时间依赖型抗生素&浓度依赖型抗生素

PK/PD与MPC理论介绍一、PK/PD理论的应用◼根据PK/PD原理制定给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；◼防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：什么是PK?什么是PD？◼抗菌药物的药代动力学(PK)是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。◼药效学（PD）是药物对机体或病原体所产生的效应。◼抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。评价抗菌药物治疗作用的PK参数◼Peakmg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum(plasma）concentration）◼Cmaxmg/L：最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）◼tmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）◼T1/2h：药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）◼AUCmg•h/L：药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）◼VdL：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）评价抗菌药物治疗作用的PD参数◼MICmg/L：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90◼MBCmg/L：最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurve◼MPCmg/L：防突变浓度（mutantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗(mutantselectionwindow)，即MIC与MPC之间的浓度范围评价抗菌药物PK/PD相关参数◼AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值◼Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值◼Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）time>MIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类◼浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents◼时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents◼抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。◼当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。◼对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素时间依赖性抗菌药物◼β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类◼评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为time>MIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示，%time>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果%time>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意%T>MIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12T>MIC与疗效的关系◼对于β-内酰胺类药物，%T>MIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。◼青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%T>MIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBC•MIC升高：时间依赖性抗生素：T>MIC明显缩短MIC对抗生素PD的影响◼MIC升高：◼浓度依赖性抗生素：Cmax/MICAUC0-24h/MIC明显降低静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系S.RangarNorrby,etal.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美罗培南亚胺培南小时小时浓度浓度g/mlg/ml碳青霉烯的杀菌作用与%T＞MIC30%增殖抑制Bacterialstasis50%最大杀菌效果Maximalbactericidaleffect100%防止耐药Mutantpervertion•比较10000例，美罗培南0.5g,q6h与亚胺培南0.5g,q6h给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学碳青霉烯%T＞MIC的最大化◼增加每次给药量◼增加每日给药次数◼延长点滴时间或持续给药◆选择充足的用量：安全性高的药物◆选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物◼增加剂量可增加%T＞MIC◼效果费用比---不是首先推荐的方法◼β-内酰胺药的每次给药量加倍◼Cmax大幅度提高◼但%T＞MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加A.增加给药剂量B,增加每日给药次数◼增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。020406080100012345678910美罗培南0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h%T>MIC43.91%45.77%Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.美罗培南0.5g,q6h与1g,q8h给药时◼两种给药方法的%T＞MIC同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。◼5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期美罗培南的总给药量较少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率与1g,q8h相同Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.美罗培南和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%T＞MIC为30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）Kuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.◼结果表明，TA30%、50%，美罗培南和亚胺培南对所有的细菌都同等，但TA100%，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美罗培南比亚胺培南的数值更高。疗效相似。为了使%T＞MIC最大化，并抑制耐药性菌的出现，应该选择TA100%更高的美罗培南。美罗培南和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%T＞MIC为30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50◼2000subject◼8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabase◼Meropenem0.5-1-2gq8h◼Maximalcellkill(T>MIC>40%)C,延长点滴时间或持续给药美罗培南500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度0.102468时间(h)浓度100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.美罗培南1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%T>MIC达到概率%（TA%）[DrusanoG.Unpublished.经 许可 商标使用许可商标使用许可商标使用许可商标使用许可商标使用许可 使用]获得美罗培南%T＞MIC达到40%的TA%1g,q8h,0.5、1、2或3小时点滴◼甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）◼肺炎克雷白氏杆菌◼阴沟肠杆菌◼粘质沙雷菌◼鲍氏不动杆菌◼铜绿假单胞菌各给药方法均同等3小时点滴给药有显著性优势对铜绿假单胞菌美罗培南1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。D.改变给药方法---克服细菌耐药的限制◼Forthetreatmentofinfectionscausedbypathogenswithintermediateresistance,a3-hinfusionof2gofmeropenemevery8hcanprovideconcentrationsinserumabovetheMICof16microg/mlforalmost60%ofan8-hinterval.美罗培南对VAP—3hiv的药效学JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者美罗培南3小时点滴给药有效的临床病例0.10816243240时间(h)浓度100101MIC=16g/mLg/mLKuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.◼对美罗培南的MIC为8μg/mL及16μg/mL的中介和耐药株也能够治疗◼增加%T＞MIC，使PD最大化的有效手段◼提高效果费用比延长点滴时间小结◼细菌的耐药性日益严重◼MIC+PK/PD有助于改善疗效/降低耐药◼时间依赖性抗菌药物T>MIC增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间或持续给药◼改变给药方法,有助于克服细菌耐药的限制浓度依赖性抗生素◼对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。◼这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。◼但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。timeEffectPK/PD浓度依赖性抗菌药物◼喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑◼评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC）125或Peak/MIC10-12.5Cmax/MICAUC/MIC环丙750mg左氧500mg加替400mg莫西400mg(188–377)(65–212)(24–149)(20–44)050100150200250300350400GrantE.,NicolauDP,AntibioticforClinicians1999;3(Suppl1):21-28肺炎链球菌AUC/MIC二、MPC理论介绍MPC-防细菌变异浓度MPC（MutantPreventionConcentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438突变选择窗口(MSW)敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损免疫功能健康感染被清除播散爆发流行MIC野生株耐药突变株在自身免疫系统的帮助下感染被清除X感染被清除MPC耐药突变株的选择性扩增总结◼同样的药物不同的使用方法，会得到不同的效果！◼临床药师Thankyou!