金森病的重要特征。部过度兴奋是帕金森病的重要特征。 帕金森病帕金森病 临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现：临床表现： 11、震颤：肢体和头面部不自主抖动，这种抖动在精神紧张、震颤：肢体和头面部不自主抖动，这种抖动在精神紧张 时和安静时尤为明显，病情严重时抖动呈持续性，只有在时和安静时尤为明显，病情严重时抖动呈持续性，只有在 睡眠后消失。睡眠后消失。 22、肌肉僵直，肌张力增高：表现手指伸直，掌指关节屈曲，、肌肉僵直，肌张力增高：表现手指伸直，掌指关节屈曲， 拇指内收，腕关节伸直，头前倾，躯干俯曲，髋关节和膝拇指内收，腕关节伸直，头前倾，躯干俯曲，髋关节和膝 关节屈曲等特殊姿势。关节屈曲等特殊姿势。 33、运动障碍：运动减少，动作缓慢，写字越写越小，精细、运动障碍：运动减少，动作缓慢，写字越写越小，精细 动作不能完成，开步困难，慌张步态、走路前冲，呈碎步，动作不能完成，开步困难，慌张步态、走路前冲，呈碎步， 面部缺乏表情。面部缺乏表情。 44、其它症状：多汗，便秘，油脂脸，直立性低血压，精神、其它症状：多汗，便秘，油脂脸，直立性低血压，精神 抑郁症状等，部分病人合并有智能减退。抑郁症状等，部分病人合并有智能减退。 孟山都公司的 L-DOPA路线 AcO OMe NHAc COOHH AcO OMe COOH H NHAc C6H5 P C3H7 CH3 C6H5 P CH3 H3CO C6H11 P CH3 H3CO P P C6H5 C6H5 OCH3 H3CO H2 Chiral catalyst Catalyst = [Rh(COD)L*2] +BF4 - COD = 1,5-cyclooctadiene L* = chiral phosphine : : : :: DIPAMP 95% ee CAMP 85% ee PAMP 60% ee PMPP 28% ee W. S. Knowles, Acc. Chem. Res., 1983, 16, 106-122 消炎镇痛类手性药物—芬必得 • 洛芬得止痛作用可能主要是由于Ｓ（＋） 异构体抑制了背角和脊髓丘脑中心的ＣＯ Ｘ－２，并抑制了氮氧化合物合成酶。一 些止痛药包括布洛芬和扑热息痛，通过对 血清素激活通路和肾上腺素通路的刺激作 用，在背角水平调节疼痛反应。 (Timolol)是已知作用最强的β-肾上腺素受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔 (propranolol)的8倍，临床用于治疗高血压、心绞痛、青光眼等。特别对于原发 性开角型青光眼有良好的效果，优于传统的降眼压药。目前临床使用的是(S)-(-)- Timolo对映体滴眼液，对于哮喘病人禁用，长期持续使用则会引起较为严重的副 作用甚至致命。(R)-(+)-Timolo对映体在动物实验上其对β-肾上腺素受体阻断作用 小于(S)-(-)-Timolol对映体，但是在降低眼压方面其作用减少的不多。(S)-(-)- Timolol对映体的β2受体阻断作用是(R)-(+)-Timolol对映体的49倍，其收缩支气管 的作用是 (R)-(+)-Timolol对映体的13倍，但其降低眼压的作用仅为 (R)-(+)- Timolol对映体的4倍。因而(R)-(+)-Timolol对映体有可能成为比(S)-(-)-Timolol更 为安全的、更少全身副作用的治疗青光眼的手性药物。 O N H CH3NO N S N OH H CH3 CH3 (R)-(+)-Timolol (S)-(-)-Timolol O N H CH3NO N S N OH H CH3 CH3 O NH H OH MeO COOH Me N S N N H Me OMe Me O MeO .. (S)-普萘洛尔, 98 倍 (S)-萘普生, 35 倍 (S)-奥美拉唑 OH OH COOH NH2 H NH N N O COOH OMe Me F N H P O O N(CH2CH2Cl)2 . 1/2 H2O L-多巴 　　右异环磷酰胺(dexifosfamide) 　　 盖替沙星 　　抗肿瘤药 NHCH3 Cl Cl OH NCH3 H OHH COOH OH H COOH NN NN O O O O HCl. . . 2H2O 盐酸舍曲林 (-)-酒石酸左啡诺 右旋雷佐生 (镇痛剂，比吗啡强5倍) (减轻毒副作用) (+)(1R,3S) > (-)(1S,3R) Azasetron 罗格列酮 30倍 (5HTa 受体拮抗剂) N O O CH3 NHO Cl N S NH N N O CH3 O O NHCH3HCl Cl Cl Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4951 OCH 2 CHCH 2NHCH * OH CH 3 CH 3 Propranolol S-异构体 为治疗心脏病药物心得安 R-异构体为避孕药 N N H O O OO * * R-(+)-苎烯 L-(-)-苎烯 * ~ 桔子味 ~ 柠檬味 O OH H O H 2N NH 2 S-天冬酰胺 ~ 甜的 ~ 苦的R-天冬酰胺 NH 2 H 2N OH O HO Thalidomide R-异构体为镇静药 （反应停） S-异构体 有致畸胎作用 2对映体的不同生理活性 这种差异的例子很多。治疗哮喘 病的沙丁胺醇就是一例。它的有效对映 体的药理活性要比另一对映体的大80倍。 又例如，L-多巴是治疗帕金森症的药物， 作为“前药”摄入病人体内，再由体内的 酶将多巴转化为具有药理作用的多巴胺。 由于人体内的酶对该“前药”多巴是专一 性的，只有左旋的L-多巴胺被酶所转化， 因此，服用消旋的多巴的话，右旋多巴 不被酶所转化，日积月累在人体内沉淀 下来，势必对病人造成新的危害。如果 手性药物的两个对映体的药理活性相当， 它们的毒副作用无差别，那就没有必要 服用单一对映体的药了。 (-)-(R)-沙丁胺醇 (-)-L-多巴 盖替沙星 OH OH N H OH OH OH COOH NH2 H NH N N O COOH OMe Me F OH OH N H OH OH OH COOH NH2 H NH N N O COOH OMe Me F . 1/2 H2O . 1/2 H2O NHCH3 Cl Cl OH NCH3 H OHH COOH OH H COOH NN NN O O O O HCl. . . 2H2O 盐酸舍曲林 (-)-酒石酸左啡诺 右旋雷佐生 (镇痛剂，比吗啡强5倍) (减轻毒副作用) (+)(1R,3S) > (-)(1S,3R) Azasetron 罗格列酮 30倍 (5HTa 受体拮抗剂) N O O CH3 NHO Cl N S NH N N O CH3 O O NHCH3HCl Cl Cl Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4951 对映体有不同或相反的药理活性 • 一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂 • 对映体具有相反的作用 • 一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主 要产生副作用 • 两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作 为治疗药 • 对映体作用的互补性 １ 一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂 † R-(-)-异丙肾上腺素是β1受体激动剂，而其S-(+)-异构体则以 大约相当的亲和性作为R-(-)-体的竞争性拮抗剂 HO HO (R) H N CH3 CH3 OH 20 40 60 80 100平滑肌收缩％ l dl d 10-5 10-4 10-3 10-2 ２对映体具有相反的作用 † 巴比妥类化合物 † 其S-(-)-体是镇静药，对中枢神经系统有抑制作用； 而R-(+)-体则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋 作用。左旋体的作用更强，因此其外消旋体表现 为镇静作用。 NH NH O O OH3C CH3 CH3 C2H5 ３一种对映体主要具有治疗作用， 另一种对映体主要产生副作用 † 静脉麻醉药氯胺酮（Ketamine） S-(+)-异构体有分离麻醉作用，而R-(-)-异构体则可产生兴奋 和精神紊乱。 Cl NHCH3 Cl NHCH3 O O S-(+)-Ketamine R-(-)-Ketamine 3一种对映体主要具有治疗作用， 另一种对映体主要产生副作用 † 司来吉兰（Selegiline）是单胺氧化酶抑制剂，用于抗抑郁， 其治疗作用来源于左旋体。右旋体不但无治疗作用，而且其代 谢物(+)-安非他明（Amphetamine）有中枢兴奋作用，因此 临床以R-(-)-体供用。 (R) CH3 N H3C CH (S) CH3 NH2 Selegiline Amphetamine 4 两种对映体可产生类型不同的药理 作用，都可作为治疗药物 † 右丙氧芬（Dextropropoxyphene）具镇痛作用，其对映体左 丙氧芬（Levopropoxyphene）无镇痛作用但却是有效镇咳药。 两者分别药用，商品名也呈镜像。 (S) O CH3 N H3C CH3 H3C O H (R) O H3C N CH3 H3C CH3 O H 2R,3S-(+)-Propoxyphene DARVON 2S,3R-(-)-Propoxyphene NOVRAD ４两种对映体可产生类型不同的药理 　　作用，都可作为治疗药物 † 奎宁－奎尼丁（quinine－quinidine）两个异构体都有抗疟、 解热、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用。然而，奎宁主要用 于解热和抗疟，奎尼丁对心肌作用更强，用于心房纤颤和其他 心律不齐。 (S) N H H C (S) H H HO N H3CO H2C (S) N H H C (R) H OH H N H3CO H2C Quinidine (+)8S:9S Quinine (-)8S:9R ５对映体作用的互补性 † 普萘洛尔的S-(-)-对映体的β受体阻断作用比R- (+)-体强约100倍，而后者对钠通道有抑制作用。 所以，外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映 体单独用药的作用都要好。 O N H OH CH3 CH3 * 外消外消 旋体旋体 的拆的拆 分分 V 从上面诸多事例可一看出相反构型 手性药物药理的不同甚至完全相反 V 20世纪90年代后，许多国家规定， 凡结构中具有不对称因素的药物， 即“手性药物”，必须拆分其相应的 立体异构体，并分别研究其药理、 毒理和药物代谢性质。 V 所以我们完全有必要浅显地研究一 下拆分。 手性拆分的几种方法手性拆分的几种方法 zz 1 1 结晶拆分法结晶拆分法 zz 2 2 生物拆分法生物拆分法 zz 3 3 化学拆分法化学拆分法 zz 4 4 色谱拆分法色谱拆分法 1 结晶拆分法 ▲ Pasteur分离酒石酸对 映体 1849年，Pasteur首次分离酒 石酸对映体，就是利用外消旋 的酒石酸铵钠在27℃以下结晶 时，形成的晶体是“外消旋混合 物”，两个对映体的半面晶外观 不一样。Pasteur借助放大镜， 用镊子将两种酒石酸铵钠晶体 分开。这就是历史上有名的第 一个对映体拆分实验。 酒石酸铵钠晶体外型 这一方法虽然古老，但在 一些特定的场合还有用处， 如“手性金属配合物”。 接种晶体拆分法接种晶体拆分法 在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入其中的 一个纯对映体的晶种，然后冷却，则同种的对映体 将附在晶体上析出； 滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋体使 之达到饱和，冷却使另一对映体析出。 这样交替进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。 在没有纯对映体晶种的情况下，有时用结构相似 的其它手性化合物（有时甚至非手性化合物）作晶 种，也能获得成功。 晶体形成时的有规律的定向排列，可能自然形成一手性环境。 2 生物拆分法 生物酶、微生物、细菌等生物源具有非常专一的 反应特性。利用酶可以选择性地使外消旋体中的一 个对映体发生反应，如降解，从而达到拆分的目的。 因此，这一方法也称为“生物化学拆分法”。 1858年，Pasteur就观察到：外消旋酒石酸在酵母 或青霉的存在下进行发酵，天然的（+）-酒石酸铵逐 渐被消耗，而经过一段时间之后，从发酵液中分离 出纯的（-）-酒石酸铵。这是微生物代谢了天然的 （+）-酒石酸，而留下了（-）-酒石酸。 D,LD,L－－苯基甘氨酸外消旋体的酶拆分苯基甘氨酸外消旋体的酶拆分 生物拆分特点：立体专一性强、拆分效率高和生产条件 温和。目前，酶法拆分已从水溶液向有机介质发展。 CH3 H OH HH2N NH2 D, L-苯基甘氨酸 (PG) (CH3C)2-O O D, L-乙酰PG L-氨肽酶 L-PG D-乙酰PG水解 / H + D-PG D, L-PG H2SO4 / 加热 (外消旋化) 3 化学拆分法 化学分离的原理：利用合适的分离性质 差异来进行分离。 常见的化学分离方法： ● 沉淀与结晶：溶解度 ● 蒸馏：蒸气压 ● 萃取：分配系数 ● 色谱：分配系数 化学拆分法原理化学拆分法原理 如果外消旋体的分子含有某些活性基团，如羧基、氨基、 羟基和双键等，可让其与某种旋光活性的化合物（称为拆分 剂）进行反应，生成两种非对映体。利用非对映体在分离性 质上的差别可将其分开。换句话说，化学拆分的原理是将 具有相同性质的对映体转变为具有不同性质的非对 映体来进行分离。拆分过程一般包括如下三个步骤： (+)-酸 (-)-酸 + (-)-碱 (+)-酸· (-)-碱 (-)-酸· (-)-碱 (+)-酸· (-)-碱 (-)-酸· (-)-碱 (-)-碱 (-)-酸 手性试剂衍生 分离非对映体 分解或还原单个对映体 (+)_ -扁桃酸的拆分 CH OH COOH * -扁桃酸_(+) (-)-麻黄碱 OH - (-)-麻黄碱盐酸盐 (-)-麻黄碱 -(-)-麻黄碱(-) -扁桃酸 (+) -扁桃酸- + 乙醇结晶拆分 --扁桃酸(+) (-)-麻黄碱 -扁桃酸(-) -(-)-麻黄碱 H+ +H C COOH L-(+)-扁桃酸 D-(-)-扁桃酸 COOH CHO H H OH D（-）-麻黄碱是一种经典的拆 分剂，而它的差向异构体（+）- 伪麻黄碱在同一条件下没有拆分 功能。但在钙离子参与时伪麻黄 碱也可以拆分苦杏仁酸（大学化 学， 1998 ，13（5）：40） CH3 H OH H NHCH3CH3NH CH3 H OH H （+）-伪 麻黄碱 4 4 色谱拆分法色谱拆分法 色谱法不仅是对映体分析和纯度测定的有力工具，而 且液相色谱拆分法还是制备和纯化的重要手段。 现代制备色谱在拆分外消旋体方面更是发挥更大的作 用。如选用拆分能力很强的手性固定相填充剂，用大 柱子，一次已能拆分几十克量的外消旋体，并达到 99%的旋光纯度。 手性药物政策与市场情况手性药物政策与市场情况 近年来许多国家的药政部门对手性药物的开发、专利申请及注册， 开始作出相应的规定。美国食品与药物管理局(FDA)在1992年的政策规定： 对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。随后又表示鼓励把 已在销售的外消旋药物转化为手性药物称为“手性转换”；对于申请新的外 消旋药物，则要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据， 而不得作为相同物质对待。 据美国C&EN刊物在1999年的报道，全球单一对映体药物依然持续增 长，年销售亿达到964亿美元。到2000年，年销售额已突破1300亿美元。按 1998年的统计。全球最畅销的500种药中，以单一异构体销售的手性药物占 一半以上，占其总销售额的52%。 手性药物带来的市场效益及增长的需求手性药物带来的市场效益及增长的需求 2001年 手性药物销售1472亿美元 2000年 手性药物销售1320亿美元，比1999年增加13% 1999年 手性药物销售1170亿美元 1997年 手性药物销售 910亿美元， 比1996年增加21% 1993年 手性药物销售356亿美元， 比1992年增加22% 1990年 手性药物销售180亿美元 1997年 全世界100个热销药物中， 50个是单一对映体( 手性药物) 100 个热销药物 852 亿美元 50个手性药物 428 亿美元 1993年 97个热销药物中，手性药物仅占20% 手性药物成为当之无愧的“明星药物”！ 我国手性药物研究取得的 重要进展 „ 日前，国家自然科学基金委员会化学科学部对 中国科学院上海有机化学研究所林国强院士负 责的“手性与手性药物研究中的若干科学问题研 究 ”重大交叉项目进行了中期检查评估，并对 该项目给予高度评价。 专家们认为，项目组紧密围绕重大项目的4个 主要研究内容，取得了以下几方面的重要进展： 重要进展 „ 1. 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 合成了硫代瞵酰胺类手性配体和含有酚羟基 的手性瞵化合物，在Michael 加成反应和Aza-Baylis- Hillman反应中取得了很好的结果，并对反应机理进 行了详细的研究，为前列腺素和头孢类药物基本骨 架的合成提供了新方法。 „ 2. 在含有重氮基团负离子对亚胺加成反应中实现了 高立体选择性，发展了合成光学活性的a-羟基-b-氨 基酸的新方法；发展了双功能手性催化剂，这些催 化剂在硅腈化反应中有良好的催化活性和对映选择 性。 重要进展 „ 3.在有机小分子催化中发现L-脯氨酰胺能够催化不对称 直接Aldol反应，实现了非对称酮的不对称直接的区域 选择性和对映选择性控制，结合反应机理研究；抗艾 滋病的手性药物合成方法学的研究取得了重要进展， 完成了具有自主知识产权的抗HIV新药的临床前研究。 　　找到了羟腈化酶、糖苷化酶、腈水合酶和酰胺水 解酶的新酶源，并对羟腈化酶和腈水合酶分离、纯化 和酶结构进行了研究。同时建立了羟腈化酶微水相反 应体系；脂酶催化的去对称化反应；消旋环氧的水介 酶促拆分反应，红球菌中腈水合酶和酰胺水解酶催化 合成季碳丝氨酸和异丝氨酸反应进行了研究，将生物 催化方法应用到一些重要药物分子及重要生理活性分 子的组成部分的合成。 　　 重要进展 „ 4.建立了几种手性配体及金属催化剂的负载化新方法 以及“均相催化-液/液两相分离”催化剂分离回收新方法， 发展了以水和聚乙二醇为反应介质的环境友好的不对 称反应，将负载手性催化剂应用于羰基还原反应及抗 抑郁症的手性药物的合成。 　　对苯环壬酯和戊乙奎醚光学异构体的合成进行了 较系统的研究，建立了M受体各亚型特异性评价和筛选 模型，研究了各个光学异构体的药理活性和毒性。发 现了两个目标药物的活性异构体，为进一步开发这类 药物打下了基础。 结束语结束语 我们是在做基础研究。最初我们并不知道自 己的科研会走向哪里，但是一步一步我们 渐渐认识到，我们的基础性研究引领出一 些真正是拥有价值的东西，这让我感到很 欣慰，我想这也是诺贝尔奖的真正意义所 在。” 　　　　－－诺贝尔化学奖获得者 Schrock的一段获奖感言 沙利度胺（Thalidomide） y 手性药物的研究意义－1 手性药物的研究意义－2 手性药物的研究意义－3 帕金森病 帕金森病 消炎镇痛类手性药物—芬必得   对映体有不同或相反的药理活性 １�一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂 ２对映体具有相反的作用 ３一种对映体主要具有治疗作用，� 另一种对映体主要产生副作用 3一种对映体主要具有治疗作用，� 另一种对映体主要产生副作用 4 两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药物 ４两种对映体可产生类型不同的药理　　作用，都可作为治疗药物 ５对映体作用的互补性 外消旋体的拆分 手性拆分的几种方法 1 结晶拆分法 接种晶体拆分法 2 生物拆分法 D,L－苯基甘氨酸外消旋体的酶拆分 3 化学拆分法 化学拆分法原理 4 色谱拆分法 我国手性药物研究取得的�重要进展 重要进展 重要进展 重要进展 结束语