粉体学基础PPT演示幻灯片

第五章粉体学基础药学院药剂学教研室马志国药学院220房间Tel:85223784(O)13128280145Email:mzg79@hotmail.com学习要求掌握粉体、粉体学的概念；粉体粒子的性质；粉体流动性的评价、测定方法、影响因素与改善方法；粉体充填性的表示方法及助流剂对充填性的影响；粉体的压缩特性。粉体的各种性质与特性在药剂学中的应用及意义。2.熟悉粉体密度与空隙率的概念及测定方法；粉体吸湿性与润湿性的概念、评价指标与测定方法；粉体的粘附性与凝聚性。3.了解颗粒的排列模型及充填状态的变化与速度方程；粉体的压缩方程。第一节概述；第二节粉体粒子的性质；第三节粉体的密度与空隙率；第四节粉体的流动性与充填性；第五节粉体的吸湿性与润湿性；第六节粘附性与凝聚性；第七节粉体的压缩性。§1概述粉体(powder)：无数个固体粒子集合体的总称，粒子是粉体运动的最小单元，粒子间存在着一定的相互作用，出现不同的表现形式。粉体学(micromeritics)：研究粉体的基本性质及其应用的科学。药粉、颗粒、胶囊、片剂都属于粉体范畴。单体粒子(一级粒子，primaryparticle)、聚结粒子(二级粒子，secondparticle)。沙堆胶囊通常所说的“粉”(<100μm)、“粒”(>100μm)都属于粉体。一般粒径<100μm时容易产生粒子间作用，流动性差。粒径>100μm时流动性好。粉体中颗粒分类：>3mm块状颗粒3mm-100μm粒状颗粒100-0.1μm粉末（粗粉、细粉、超细粉）<0.1μm纳米颗粒物态3种，固体无流动性。固体粉碎成粒子群之后具有如下性质：(1)具有与液体类似的流动性；（沙漏）(2)具有与气体类似的压缩性；（装沙、米）(3)具有固体的抗变形能力。→粉体第四种物态粉体学研究领域粉粒的力学现象粉粒的物理现象粉粒的化学现象粉体学在药剂学中的应用1.对制剂工艺的影响混合均匀度、分剂量准确性、充填性、可压性(密度、流动性、充填性、压缩成形性、粘附性、凝聚性、粒子大小形状等)。2.对制剂有效性的影响制剂的崩解、药物的溶解和吸收(粒度、润湿性)3.对制剂稳定性的影响混悬剂及固体制剂的稳定性(粒度、润湿性、密度、吸湿性)4.对制剂安全性的影响粒子大小需符合制剂应用的安全要求§2粉体粒子的性质一、粒子径与粒度分布粒子大小是决定粉体的其他性质的最基本的性质。对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同。（一）粒子径的表示方法1.几何学粒子径(geometricdiameter)：根据几何学尺寸定义的粒子径，见图13-2。测定方法：显微镜法、库尔特记数法等(1)三轴径在粒子的平面投影图上测定长径l与短径b，在投影平面的垂直方向测定粒子的厚度h长轴短轴厚度(2)定方向径(投影径)定方向接线径Df：Feret径(Green径)；在一定方向上将粒子的投影面外接的平行线之间的距离Feret径定方向等分径Dm：Martin径在一定方向上将粒子的投影面积分割为两等分的长度定方向最大径Dk：Krummbein径；在一定方向上分割粒子投影面积的最大长度(3)投影面积圆相当径Dh：Heywood径与粒子的投影面积相等的圆的直径2.球相当径用球体的粒径表示不规则颗粒的大小，相当径。普遍应用（1）等体积相当径：与粒子体积相等的球的直径。（2）等表面积相当径：与粒子表面积相等的球的直径。（3）等比表面积相当径：与粒子比表面积相等的球的直径。（4）沉降速度相当径：在液相中与粒子的沉降速度相等的球的直径(13-1)ρp、ρl—被测粒子与液相的密度；η—液相的粘度；h—等速沉降距离；t—沉降时间。3.筛分径(sievingdiameter)：又称细孔通过相当径。粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分平均径。算术平均径DA=（a+b）÷2几何平均径a粗筛网直径b细筛网直径DA表示方式(-a+b)，如某粉体的粒度表示为（-1000+900）μm（二）粒度分布粒度分布(particlesizedistribution)：表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度。粒子群的粒度分布可用简单的表格、绘图和函数等形式表示。1．频率分布与累积分布频率分布(frequencysizedistribution)：表示与各个粒径相对应的粒子在全粒子群中所占的百分数(微分型)。累积分布(cumulativesizedistribution)：表示小于(pass)或大于(on)某粒径的粒子在全粒子群中所占的百分数(积分型)。百分数的基准：个数基准、质量基准、面积基准、体积基准、长度基准等筛分法测定累积分布时，以筛下粒径累计的分布叫筛下分布(undersizedistribution)；以筛上粒径累积的分布叫筛上分布(oversizedistribution)。筛上累积分布函数F(x)和筛下累积分布函数R(x)与频率分布函数f(x)之间的关系式见课本：P319(13-4)(13-5)(13-6)（三）平均粒子径为了求出由不同粒径组成的粒子群的平均粒径，首先求出前面所述具有代表性的粒径和粒度分布，然后求其平均值。中位径(Mediandiameter)：中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，D50，最常用的平均径。（四）粒子径的测定方法1．显微镜法(microscopicmethod)投影像，几何学粒径，光学显微镜测定μm级，电子显微镜测定nm级用于测定以个数、面积为基准的粒度分布。2．库尔特计数法(coultercountermethod)原理：利用电阻与粒子的体积成正比的关系，将电信号换算成粒径，测定粒径与粒径分布。测得粒径为等体积球相当径，可求得以个数、体积基准的粒度分布。混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物可用。3．沉降法(sedimentationmethod)原理：液相中混悬的粒子在重力场中恒速沉降时，符合Stokes方程，求出粒径。适用于<100μm的粒径的测定。Andreasen吸管法：在一定高度内粒子等速沉降，通过沉降速度可求出粒子径。通过测定一定时间内粒子浓度变化或沉降量求粒度分布。粒度分布为重量基准。有效径的测定法还有离心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法等4．比表面积法(specificsurfaceareamethod)原理：粉体比表面积与粒径关系<100μm，吸附法、透过法，不能得到粒度分布5．筛分法(sievingmethod)粒径与粒径分布的测量中应用最早、最广，且简单、快速的方法，>45μm，重量基准。筛分原理：利用筛孔将粉体机械阻挡的分级方法(粗→细)。筛号与筛孔尺寸：目—在筛面的25.4mm(1英寸)长度上开有的孔数。筛绳直径不同，筛孔大小不同(μm)。各国的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系列 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 了药筛的九个筛号。(表13-4、5)测定方法粒子径(μm)测定方法粒子径(μm)光学显微镜0.5~库尔特计数法1~600电子显微镜0.001~气体透过法1~100筛分法40~氮气吸附法0.03~1沉降法0.5~200表13-3粒径的测定方法与适用范围二、粒子形态粒子的形状：系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像。形状描述语：球形(spherical)、立方形(cubical)、片状(platy)、柱状(prismoidal)、鳞状(flaky)、粒状(granular)、棒状(rodlike)、针状(needle-like)、块状(blocky)、纤维状(fibrous)、海绵状(sponge)等为了用数学方式定量地描述粒子的几何形状，习惯上将粒子的各种无因次组合称为形状指数(shapeindex)，将立体几何各变量的关系定义为形状系数(shapefactor)。（一）形状指数1．球形度(degreeofsphericility)：亦称真球度，表示粒子接近球体的程度。(13-7)Dv—粒子的球相当径(Dv=(6V/π)1/3)；S—粒子的实际体表面积。(13-8)2．圆形度(degreeofcircularity)：表示粒子的投影面接近于圆的程度。(13-9)DH—Heywood径(DH=(4A/π)1/2)L-粒子的投影周长。（二）形状系数将平均粒径为D，体积为Vp，表面积为S的粒子的各种形状系数(shapefactor)表示如下。1．体积形状系数球体体积形状系数？立方体？2．表面积形状系数球体？立方体？3．比表面积形状系数球体？立方体?不对称粒子的Φ大于6，常见粒子Φ6-8.某粒子的比表面积形状系数接近6，该粒子越接近于球体或立方体。三、粒子的比表面积（一）比表面积的表示方法粒子的比表面积(specificsurfacearea)的表示方法根据计算基准不同可分为体积比表面积Sv和重量比表面积Sw。1.体积比表面积：单位体积粉体的表面积，Sv，cm2/cm3。(13-13)S-粉体粒子的总表面积V-粒子的体积d-面积平均径n-粒子个数2.重量比表面积：单位重量粉体的表面积，Sw，cm2/g。(13-14)S-粉体粒子的总表面积W-粉体的总重量ρ-粉体的粒密度d-面积平均径n-粒子个数比表面积的意义比表面积是表征粉体中粒子粗细的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径。比表面积不仅对粉体性质，而且对制剂性质和药理性质都有重要意义。（二）比表面积的测定方法直接测定粉体比表面积的常用方法：气体吸附法和气体透过法。1.气体吸附法(gasadsorptionmethod)：具有较大比表面积的粉体是气体或液体的良好吸附剂。在一定温度下1g粉体所吸附的气体体积(cm3)对气体压力绘图可得吸附等温线。(13-15)A一个气体分子的断面积Vm形成单分子层的吸附量Vm通过BET公式计算(13-16)V在p压力下1g粉体吸附气体的量C第一层吸附热和液化热的差值的常数P0实验室温度下吸附气体饱和蒸汽压在一定实验温度下测定一系列p对V的数值，以p/V(p0-p)对p/p0作图，得直线。由斜率和截距求Vm。2.气体透过法(gaspermeabilitymethod)：是气体通过粉体层时，由于气体透过粉体层的空隙而流动，所以气体的流动速度与阻力受粉体层的表面积大小(或粒子大小)的影响。(13-18)ρ粒子密度η气体黏度ε粉体层空隙率A粉体层断面积△p粉体层压力差（阻力）Q：t时间内通过粉体层的气体流量。气体透过法只能测粒子外部比表面积，粒子内部空隙的比表面积不能测，因此不适合用于多孔形粒子的比表面积的测定。比表面积的测定方法还有溶液吸附、浸润热、消光、热传导、阳极氧化原理等方法。§3粉体的密度与空隙率一、粉体的密度（一）粉体密度的概念粉体的密度：系指单位体积粉体的质量。粉体的密度根据所指的体积不同分为：真密度、颗粒密度、松密度1.真密度（truedensity）：ρt除去微粒本身的空隙及粒子间的空隙占有的容积后求得的容积，并测定其质量，计算得到的密度。2.颗粒密度（granuledensity）ρg除去粒子间的空隙，但不排除粒子本身的细小空隙，测定其容积而求得的密度。粒子表面无细孔和空洞则ρt=ρg3.松密度（堆密度bulkdensity）ρb单位容积微粉的质量。所用容积包括微粒本身的空隙以及微粒间的空隙在内。经一定规律振动或轻敲后测得的密度为振实密度ρbt。几种密度的大小顺序：ρt≥ρg>ρbt≥ρb（二）粉体密度的测定方法1．真密度与颗粒密度的测定关键问题：如何准确测定真体积和颗粒体积。(1)液浸法(1iquidimmersionmethod)使用易润湿粒子表面的液体，将粉体浸入液体中，采用加热或减压脱气法测定粉体所排开的液体体积即为真体积。注：如粉体为多孔性物质，浸液难于渗入细孔深处时，测得真密度将产生偏差。(13-18)空比重瓶质量m0加入试样后总重ms加满浸液后总重mal（瓶+试样+液体）比重瓶加满纯液体ml液体密度ρl空比重瓶质量20g加入试样后总重25g继续加满浸液后总重41g比重瓶加满纯液体40g浸液密度1.2g/cm3求粉体真密度？(2)压力比较法除此之外，还有气体透过法、重液分离法、密度梯度法以及沉降法等。2．松密度与振实密度的测定将粉体装入容器中测得的体积：包括真体积、粒子间空隙、粒子内空隙。影响因素：测量容器的形状、大小、物料的装填速度及方式最松松密度振实密度,随振荡次数变化而变化。最紧松密度→最大振实密度二、粉体的空隙率空隙率(porosity)：粉体层中空隙所占有的比率。颗粒内空隙率颗粒间空隙率总空隙率测定方法有压汞法、气体吸附法等颗粒充填体积V=真体积（Vt）+颗粒内部空隙体积（V内）+颗粒间体积（V间）。颗粒内空隙率：颗粒间空隙率：总空隙率：§4粉体的流动性与充填性一、粉体的流动性粉体的流动性(flowability)与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关，加上颗粒之间的内摩擦力和粘附力等的复杂关系，粉体的流动性无法用单一的物性值来表达。采用与处理过程相适应的方法来测定评价粉体的流动性。表13-8流动形式与其相对应的流动性评价方法Table13-7Theformofflowandthecorrespondingflowabilityevaluationmethod种类现象或操作流动性的评价方法重力流动瓶或加料斗中的流出,旋转容器型混合器,充填流出速度,壁面摩擦角,休止角,流出界限孔径振动流动振动加料,振动筛充填,流出休止角,流出速度,压缩度,表观密度压缩流动压缩成形(压片)压缩度,壁面摩擦角,内部摩擦角流化态流动流化床干燥,流化床造粒颗粒或片剂的空气输送休止角,最小流化速度（一）粉体流动性的评价与测定方法1．休止角(angleofrepose)：粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力和粒子间摩擦力作用，平衡后处于静止状态。堆积层自由斜面与水平面形成的最大角。常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法值得注意的是，测量方法不同所得数据有所不同，重现性差，所以不能把它看做粉体的一个物理常数。休止角↓，流动性↑θ≤30º流动性好θ≤40º可满足生产对流动性要求黏性粉体或粒径＜100-200μm的粉体粒子流动性差。2．流出速度(flowvelocity)：将物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的时间来描述。如流动性差无法流出时加入100μm的玻璃球助流，测定自由流动所需玻璃球的量，表示流动性。3．压缩度(compressibility)：将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初松体积，采用轻敲法(tappingmethod)使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算最松密度ρ0与最紧密度ρf根据公式13-23计算压缩度C。(13-22)压缩度是粉末流动性的重要指标，可反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度在20%以下时流动性较好，压缩度流动性压缩度40-50%时粉体很难从容器中自动流出。（二）粉体流动性的影响因素与改善方法粘着力、摩擦力、范德华力、静电力1．粒子大小：↑粒径、制粒2．粒子形态及表面粗糙度：球形、光滑3．含湿量：干燥4．助流剂的影响：加入助流剂二、粉体的充填性（一）粉体充填性的表示方法充填性是粉体集合体的基本性质。(片剂、胶囊剂的装填过程)（二）颗粒的排列模型（三）充填状态的变化与速度方程表13-8充填状态的指标Table13-8Theindexforpackingstatedescription松比容Specificvolume粉体单位质量(1g)所占体积v=V/W松密度Bulkdensity粉体单位体积(cm3)的质量ρ=W/V空隙率porosity粉体的堆体积中空隙所占体积比ε=(V-Vt)/V空隙比Voidratio空隙体积与粉体真体积之比e=(V-Vt)/Vt充填率Packingfraction粉体的真体积与松体积之比g=Vt/V=1-ε配位数Coordinationnumber一个粒子周围相邻的其它粒子个数注：W-粉体重量，V-粉体的总体积，Vt-粉体的真体积。立方格子斜方格子四面锲格子棱面格子容器中轻轻加入粉体后给予振荡或冲击时粉体层的体积减少，这种粉体体积的减少程度也是粉体的特性之一，与流动性密切相关。川北方程：a—最终的体积减少度，越小流动性越好。C—体积减少度，C=(V0-Vn)/V0。b—充填速度常数，越大充填速度越大，充填越容易进行。n/C对n作图久野方程：ρ0、ρn、ρf分别表示初次、n次、最终粉体的密度ln（ρf-ρn）对n作图K:充填速度常数，越大充填速度越大，充填越容易进行。§5粉体的吸湿性与润湿性一、吸湿性吸湿性(moistureabsorption)是指固体表面吸附水分的现象。药物的吸湿性与空气状态有关。平衡水分：当物料表面产生的水蒸气压与空气中水蒸气分压相等时，吸湿与干燥达到动态平衡，此时物料所含水分称~。平衡水分与物料的性质及空气状态有关。吸湿平衡曲线：药物在不同湿度下的平衡吸湿量对相对湿度作图所得的曲线，称~。物料长时间放置于一定空气状态后物料中所含水分为平衡含水量。吸湿特性：吸湿平衡曲线表示吸湿量对相对湿度作图（一）水溶性药物的吸湿性临界相对湿度(CriticalRelativeHumidity，CRH)：水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为~，CRH是水溶性药物的特征参数。CRH越小药物越？药物或辅料混合物吸湿特点？Elder假说：水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关。(使用条件：各成分间不发生相互作用。)水溶性药物混合物的CRH比任何一种药物CRH低，更易吸潮。测定CRH的意义：(1)CRH值可作为药物吸湿性指标；(2)为生产、贮藏的环境提供参考，环境相对湿度应药物CRH；(3)为选择防湿性辅料提供参考。<（二）水不溶性药物的吸湿性水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度变化而缓慢发生变化，没有临界点。由于平衡水分吸附在固体表面，相当于水分的等温吸附曲线。水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。二、润湿性（一）润湿性润湿性(wetting)：是固体界面由固气界面变为固液界面的现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。接触角(contactangle)：液滴在固液接触边缘的切线与固体平面间的夹角称~(0~180º)。接触角(<90º)↓润湿性↑。（二）接触角的测定方法1.将粉体压缩成平面，直接测定。2.在圆筒管中精密充填粉体，下端用滤纸轻轻堵住后浸入水中测定水在管内粉体层中上升的高度与时间，根据Washburn式计算。h-t时间内液体上升的高度γ1-液体的表面张力η-液体粘度r-粉体层内毛细管半径§6粘附性与凝聚性在粉体的处理过程中经常发生粘附器壁或形成凝聚的现象。粘附性(adhesion)：系指不同分子间产生的引力，如粉体的粒子与器壁间的粘附。凝聚性(cohesion)：又称粘着性，系指同分子间产生的引力，如粒子与粒子间发生粘附而形成聚集体(randomfloc)。产生粘附性与凝聚性的主要原因：(1)在干燥状态下主要由范德华力与静电力发挥作用；(2)润湿状态下主要由粒子表面存在的水分形成液体桥或由于水分的蒸发而产生的固体桥发挥作用。粒度越小的粉体越易发生粘附与凝聚，因而影响其流动性、充填性。通过制粒增大粒径或加入助流剂等手段是防止粘附、凝聚的有效措施。§7粉体的压缩性质一、粉体的压缩特性压缩性(compressibility)：表示粉体在压力下体积减少的能力。成形性(compactibility)：表示物料紧密结合成一定形状的能力。固体物料的压缩成形性是一个复杂问题，机制尚不完全清楚，目前比较认可的几种说法可概括如下：①压缩后粒子间的距离很近，从而在粒子间产生范德华力、静电力等引力；②粒子在受压时产生的塑性变形使粒子间的接触面积增大；③粒子受压破碎而产生的新生表面具有较大的表面自由能；④粒子在受压变形时相互嵌合而产生的机械结合力；⑤物料在压缩过程中由于摩擦力而产生热，特别是颗粒间支撑点处局部温度较高，使熔点较低的物料部分地熔融，解除压力后重新固化而在粒子间形成“固体桥”；⑥水溶性成分在粒子的接触点处析出结晶而形成“固体桥”等。（一）压缩力与体积的变化（二）压缩循环图1．压缩过程中力的分析2．压缩循环图（三）压缩功与弹性功1．压缩力与冲位移(压缩曲线)2．压缩功(compressivework)3．弹性功(elasticwork)重新排列弹性变形塑性变形或颗粒破碎固体晶格压密过程1.四段过程没有明显界限，有时同时或交叉进行。2.不是所有物料的压缩都要经过4段。3.颗粒状物料表现明显，粉末状物料不明显。ab阶段bc、cd、de阶段弹性变形塑性变形或颗粒破碎弹性恢复残留模壁压力紧密排列压制过程解除压力弹性恢复压缩过程所做的功=OAB面积压缩成形/塑性变形所做的功=OAC面积弹性恢复所做的功=CAB面积压缩功(W)=压缩力Χ距离=某些药物一次压缩过程中无法完成全部的塑性形变，需多次压缩。塑性变形所消耗能量弹性功根据完成塑性变形所需次数区分物料是塑性变形为主还是弹性为主？一般塑性好的物料1-2次压缩即可完成塑性变形。二、粉体的压缩方程Heckel方程(13-30)式中，P—压力；D—压缩力为P时粉体层的相对密度；D0—最初粉体层相对密度，直线斜率K表示压缩特性的参数。这些压缩特性与粉体的种类、粒度分布、粒子形态、压缩速度等有关。思考题1.何谓粉体学、粉体？2.试述固体微粉化的方法。3.试述粉体的各种性质与特性在制剂工艺方面的应用及意义。4.试述粉粒的各种性质与特性在制剂有效性、稳定性、安全性方面的应用及意义。5.试述粉体的基本性质包括哪些方面内容，其表示方法有哪些？粒径的测定方法有哪些及各种方法的适用性。6.请问粉体的密度有哪几种，各自含义与测定方法为何？7.试述粉体流动性的评价与测定方法，在药剂学中有哪些过程与现象中涉及到粉体的流动，分别为何种形式的流动，各种流动相应的评价方法为何？8.试述影响粉体流动性的因素及改善方法。9.试述充填性的常用表示方法，哪两个参数常用来反映粉体的充填状态，紧密充填时密度与空隙率的关系为何？10.何谓吸湿性、润湿性、临界相对湿度、接触角？试述水溶性与水不溶性药物的吸湿性特点。11.何谓粉体的粘附性与凝聚性？12.何谓粉体的压缩成形性？试述压缩过程中压缩力与体积的变化关系以及压缩循环图。13.请问压缩功与弹性功与粉体塑性变形性的关系为何？14.请问片剂压缩过程中，粉体受到了哪些力的作用？15.简述粉粒的形态、比表面积、孔(空)隙率、润湿性的意义及其在药剂学中的应用。