达雷妥尤单抗的临床使用

达雷妥尤单抗的临床使用101目适应症与用法用量Contents录02达雷妥尤单抗的输液相关反应2药品基本信息•【药品名称】通用名称：达雷妥尤单抗注射液商品名称：兆珂®DARZALEX®英文名称：DaratumumabInjection汉语拼音：DaleituoyouDankangZhusheye•【成份】主要成份：达雷妥尤单抗。辅料：冰醋酸、甘露醇、聚山梨酯20、三水乙酸钠、氯化钠、注射用水。•【性状】为无色至黄色的浓缩注射液。•【规格】100mg/5ml/瓶400mg/20ml/瓶Q:我想推荐患者使用达雷妥尤单抗，我能用什么治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ？达雷妥尤单抗适应症国内获批适应症本品适用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗出现疾病进展。美国获批适应症（根据2019年6月版USPI）（1）一线治疗:D+Rd、D+VMP用于不适合移植NDMM患者（2）二线治疗：D+Rd或D+Vd用于至少接受过一次治疗的RRMM患者（3）三线治疗：D+Pd：与泊马渡胺和地塞米松联合用于至少接受过2线治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂治疗）的RRMM患者（4）单药治疗：用于至少接受过三种治疗方案（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双重耐药的多发性骨髓瘤患者。（四线治疗或DRMM患者）5达雷妥尤单抗适应症欧洲获批适应症（根据EMA官网17/01/2019DarzalexPI）①一线治疗:D+VMP用于不适合移植NDMM患者②二线治疗：D+Rd或D+Vd用于至少接受过一次治疗的RRMM患者③单药治疗：本品适用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗出现疾病进展。欧洲批准的适应症单药使用时和国内批准的适应症一样，没有限制治疗线数6剂量和给药方法（国内获批的只有单药治疗 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 方案）表1：本品单药治疗的标准给药方案（4周为一个周期的给药方案）周给药方案疗程数第1-8周每周一次（共给药8次）第1-2个疗程第9-24周a每2周一次（共给药8次）第3-6个疗程从第25周起直到疾病进展b每4周一次第7个疗程起至疾病进展a每2周一次给药方案的首次给药时间为第9周。b每4周一次给药方案的首次给药时间为第25周。7剂量和给药方法（FDA批准的给药方式）（1）DARZALEX（16mg/kg，iv）+MVP（6周给药周期）周给药方案疗程数第1-6周每周一次（共给药6次）第1个疗程第7-54周a每3周一次（共给药16次）第2-9个疗程从55周起直到疾病进展b每4周一次第10个疗程起至疾病进展注：a：每3周一次给药方案的首次给药时间为第7周b：每4周一次给药方案的首次给药时间为第55周8剂量和给药方法（FDA批准的给药方式）（2）DARZALEX（16mg/kg，iv）单药治疗或联合R/P+d（4周给药周期）周给药方案疗程数第1-8周每周一次（共给药8次）第1-2个疗程第9-24周a每2周一次（共给药8次）第3-6个疗程从25周起直到疾病进展b每4周一次第7个疗程起至疾病进展注：a：每2周一次给药方案的首次给药时间为第9周b：每4周一次给药方案的首次给药时间为第25周（3）DARZALEX（16mg/kg，iv）+Vd（3周给药周期）周给药方案疗程数第1-9周每周一次（共给药9次）第1-3个疗程第10-24周a每3周一次（共给药5次）第4-8个疗程从25周起直到疾病进展b每4周一次第9个疗程起至疾病进展注：a：每3周一次给药方案的首次给药时间为第10周b：每4周一次给药方案的首次给药时间为第25周9Q:用法用量？如何配制？注射时间？注射前后给药？达雷妥尤单抗用法用量(单药或D-Rd/D-Pd）达雷妥尤单抗剂量:16mg/kg体重第1天第8天第15天第22天药物治疗前1-8周：每周1次每次单抗输注前1小时用药：对乙酰氨基酚(650-1000mgIV或PO；抗组胺药；甲泼尼龙100mgIV（第1次及第2次输注前，第3次输注及以后可减为60mgIV）药物治疗后9-24周：每2周1次输注后第1天和第2天用药：甲泼尼龙20mgPO第25周开始直到疾病进展：每4周1次输液流量控制使用配有流量调节器的输液器通过静脉输注经稀释的溶液治疗周期设为28天。每个周期的开始时间可能发生在 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 日期的±5天。每个周期的开始时间应参照第1周期的第1天进行安排，如果访视在允许时间窗内移动，则不应更改受试者持续使用达雷妥尤单抗直至疾病进展，出现不可接受的毒性，受试者不再获得临床受益，或研究结束28.Oct.2015输注前后给药•输注前给药：•对乙酰氨基酚(扑热息痛)650-1000mg静注或口服•抗组胺药：苯海拉明25-50mg静注或口服•激素：甲泼尼龙100mg静注用于第1次输注；从第2次输注开始，甲泼尼龙可减少为60mg静注或口服（此为单药方案）•地塞米松20mg（或等效药物）。首次输注本品前静脉给予地塞米松，在后续输注前可以考虑口服给药。若患者接受地塞米松作为预先给药，不应在本品输注日给予其他额外的背景治疗方案规定的激素（此为联合方案）•输注后用药：•单药方案：输注本品后的第1、第2天内每天给予口服皮质类固醇（20mg甲基泼尼松龙或等效剂量的中效/长效皮质类固醇）。•联合方案：在本品输注后第1天，给予低剂量口服甲基泼尼松龙（≤20mg）或等效药物。然而，如果在本品输注后第1天使用了背景方案规定的皮质类固醇，可能不需要再额外给予输注后用药。输注前后给药Q：为什么推荐预先给药对乙酰氨基酚，作为解热治疗？A：对乙酰氨基酚：解热镇痛剂。每次输液前1-3小时给予所有患者退热剂(口服对乙酰氨基酚650至1,000mg)作为解热治疗，可以有效预防输注相关反应，尤其是发热反应。Q:为什么输注前预先给药抗组胺药？A:抗组胺药苯海拉明等主要是组胺H1受体拮抗药，其中组胺H1受体多分布于毛细血管、支气管、肠道平滑肌，当H1受体活化时，可引起过敏性荨麻疹、血管神经水肿伴随的瘙痒、喉痉挛及支气管痉挛等反应。输注前预先给予抗组胺药能够抑制局部充血、水肿、恶心、呕吐、眩晕，同时还有一定的镇静催眠及镇咳作用。Q:为什么输注前预先给药甲泼尼龙？A:甲泼尼龙为中效糖皮质激素，抗炎作用较强，用于治疗炎症和变态反应，如急性支气管炎（哮喘）、恶心和呕吐等。Q:为什么输注后仍然需要给药甲泼尼龙？A:为降低迟发性IRR的风险，所有患者都应在输注本品后口服皮质类固醇。此外，有慢性阻塞性肺疾病病史的患者，如果出现呼吸系统并发症，还需考虑使用输注后药物（例如吸入性皮质类固醇、短效和长效支气管扩张药）。◆初始输注速率：第1次/2次输注：50mL/hr准备输注啦！后续输注：100mL/hr◆速率调节：可耐受的情况下，以每小时50mL的增量升高◆最大速率：200mL/hr怎么稀释？输注速率？首次输注–用1000mL生理盐水稀释HourHourHourHourHourHourHour要输多久？1234566.5输注速率,mL/hr50100150200200200200第二次输注–用500mL生理盐水稀释*输注2nd•如果先前输注的药物不能很好地耐受，则将按照首次输注要求使用达雷妥尤单抗HourHourHourHour1234输注速率,mL/hr501001502003+后续输注–用500mL生理盐水稀释*•如果先前输注的药物不能很好地耐受，则将按照第二次输注要求使用HourHourHourHour1233.25输注速率,mL/hr100150200200*如果患者首次输注（第二次输注）或前两次输注（后续输注）的耐受性良好（通过在最初3小时内没有出现≥1级的输注相关反应来定义）28.Oct.201515随堂测试1.达雷妥尤单抗批准的适应症是什么？2.达雷妥尤单抗的用法用量？3.达雷妥尤单抗的输注前后给药？4.第一次、第二次及后续输注时的稀释体积？输注速率增量？理想的输注时间？5.在第二次及后续输注时减少稀释体积、增加输注起始速率分别的前提是什么？1701目适应症与用法用量Contents录02达雷妥尤单抗的输液相关反应18开始输注啦！药能不能停？停了怎么办？怎么处理IRR？怎么恢复输注？19Q：什么是输液相关反应（IRR,Q：为什么会发生IRR？infusion-relatedreaction）达雷妥尤单抗治疗下大多数观察到的IRR不太IRR的定义是“患者在输注药物可能与过敏反应、肿瘤溶解综合征或细胞因或生物制剂期间所经历的任何体子释放有关(临床证实)2-3征或症状，或药物第一次注射时发生的所有事件”1抗体药物作为外源性蛋白，不可避免地会激活机体自身的免疫反应，诱导产生抗药物抗4或根据NCI常见不良反应事件评体，从而严重影响其安全性和有效性。但没价标准(CTCAE)定义：“输注药有患者检测出抗达雷妥尤单抗抗体阳性。物或生物学成分引起的不良反应。IRR可能与CD38的正常生理功能有关。从基线到第一次达雷妥尤单抗输注后4小时的细胞因子变化（IL-6、TNFαIFNγ和IL-1β）是1.LucetteDoessegger,etal.ClinTranslImmunology.2015;4(7):e39.变化的，但与IRRs无关。在研究GEN501或MMY2002中，任何接受达雷妥尤单抗单药治疗2.VoorheesP,etal.(ASH)AnnualMeeting,2015;December5-8:Orlando,Florida(abstract1829).的受试者均没有 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 肿瘤溶解综合征TEAE。此外，还使用研究MMY2002中可用的实验室数3.DaratumumabUSPrescribingInformation,lastaccessedApril2016.据，对基于Cairo-Bishop标准的肿瘤溶解综合征潜在病例进行了评估。根据该综述，没有发4.魏梁,等.药品评价.2014;(6):12-6.现符合实验室定义的肿瘤溶解综合征标准的受试者。20根据NCI不良反应通用术语标准的IRR分级（供参考）根据NCI不良反应通用术语标准4.03版(2010年6月)进行分级不良反应1级2级3级4级5级有症状但对症治延长住院时间；疗反应迅速(如抗轻微的瞬态反应；最初症状改善后组胺药、非甾体致命后果；IRR不需要中断输液；再次复发；死亡抗炎药、麻醉药、需要紧急干预不需要干预因临床后遗症需静脉输液)；住院治疗预防性药物⩽24h21达雷妥尤单抗IRR的临床表现•重度(3级)输注反应包括支气管痉挛、呼吸困难、喉水肿、肺水肿、缺氧以及高血压•其他不良输注反应(任何级别，≥5%)包括鼻塞、咳嗽、寒战、咽喉刺激、呕吐和恶心最常见的IRR包括：•畏寒•喉咙痛，咳嗽发痒、流涕、鼻塞•感觉不适，恶心•感觉呼吸急促或者其他呼吸问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 PS:IRR不是过敏反应，需要加以鉴别。22使用达雷妥尤单抗IRR发生率为多少？12在临床试验中（单药治疗及联合治疗；N=8201），本品首4次输注后所有级别输注反应的发生率为46%，第2次输注3时的发生率为2%，后续输注时的发生率为3%。第2次或后续输注时发生3级输注反应的患者不到1%。1以上数据反映了820例多发性骨髓瘤患者接受本品（16mg/kg）治疗后的情况，其中包括两项III期阳性对照试验中接受本品联合来那度胺（DRd，n=283；研究MMY3003）或硼替佐米（DVd，n=243；研究MMY3004）治疗的526例患者的情况，以及五项开放性临床试验中接受本品联合泊马度胺（DPd，n=103）或来那度胺（n=35）或单药治疗（n=156）的患者情况。还包括上市后不良反应。23Q:发生IRR的中位时间是多久？A：发生IRR的中位时间为1.4小时（范围：0.02至72.8小时）。由于反应引起的输注中断发生率为42％。24IRR的管理：确保输注前后药物治疗，以降低IRR的风险在达雷妥尤单抗输注当天，患者在达雷妥尤单抗输注开始前将接受以下药物治疗：输注前•输注前约1小时或更短时间，对乙酰氨基酚(扑热息痛)650-1000mgIV或PO用药•输注前约1小时，苯海拉明25-50mgIV或PO(或其他抗组胺药等同剂量)•甲泼尼龙100mgIV用于第1次和第2次输注；从第3次输注开始，甲泼尼龙可减少为60mgIV接受达雷妥尤单抗治疗的患者在所有输注后的第一天和第二天将接受：输注后•甲泼尼龙20mgPO用药有阻塞性肺病病史的患者应考虑使用额外的输注后药物，包括短效和长效支气管扩张剂，以及吸入性糖皮质激素带状疱疹开始使用达雷妥尤单抗后1周内和治疗后持续3个月开始抗病毒预防，以阻止带状疱疹再激活预防25IRR的管理：严格遵守规定的输注速度，以降低IRR的风险1小时前*开始达雷妥尤单抗输注输注后第1天和第2天*•i.v.糖皮质激素•按时间表逐渐增加输液速度•口服糖皮质激素•抗组胺药•如果出现IRR，立即中断输注•COPD/哮喘：支气管扩张剂，•退热剂吸入性糖皮质激素上午8点上午9点上午10点下午4点输注后第1天和第2天初始输注速率稀释体积输注速率增量最大输注速率（第1小时）首次输注1000mL50mL/hour50mL/hour每小时200mL/hour第二次输注a500mL50mL/hour50mL/hour每小时200mL/hour随后输注b500mL100mL/hour50mL/hour每小时200mL/houra只有在达雷妥尤单抗首次输注耐受良好时使用改良的速率通过在最初3小时内没有出现>1级的IRRs来界定b只有在达雷妥尤单抗首次和第二次输注耐受良好时使用改良速率告知病人及家属不能随便自调滴速！通过在最终输注速率≥100mL/hr期间没有出现>1级的IRRs来界定26✓寒战、发冷者予卧床保暖、饮温开水；✓高热者予降温；IRR的管理：✓心悸、气促者予吸氧，按医嘱随时做好抢救准备。1-3✓胃肠道反应：病人出现恶心、呕吐需要减慢输液速度或暂时停出现IRR时的管理和治疗措施止该液体，症状明显者马上停止该液体，按医嘱予止吐处理。出现任何级别/严重程度的IRRs，立即中断达雷妥尤单抗输注并处理症状尽早对IRR的轻微体征和症状做出反应，并立即中断输注达雷妥尤单抗立即根据当地指南和最佳临床实践制定其他治疗措施，包括但不限于：▶IV生理盐水▶IV抗组胺药和糖皮质激素▶吸氧▶支气管扩张剂在症状消除后，根据IRR的严重程度决定是否继续输注，在大多数情况下可以继续输注达雷妥尤单抗。1.InvestigatorBrochureDaratumumab,Edition12,November2015.2.VoorheesP,etal.Abstract#60.Presentedatthe2015ASHMeetingonHematologicMalignancies;September19,2015;Chicago,IL.3.LokhorstHM,etal.NEnglJMed.2015;373(13):1207-19.27IRR的管理：出现IRR后，重新开始达雷妥尤单抗输注的输注速率调整如果重新开始达雷妥尤单抗输注，应按照以下要求降低输注速率：IRR严重程度达雷妥尤单抗输注管理1-2级一旦反应症状消退，以不超过IRR发生速率的一半恢复输注。如果患者没有出现任何进一步的（轻度至中度）IRR症状，以适当的增量和间隔恢复输注速率如果IRR的强度降低到2级或更低，则考虑以不超过IRR发生速率的一半重新开始输注。如果患3级者没有出现其他症状，以适当的增量和间隔恢复输注速率（严重）如果3级症状再次发生，请重复上述步骤在第三次发生3级或更高的输液反应时，永久停用达雷妥尤单抗4级永久终止达雷妥尤单抗治疗（威胁生命）28GEN501&SIRIUS合并分析：输液相关反应(IRR)达雷妥尤单抗16mg/kgN=148事件,n(%)任何级别≥3级鼻充血17(11.5)0咳嗽12(8.1)0过敏性鼻炎10(6.8)0寒战10(6.8)0咽喉刺激9(6.1)0呼吸困难8(5.4)1(0.7)恶心8(5.4)0•48%的患者发生输注相关反应(IRR)̶其中第一次、第二次及后续输注中的发生率分别为96%、7%和7%**某些患者在＞1次输注反应中发生IRRIRRs主要发生在第一次输注期间，通常为1级或2级，且可控UsmaniSZ,etal.Blood.2016;128(1):37-44.29IRR发生时间——SIRIUS:每个治疗周期IRR的开始时间以及输注持续时间16mg/kg达雷妥尤单抗16mg/kg输注期间采取的措施，n（％）n=106第一次输注第二次输注后续输注输注中断28(26.4)(n=106)(n=104)(n=103)输注速度下降10(9.4)IRR患者总数，n(%)*40(37.7)3(2.9)8(7.8)输注中止2(1.9)IRR总数†8048IRR开始时间，分钟IRR次数*7632•在大多数发生IRR的患者中进行了治疗调整中位数90.093.053.5范围(1-470)(93-363)(38-69)•由于一次IRR，3例患者无法完成输注，但接受了后续达雷妥尤单抗输注输注持续时间，小时1061031,105输注次数7.04.23.4•未见导致治疗中止的IRR中位数范围(1.5-14.3)(2.7-8.5)(1.1-6.7)†有些患者在一次输注期间中发生>1次IRR。‡排除了缺少开始时间的IRR。IRR主要发生在第一次输注期间，且可控LonialS,etal.Lancet.2016;387(10027):1551-60.30随堂测试：Q：如果在第一次输注的前3小时内发生输注相关反应（IRRs），那么是否会影响第二次输注的稀释体积或初始输注速率？A：如果在第一次输注的前3小时内发生输注相关反应（IRRs），则第二次输注应该以与第一次输注相同的稀释体（1000mL）和初始输注速率（50mL/小时）给药。31为了便于给药，第一周的首剂药物（剂量16mg/kg）可以分成连续两天给予，即，第1天和第2天分别8mg/kg•在加拿大和欧盟，Darzalex初次输液分次给药方案于2018年12月获得批准；在美国于2019年2月获得批准。32首剂拆分后，首次输注的IRR有所降低，总输注时间延长33达雷妥尤单抗安全性•达雷妥尤单抗具有可控的安全性，且耐受良好•安全数据基于3个合并开放性临床研究：•156例复发/难治性多发性骨髓瘤患者•接受16mg/kg标准剂量的达雷妥尤单抗治疗•平均治疗时间:3.3个月•最长治疗时间:20个月•达雷妥尤单抗治疗期间最常见的不良反应：输注相关反应•与达雷妥尤单抗治疗相关的其他常见不良反应（>20％）包括疲劳，发热，咳嗽，恶心，背痛，上呼吸道感染，贫血，中性粒细胞减少症和血小板减少症DaratumumabEUSPC.Janssen-CilagInternationalNV.Lastupdated2017.34达雷妥尤单抗–常见不良反应(≥10%)不良反应频率（所有等级）所有等级(%)3–4级(%)肺炎**116*上呼吸道感染十分常见201*鼻咽炎150贫血2717*中性粒细胞减少症十分常见2212血小板减少症2014淋巴细胞减少症常见66食欲减退十分常见151*头痛十分常见121*高血压十分常见104*咳嗽210鼻塞十分常见170呼吸困难151**没有4级不良反应;**还包括肺炎链球菌和大叶性肺炎.DaratumumabEUSPC.Janssen-CilagInternationalNV.Lastupdated2017.35达雷妥尤单抗–常见不良反应(≥10%)(续)不良反应频率（所有等级）所有等级(%)3–4级(%)恶心270腹泻161*十分常见便秘150呕吐130背痛232*关节痛170十分常见四肢疼痛151*胸壁疼痛121*疲劳392*发热十分常见211*寒战100输注相关反应a十分常见483**没有4级不良反应;a包括调查员确定的与输注有关的术语。DaratumumabEUSPC.Janssen-CilagInternationalNV.Lastupdated2017.36ThankYou！37