片剂常用辅料及溶出度研究

Lvyou123 整理 丁香园首发 1 一、片剂的常用辅料介绍 片剂的生产过程中常用辅料分成如下四大类：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及助流 剂，需要用哪些辅料是由药物原料的物理化学性质及工艺需要决定的。 （一）填充剂也叫稀释剂 稀释剂(或称为填充剂，Fil1ers)的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压 片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素 所决定，片剂的直径一般不能小于 6mm、片重多在 100mg以上，如果片剂中的主药只有几 毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较 为重要的、增加体积助其成型的作用。 介绍一下常用填充剂的结构和性能 一、淀粉 ：比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价 格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好，其缺点是可压性及流动性差，在实际生产中，常与 可压性较好的糖粉、糊精混合使用，这是因为淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的 药片过于松散。 二、 糖粉：糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合 力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观，其缺点在于吸湿性较强，长期贮 存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用， 常与糊精、淀粉配合使用。 三、糊精：糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为(C6H10O5)n·XH2O，其水溶 物约为 80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。习惯上亦称其为为高糊(高 粘度糊精)，即具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶 出迟缓；同理，在含量测定时如果不充分粉碎提取，将会影响测定结果的准确性和重现性， 所以，很少单独大量使用糊精作为填充剂，常与糖粉、淀粉配合使用。但由于糊精释放性能 不良，影响生物利用度，而逐渐被淘汰。 四、乳糖：乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛， 但因价格较贵，在国内应用的不多。常用含有一分子水的结晶乳糖(即α-含水乳糖)，无吸湿 性，可压性好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观；由喷雾干燥 法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。乳糖作为稀 释剂释放速度立项，压片压力对其硬度造成的影响较小，乳糖比蔗糖的吸湿性小，是较为理 想的片剂辅料，因此得到广泛应用，但价格略贵。 五、可压性淀粉：亦称为预胶化淀粉(Pregelatinized starch)，是新型的药用辅料，英、美、 日及中国药典皆已收载，我国于 1988年研制成功，现已大量供应市场。国产可压性淀粉是 部分预胶化的产品(全预胶化淀粉又称为α-淀粉)，与国外 Colorcon公司的 Starch RX1500相 当。本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性， 并有较好的崩解作用。若用于粉末直接压片时，硬脂酸镁的用量不可超过 0.5%，以免产生 软化效应。 六、微晶纤维素：微晶纤维素(Microcrystalline cellulose， MCC)是纤维素部分水解而制 得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大 有硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。国外产品的商品名为 Avicel，并根据粒 径约不同有若干规格。国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高， 产品种类也有待于丰富。另外，片剂中含 20%微晶纤维素时崩解较好。成品硬度好，崩解 性号， Lvyou123 整理 丁香园首发 2 七、无机盐类：主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙(由沉降法制 得，又称为沉降碳酸钙)等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与 多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂 辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药(四环素类药物)的吸收有干扰，此时 不宜使用。 八、甘露醇：甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一 定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。 （二）湿润剂和粘合剂 某些药物粉末本身具有黏性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的黏性诱发出来， 这时所加入的液体就称为湿润剂；某些药物粉末本身不具有黏性或黏性较小，需要加入淀粉 浆等黏性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的黏性物质就称为粘合剂。 粘合剂不得妨 碍药片的崩解和药物的溶出，与原料药物在化学上没有配伍禁忌，无生理作用。 ① 蒸馏水 蒸馏水是一种湿润剂。由于物料往往对水的吸收较快。发生湿润不均匀的现 象，最好采用低浓度的淀粉或乙醇代替。 ② 乙醇 乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易于分解的药物，也可用于遇水黏性太大的 药物。一般为 30% ~70%。 ③ 淀粉浆 淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方 法。淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用 8%～15%的浓度，并以 10%淀粉浆最为常用； 若物料可压性较差，可再适当提高淀粉浆的浓度到 20%，相反，也可适当降低淀粉浆的浓 度，如氢氧化铝片即用 5%淀粉浆作粘合剂。淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都 是利用了淀粉能够糊化的性质。所谓糊化（Gelatinization）是指淀粉受热后形成均匀糊状物 的现象（玉米淀粉完全糊化的温度是 77℃）。糊化后，淀粉的粘度急剧增大，从而可以作为 片剂的粘合剂使用。具体说来，冲浆是将淀粉混悬于少量（1～1.5倍）水中，然后根据浓度 要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容 器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。因为淀粉价廉易得且粘合 性良好，所以凡在使用淀粉浆能够制粒并满足压片要求的情况下，大多数选用淀粉浆这种粘 合剂。 ④ 羧甲基纤维素钠（CMC—Na） 用作粘合剂，常用于可压性较差的药物。 ⑤ 羟丙基纤维素（HpC） 做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。 ⑥ 甲基纤维素和乙基纤维素（MC；EC） 甲基纤维素具有良好的水溶性，作为粘合剂 使用，乙基纤维素不溶 于水，常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中（骨 架型或膜控释型）。 ⑦ 羟丙基甲基纤维素（HpMC） 这是一种最为常用的薄膜衣材料。 ⑧聚乙烯吡咯烷酮（pVp），易溶解于水中和乙醇溶液中，在片剂发生顶裂，崩解不良 或溶出速度过慢，用 pvp可达理想的要求；常用 3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶 液或醇溶液，PVP 在水中和一些常使用的有机溶剂中可溶，使它在许多情况下都能使用。 首先，在对湿、热敏感的药剂，用 PVP 的乙醇溶液做粘合剂可以消除水热等因素的影响， 而对疏水性药物，采用其水溶液可以均匀润湿，而且可以药物颗粒表面具有亲水性有利于增 加药物的溶出度。此外，PVP 做粘合剂可以干粉加入，在以适当溶剂润湿制粒或做干粘合 剂直接压片可以改善疏水性药物的脱片现象。常用 K30 和 K25，PVPK30 的用量一般在 2%--5%。 在泡腾剂中的使用，PVP 是比较理想的粘合剂，因为泡腾剂要求严格控制水分含量， 用 PVP 的乙醇溶液做粘合剂就能很好地解决这个问题。由此做成的泡腾片颗粒可厌性好， 溶解迅速，并可强烈发泡。用约 5%--10%的 PVP溶液做粘合剂还可用于流化床喷雾干燥制 Lvyou123 整理 丁香园首发 3 粒。 吴宁苹将双氯芬酸钠与淀粉、乳糖等混合，用 DQD 乙醇溶液搅拌制粒得速释颗粒。取 部分速释颗粒继用乙基纤维素的乙醇，丙酮溶液包衣得缓释颗粒，上述两种颗粒按 7 K 5 混 合后装胶囊即得。另报道胃漂浮型缓释胶囊，显示良好的释药性能。 ⑨其它粘合剂 明胶溶液、蔗糖溶液。 （三）崩解剂 崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓(控)释片以及某些特殊 用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦 解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所 以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。 一、干淀粉：干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在 8%以下，吸水性较强且有一 定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，但对易溶性药物的崩解作用较差，这 是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内 部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。在生产中，一般采用外加法、内加法或“内外加法” 来达到预期的崩解效果。所谓外加法，就是将淀粉置于 100℃～105℃条件下干燥 lh，压片 之前加入到干颗粒中，因此，片剂的崩解将发生在颗粒之间；内加法就是在制粒过程中加入 一定量的淀粉，因此，片剂的崩解将发生在颗粒内部。显然，内加一部分淀粉，然后再外加 一部分淀粉的“内外加法”，可以使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而 达到良好的崩解效果，通常外加崩解剂量占崩解剂总量的 25%～50%，内加崩解剂量占崩解 剂总量的 75%～50%(崩解剂总量一般为片重的 5%～20%)。 二、羧甲基淀粉钠：羧甲基淀粉钠(Carboxymethyl starch sodium，CMS-Na)是一种白色 无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著，吸水后可膨胀至原体积的 300 倍(有时出现轻微的 胶粘作用)，是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为 1%～6%(国外产品的商 品名为“Primojel”)。 三、低取代羟丙基纤维素：低取代羟丙基纤维素(L-HPC)这是国内近年来应用较多的一 种崩解剂。由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨 胀率在 500%～700%(取代基占 10%～15%时)，崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的 溶出。一般用量为 2%～5%。 四、交联聚乙烯比咯烷酮：交联聚乙烯比咯烷酮(Cross-linked polyvinyl pyrrolidone，亦 Lvyou123 整理 丁香园首发 4 称交联 PVP)是白色、流动性良好的粉末；在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，但 在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越，已为英美等国药典 所收载，国产品现已研制成功。常用量 1%---4% 五、交联羧甲基纤维素钠：交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium，CCNa是交联 化的纤维素羧甲基醚(大约有 70%的羧基为钠盐型)，由于交联键的存在，故不溶于水，但能 吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩 解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。 （四）润滑剂 在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和(狭义)润滑剂的总称，其 中：①助流剂(Glidants)是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；②抗粘剂 (Antiadherent)是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；③(狭义)润滑剂是降低药片与冲模孔壁 之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、 抗粘和润滑三种作用，但在目前现有的润滑剂中，尚没有这种理想的润滑剂，它们往往在某 一个或某两个方面有较好的性能，但其它作用则相对较差。按照习惯的分类方法，一般将具 有上述任何一种作用的辅料都统称为润滑剂。 一、硬脂酸镁：硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用 最广。用量一般为 0.1%～1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解(或溶出)迟 缓。另外，本品不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。 二、微粉硅胶：微粉硅胶(Aerosil)为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。 其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为 0.1%～0.3%，但因其价格 较贵，在国内的应用尚不够广泛。 三、滑石粉：滑石粉主要作为助流剂使用，它可将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗 粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动往的目的(但应注意：由于 压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相分离)，常用量一般为 0.1%～3%，最多不要超过 5%。 四、氢化植物油：本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。应用时，将 其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布(若以己烷为溶 剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷)。 五、聚乙二醇类与月挂醇硫酸镁：二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。前者主要使用聚 乙二醇 4000和 6000(皆可溶于水)，制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液；后者 为目前正在开发的新型水溶性润滑剂。 Lvyou123 整理 丁香园首发 5 除了上述四大辅料以外，片剂中还加入一些着色剂、矫味剂等辅料以改善口味和外观， 但无论加入何种辅料，都应符合药用的要求，都不能与主药发生反应，也不应妨碍主药的溶 出和吸收。目前已知乳糖能降低戊巴比妥、安体舒通的吸收，淀粉能延缓水杨酸钠的吸收， 碳酸钙能影响四环素类药物的吸收。因此，应当根据主药的理化性质和生物学性质，结合具 体的生产工艺，通过体内外实验，选用适当的辅料。 其他 如表面活性剂，部分要求测定溶出度的片剂其药物在规定介质中溶出缓慢，故加入适量 表面活性剂以提高其溶出度。如十二烷基硫酸钠等。 Lvyou123 整理 丁香园首发 6 我国固体制剂溶出度研究现状 目前我国的一个未被药典收载的品种，可能有几十个厂家生产，就会有几十个不同的质 量标准溶出度试验条件有桨板法、转速 50～100r/min 不等，更有添加表面活性剂甚至有机 溶剂的 研制单位在研发时，往往选用国内某药厂产品作为参比制剂，有的即使选用国外制剂作 为参比制剂，但溶出条件选择过于宽松，且通常也只比较一种溶出介质，极少比较多种介质。 误认为溶出度试验是孤立存在的，很少考虑与体内生物利用度的相关性。目前申报的新 药和仿制药，以及学术期刊上发表的关于溶出度的研究文章也导致了目前我国制剂工艺的粗 糙和低水平重复，也间接挫伤了深入研究制剂工艺、溶出试验条件的企业的积极性。而当药 品收入药典或标准转正时，质量标准拟定时过多照顾各产品的实际情况，使大部分厂家生产 的产品均能够符合规定的溶出度试验条件。 我国许多企业已通过了 GMP认证，而制剂工艺筛选和溶出度试验条件拟定等是一个专 业知识、技术的研究，是属于“软件”范畴的。因此不能简单地以是否通过 GMP认证来评 判企业及其产品。 国内做生物利用度试验，均选择年轻健康者，结果也比较容易一致。但如果选择不同人 群，情况就可能不同。 提高固体制剂质量的建议 1.建立药品制剂参比目录 建立《药品参比制剂目录》，建立溶出度测定技术细节，方法认证，专门网站公布相应 的 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 和实施的具体步骤，让企业有所准备。 2. 结合参比制剂可获得途径的难易，从难溶性药物、药典品种、市场需求量大的品种、患 者群高的品种中挑选确定第一批药物名单。逐批公布需评价的药品品种目录，依次有序地进 行 3. 参比制剂，可先从国外知名药厂在国内合资厂生产的品种中确立，先由该厂进行所指定 产品的 4条溶出曲线测定，能达到一定要求后，可暂时将该合资厂的品种确定为参比制剂。 合资厂如不生产参比制剂，可以进口制剂或国内首家能够达到溶出要求的生产厂家产品，定 为我国的参比制剂。必要时，也可考虑参考日本的参比制剂目录所登载的溶出度试验数据。 4在网站上公布第一批药品名单目录和相应的 “4 条溶出曲线数据”及参比制剂生产厂家， 书面通知生产这些品种的所有厂家在一定期限内(如 3～6 个月)重新评估本厂产品的溶出度 试验条件及方法，改进制剂工艺以达到目录中溶出度曲线的要求最后报送地方药检所进行复 核。如生产企业在一定期限内达不到要求，则可根据实际情况，延缓期限，如仍达不到，则 取消该品种生产批准文号。 5. 市场抽查，应主要以溶出曲线测定为主，应测定在 4 种溶出介质中的溶出情况。 Lvyou123 整理 丁香园首发 7 溶出度测定过程中的常见问题及解决方法 一仪器准备阶段 1.1转篮的处理 应用转篮法试验时，应注意转篮的洁净程 度，一般在阳光下观察转篮的空隙是否有堵 塞。如有，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行清理，否则将影响溶出 度数据的准确性。尤其是在低转速时，影响更为明显。同时，还应注意尽可能取用干燥的转 篮 。 1.2水浴高度 外围水浴高度应超过溶出杯里液面高度，否则将影响溶出杯中溶出液的温度，导致结果 偏低，尤其是进行缓、控释制剂试验时，由于试验时间较长，更需注意。 1.3浆板厚度 在转速一定的情况下，桨板越厚，所产生的物理机械力越大。 1.4转速的影响 转速较快时，测定结果一般不受仪器的影响；但在低转速时，各厂商和品牌间的差异有 时就会较大 1.5溶出介质的处理 溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱气处理，因为介质中的气泡会影响样品的崩解、 扩散和溶出。脱气与否对转篮法的影响较明显，因为溶液中的气泡会堵塞转篮空隙，影响样 品溶出。而对桨板法影响不大。脱气方法有：煮沸法、抽滤法、超声法等，其中最常用的是 抽滤法。 1.6配制溶出介质的试剂和试液 溶出介质中所用到的无机盐或有机溶剂(乙醇或异丙醇等)，不同厂商的差异不显著；而 水则由于来源各异、pH不同，导致测定结果的差异 。表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(SDS)、 吐温-80、溴化十六烷基三甲铵、三羟甲基氨基甲烷等，因品牌的不同可能导致测定结果的 差异较大。 二．试验阶段 2.1介质的挥发 当溶出介质中有机相比例较大时，应注意减少预热和试验过程中介质的挥发，尽量使用 密封性良好的溶出仪。 2.2过滤时的损失 取样过滤时，注意滤膜的吸附性导致药物的损失，在建立溶出度测定方法时，应进行详 细的验证，采取取样后，一部分不过滤，直接采用高速离心，取上清液测定。另一部分采用 过滤法，取所得的续滤液测定，考察两者间测定数据的差异。如果滤膜对药物吸附多，尽量 采用样品直接高速离心的方法，小规格的药物多容易吸附于滤膜上，建议在质量标准中明确 注明---样品高速离心后取上清液测定。 三、数据测定阶段 3.1辅料的干扰 溶出度测定普遍采用方便快捷的 UV法，但要注意辅料的干扰。特别是在短波长处，更 应注意辅料的末端吸收。一般认为辅料的干扰应在 2％以内，否则 UV法不适用。 如果有干扰，建议选择 HPLC法测定，此法容易将辅料与主成分分离，测定最为准确， 但是工作量相应增加了 3.2胶囊壳的干扰 胶囊壳质量的不同，紫外吸收强度也各不相同，故 UV法测定时常常有干扰。故仍建议 Lvyou123 整理 丁香园首发 8 采用 HPLC法而无需再进行胶囊壳的空白试验。 3.3溶液稳定性研究 主成分在溶出介质中的稳定性也是一个不容忽视的问题，要在方法学研究之初进行此项 研究 。如溶液稳定性不佳，应在质量标准中明确注明“取样后立即测定”。 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是 一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制 剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、 辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度 的 一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之 一。 难溶性 （一般指在水中微溶或不溶） 药物，因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳 定的药物以及治疗量与中毒量相接近的药物（包括易溶性药物），其口服固体制剂质量标准 中必须设定溶出度检查项。另外固体制剂的处方筛选及生产工艺流程制订过程中，也需对所 开发剂型的溶出度做全面考察。一个可行的溶出度试验法应是在不同时间、地点对同一制剂 的溶出度测定或不同的操作者之间的测定都必须达到试验结果具有良好的重现性。为了达到 以上目的，必须对溶出度测定试验进行 全面充分的研究。 溶出度方法学研究内容： （1）溶出介质及介质体积的选择； （2）溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择； （3）溶出量测定方法的验证； 3.1线性与范围 3.2溶液稳定性 3.3精密度 3.4回收率（回收率试验验证可按照相应比例缩小。如取样品规格量原料溶解于 900ml溶 出介质中，可改为 1/9样品规格量原料溶解于 100ml溶出介质中，当然辅料量亦应相对减少。） 3.5重复性 3.6专属性 辅料和胶囊壳的干扰试验 方法学研究注意点 在方法学验证中，试验所用的溶媒应为溶出介质，即应考查辅料、胶囊壳在溶出介质 中的干扰，药物在溶出介质中的线性、回收率及稳定性等。在一些申报资料中，或者方法学 验证内容不全面，或者虽进行了验证， 但所有试验不是在溶出介质中进行的，使审评人员 难以判断溶出度方法的可行性。 （4）溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）。 （一）溶出度测定方法的选择 溶出度测定方法的选择包括溶出介质及介质体积的选择、溶出方法（转篮法与桨法） 及其转速的选择。根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，溶出介质首 选水 ，其次是 0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值 3～8）、人工胃液或人工肠液；对在上述溶出 介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可以在介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分 散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下）等，应有文献依据，并尽量选用低浓度，必要时 应做生物利用度考察。检查方法转篮法以 100 转/分钟为主；桨法以 50 转/分钟为主。通过 测定药物在不同介质中的溶出曲线（通常应测定至药物全部溶出）来选择适宜的溶出介质。 在一些申报资料中，仅简单地通过比较主药在各介质中的溶解度来选择溶出介质；还有一些 品种在采用加有表面活性剂、有机溶剂或采用较高 pH值的缓冲液为溶出介质时，没有提供 Lvyou123 整理 丁香园首发 9 充分的试验数据，难以说明介质选择的合理性。 应该注意的是（1）溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，漏漕条件通常是指溶出介 质体积要大于溶解药物主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少 3倍量，以保证药 物溶出不受其溶解性的显著影响。大杯法（第一、二法）常用体积为 500～1000ml，小杯法 （第三法）常用体积为 100～250ml。部分品种为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，可 采用低于上述限度范围的溶剂。（2）介质、方法、转速的选择一般根据溶出曲线测定结果确 定。部分资料简单地通过比较主药在各溶剂中的溶解度来选择溶出介质，我们认为相同的溶 剂可能会导致对不同制剂溶出行为的差异，且工艺的选择、辅料的加入能改变主药在不同溶 剂中的溶解行为，故仅考虑溶解度是不适合的；一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用 于胶囊剂或漂浮的制剂，研究资料应进行两种方法的对比试验，以确定最佳方法。部分资料 根据单点测定结果进行方法和转速选择，如盐酸左旋多巴甲酯片申报资料中采用篮法 100rpm和桨法 75rpm比较，结果 45min溶出均大于 95％，故选择桨法 75rpm测定溶出度， 单点测定不能很好区分不同处方和生产工艺的溶出情况，也影响溶出拐点的确定，故不合适； 转篮法以 100转/分为主；桨法以 50转/分为主。一般认为桨法 50转/分相当于转篮法 100转 /分。转速的设置与具体品种有关，通常，药物制剂的溶出速度随着转速的增加而增大。转 速过快，可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差，所以不推荐选择过高转速。转速的 选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜， 如确实需要选择高转速，应进行充分的 验证。考虑今后大生产工艺，申报单位确定溶出度检查方法中常采用高转速或延长取样时间， 取样时间与溶出曲线的拐点位置相距较远，导致溶出度测定区分能力不明显，溶出度取样时 间常选择溶出曲线的拐点处后推 10～20分钟，如果时间较长或太短，可通过适当提高或减 低转速等手段重新测定溶出曲线。（3）如是仿制已有国家标准的药品，则应与被仿制的制剂 进行溶出曲线比对，并对相似性进行评价，评价方法建议采用 f2 因子法。溶出曲线中溶出 介质除采用已确定溶出度检查中的溶出介质外，还应选择水、0.1mol/L盐酸溶液、pH3.8醋 酸盐缓冲液、6.8磷酸盐缓冲液及 pH7.2～7.4磷酸盐缓冲液进行溶出曲线比对。（4）重现性 试验（批间均一性）是考察制剂工艺稳定性及溶出度方法重复性的一项重要指标，建议采用 对三批样品进行均一性考察。 通过溶出度均一性试验（ 考察同一批样品的溶出曲线）和重现性试验（ 考察至少 3 批样品的溶出曲线），确定合理的 溶出度测定取样点和限度。 （二）溶出量测定方法的验证 溶出量测定常同含量测定，采用 HPLC、UV 方法。如溶出量测定所用的溶剂（溶出介 质）与含量测定的溶剂不一致，溶出量测定浓度与含量测定浓度不一致，溶出度测定制剂为 胶囊剂或需去除糖衣、薄膜衣后测定含量的片剂，则均需重新进行溶出量测定方法验证。 根据中国药典附录药品质量标准分析方法验证指导原则（附录 XIX A）溶出度测定方法 的验证与含量测定相同，包括准确度（回收率）、精密度、专属性（辅料、胶囊壳等的干扰 试验）、线性和耐用性等。 应该注意的是（1）溶出量测定方法学验证中范围与含量测定不同。含量测定范围为测 试浓度的 80％～120％（回收率高、中、低常设为 80％、100％、120％），对于溶出度，范 围规定为限度的±20％（回收率高、中、低常设为 50％、限度浓度、100％）。（2）测定干扰 2%以下可忽略不计，2～5%可考虑在限度上适当提高，超过 5%以上测定方法不可取，如是 空胶囊产生的应进行囊壳的消除试验。空胶囊常仅对 UV测定有干扰，药典规定如空胶囊干 扰大于标示量的 25%，实验无效，如干扰不大于标示量的 2% ,可忽略不计。考虑胶囊壳的 批次、来源不同，紫外吸收强度也各不相同，故干扰也常常不同。严格按照样品测定的步骤， 取 6粒空白胶囊壳进行试验，工作量大，且由于干扰不一，会给测定结果带来误差。故空胶 囊干扰较大时，建议采用 HPLC法测定。如曾发现，氟康唑胶囊溶出度 UV法测定，部分企 Lvyou123 整理 丁香园首发 10 业空白胶囊干扰可达 20％，严重影响数据的真实性，建议改为 HPLC法测定。 （三）滤膜吸附的验证 取样过滤时，可能存在损失，故需进行滤膜吸附的验证，大部分资料未进行该项试验。 中国药典溶出度测定法对微孔滤膜的规定为“滤孔应不大于 0.8μm，并使用惰性材料制成 的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定”。工作中常用滤膜有水系和有机系两种，滤膜 孔径 0.45μm、0.80μm。水系微孔滤膜通常为混合纤维素酯滤膜(WX)，不耐酸、碱、有机溶 剂。使用前常需进行漂洗（水浸）处理，防止滤膜使用时未压紧有气泡入内，同时水浸也为 了使膜充分溶胀，现有针式混合纤维素酯过滤器，可直接使用。有机系微孔过滤膜有尼龙 （N6、N66）滤膜、聚偏氟乙烯（PVDF）滤膜、聚四氟乙烯（PTFE）滤膜等，也有针式过 滤器，上述滤膜具有显亲水性，使用前不需预先湿润，几乎能与全部溶出介质相容，无纤维 脱落等优点，但由于价格昂贵使用单位较少。 判定吸附与否的方法可采用：(1)取溶出液过滤，舍去不同体积的初滤液后测定，观察响 应值的变化，了解被测药物与滤膜的吸附情况。(2)取样后，一部分不过滤，直接采用高速 离心，取上清液测定。另一部分采用过滤法，取所得的续滤液测定，考察两者间测定数据的 差异。(3)取对照品溶液，经滤膜过滤后，与原溶液进行比较，观察测定前后数据的变化。 发生吸附的品种往往是主药均难溶于水（如他克莫司），制成制剂时一般需进行微粉化 等处理，使原料药粒径变小，比表面能变大，静电吸附能力增强，故与滤膜的吸附作用明显； 一些小规格制剂（如非那雄胺片）溶出液中主药浓度低，达到饱和所需的初滤液体积大大增 加，干扰也较大。一般认为吸附量在 2%以下时可忽略不计，超过 2%建议或在质量标准中 明确注明滤膜规格或滤膜预处理方法（如煮沸 1.5 h）、增加初滤液量（常规为 5ml）或规定 样品高速离心后取上清液测定。 （四）其他 溶出度方法验证除按规定的条件外，还应注意介质的脱气、温度控制，以及取样位置等 考察。介质的脱气中国药典规定必须进行，美国药典不作硬性规定，一般认为介质是否脱气 对篮法影响较大，故美国药典规定不停止转动，用惰性物体靠在转篮外壁及底部摩擦使气泡 破裂排去。使用桨法时，因样品的位置不如转篮法固定，使得检查结果可能产生较大的差异， 故必要时需进行两种方法的比较。 Lvyou123 整理 丁香园首发 11 提高溶出度的方法 1.原料微粉化 2.辅料的种类和来源，有时候国产的辅料确实就不好 3.难溶性药物尽可能采用水溶性辅料 4.更换崩解剂种类，用量，同时考虑采用内外混合加入崩解剂的方法 5.润滑剂硬脂酸镁的量如果很多，会影响溶出效果的，建议控制在 0.2-1.0%之间，其含 量如果在 1%以上有时会严重影响溶出 6改变生产工艺，微粉硅胶能吸附难溶解性药物，可以用原料微粉后和微粉硅胶混合均 匀在加入其它粉料，来采用二氧化硅吸附难溶性药物作为增加溶解性的方法。将二氧化硅溶 到粘合剂里面，利用二氧化硅吸附难溶性药物作为增加溶解性的方法，可以增加主药的比表 面积可大大加快崩解某些药物的溶出速率 7.采用亲水性黏合剂 采用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）作黏合剂制成的颗粒，表面具亲水性，压片后 水分易湿润而渗入片剂内部，崩解快，有利于药物的溶出。如研究人员利用 PVP 制成槲皮素固体分散体，使槲皮素在水中的溶解度增加 7~110倍。而羟丙基甲基 纤维素(HPMC)作为黏合剂可降低药物的接触角，使药物易于润湿，故能有效地改 变片剂的二次崩解，从而显著提高溶出度。 但是，一些采用淀粉浆作黏合剂进行湿法制粒的，则制剂溶出度明显不理想。 国内生产的复方磺胺甲噁唑片（Co.SMZ）原用淀粉浆制粒，改用 HPMC后，溶出速 率从 20分钟的 40%~50%上升至 80%。 8运用适宜的助流剂 微粉硅胶（即无定形 SiO2）早期被作为吸附剂，其吸水、吸油性能好，是带 负电荷的触变胶，很轻，每克表面积为 300～350平方米。对带正电荷的药物，它 能在药物表面形成负电膜，流动性佳，是亲水性很强的难溶性物质，通过毛细作 用来辅助崩解。 9添加表面活性剂 采用表面活性剂能增加片剂的润湿性，使水分借毛细作用迅速渗透到片芯起 到崩解作用，大大提高片剂的溶出性能。常用的有吐温－80、十二烷基硫酸钠等。 难溶性药物一般疏水性强，而表面活性剂分子中的亲油基团，可吸附在固体药物 表面，另一端的亲水基因则能改善药物的疏水性质，使片子达到理想的崩解效果， 提高片子的溶出度。但十二烷基硫酸钠具有强碱性，易造成上皮细胞充血甚至脱 落，使用时应采用最小量。 10选用优质崩解剂 不论是水溶性还是难溶性药物，其体外溶出与片剂的崩解性能有直接关系， 崩解快，片剂中药物的溶出就快。羧甲淀粉钠（CMS-Na）具有快速吸水膨胀的特 点，膨胀率为 200%~300%，具有良好的崩解性和可压性，能大大加快片子的崩解， 显著提高其溶出度。由于 CMS-Na内加时不能产生很好的崩解性，而其在空气中又 易吸潮，其膨胀率会降低，因而使用时应在干混前在 80℃下烘干。 交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）流动性好，不溶解于水，但引湿性极强，堆密 度小，比表面积较大，在片中分散均匀，加上强烈的毛细作用，水能迅速进入片 剂中，促使网络结构膨胀而产生崩解作用，崩解效果好。研究人员在麝香保心分 散片的制备中，采用 PVPP为崩解剂（2/3内加，1/3外加），既保证了分散片整片 的崩解，也有利于崩解后颗粒的进一步分散。 Lvyou123 整理 丁香园首发 12 交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）为水溶性纤维素的醚，引湿性较大，由于 交联键的存在，其不溶解于水，能吸收数倍量的水发生膨胀而不溶化，具较好的 崩解作用和可压性。研究人员在制备单硝酸异山梨酯定时脉冲释放片时发现，以 CCMC-Na为崩解剂的片剂速崩后颗粒较细。 崩解剂的用量不宜简单化理解，理论上是用量越多，膨胀性越好，但崩解时 间的缩短并不与崩解剂的用量呈线性关系，因为当崩解剂含量超过 8%时，片剂内 部毛细管变粗，水分的快速渗透反而隔离了周围细孔结构区，使其中的空气不能 及时逸出，阻止了水分进入细孔区。 11进行微粉化处理 我国研究人员范金红等在对 6种尼莫地平片剂的溶出度比较研究中证实，工 艺对片剂溶出度的影响作用很大。 一般工艺制成的普通片剂普遍存在溶出性能差、生物利用度低的问题，直接 影响临床疗效，而采用特殊工艺制成的尼莫地平分散片溶出速率却大大提高。因 此，制备工艺对制剂的溶出度会产生显著的影响。 粒度对药物的溶出性起决定作用。对原辅料进行微粉化处理，使其达到一定 的粒度，可使混合后的主药含量更为均匀，制得的片剂更为细腻均匀，片剂中有 效成分的溶出速率也大为加快。同等重量的药物，粒度越小，表面积越大，溶解 越快，细粉比粗粉的绝对生物利用度提高 20%。 12不宜用摇摆式制粒 颗粒的粒度、均匀度、流动性影响着制剂的强度、重量差异和含量均匀度。 颗粒的粒度越小，压出片的强度越大，而均匀度、流动性好的颗粒，才能保证重 量差异小，药物含量分布均匀，颗粒的第二次崩解好，从而改善药物的溶出性能。 采用摇摆式制粒机的工艺由于采用滚轴往复搓、拌软材，经挤压出颗粒，制 成的颗粒硬度较大，其崩解度、释放度、二次崩解均成问题。 采用一步制粒法、湿法混合制粒可将混合、制软材、分粒与滚圆制粒一次完 成，制得的颗粒大小均匀、外观圆整，流动性好，干燥后可得近似球形的细小颗 粒。用这种颗粒制得的片剂往往片面光洁细腻，药物溶出比较均匀。 13适度调节压片压力 在压片时应着重于压力、片重、硬度等的调节，压力的大小可改变骨架片的 密度，使片剂的比表面积、孔隙率和孔道率发生变化，从而影响药物的释放。一 般情况下，压力越大，片剂比表面积、孔隙率及孔径减小，水分子进入片剂内部 的速度变慢，崩解时间延长。但是，比表面积并不总是随着压力的增大而减小， 一些药物片剂存在一个表面积最大时的压力（临界压力），在此压力之前加压， 主要是颗粒或结晶的破碎，所以压力越大，片剂比表面积越大，吸水速率快，一 次崩解快。因此，在压片时应着重于将压力调整在适宜的度上。