卵巢癌主题讲座

卵巢癌:年一生罹患卵巢癌风险：1/7115年生存率(不一样诊疗年份)21990-199242.5%1993-199543.5%1996-45%统计学上：死亡率没有改变，但5年生存率统计学上有显著提升。1.SEER(Surveillance,Epidemiology,andEndResults)ProgramWebsite.http://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html.AccessedApril22,.2.http://seer.cancer.gov/csr/1975_/results_merged/sect_21_ovary.pdf.AccessedApril22,.卵巢癌主题讲座1/71卵巢癌分期I期–局限于卵巢A.单侧卵巢B.双侧卵巢C.细胞学阳性II期-局限于盆腔A.扩散到子宫或输卵管B.其它盆腔器官C.细胞学阳性III期–播散至上腹部或区域淋巴结阳性A.显微镜下转移B.肉眼可见肿瘤结节<2cmC.肉眼可见肿瘤结节>2cmIV期–播散到腹腔以外,胸水或肝实质转移卵巢癌主题讲座2/71卵巢癌FIGO分期系统分期描述发生率生存率I局限于卵巢20%73%II局限于盆腔5%45%III局限于腹部/淋巴结58%21%IV远处转移17%<5%JelicS,etal.Programandabstractsofthe27thCongressoftheEuropeanSocietyforMedicalOncology;;Nice,France.MocharnukR.MedscapeWebsite.http://www.medscape.com/viewarticle/444134.AccessedMay2,.FIGO=国际妇产科联盟卵巢癌主题讲座3/71卵巢癌细胞减灭术与分期剖腹探查腹腔冲洗/腹水(分期)全子宫／双附件切除活检(分期)目标(减灭肿瘤细胞)评定病灶范围满意肿瘤切除TAH=全子宫切除术BSO=双侧输卵管卵巢切除卵巢癌主题讲座4/71一线治疗–标准治疗选择铂类+紫杉醇类化疗(卡铂+紫杉醇)最大程度地减灭肿瘤细胞残余肿瘤最大径<1cm卵巢癌主题讲座5/71化疗当前美国家标准准一线化疗为：卡铂,AUC6到7.5,紫杉醇175mg/m2，每21天用药，重复6疗程近几十年来几项研究结果GOG1111和OV102研究–紫杉醇/顺铂vs环鳞酰胺/顺铂GOG1583和AGOOVAR-34研究–卡铂替换顺铂1.McGuireWP,etal.NEnglJMed.1996;334(1):1-6.2.PiccartMJ,etal.JNatlCancerInst.;92(9):699-708.3.OzolsRF,etal.JClinOncol.;21(17):3194-3200.4.duBoisAD,etal.JNatlCancerInst.;95(17):1320-1329.GOG=GynecologicOncologyGroupAGO=ArbeitsgemeinschaftGynaekologischeOnkologie卵巢癌主题讲座6/71紫杉醇在卵巢癌一线治疗中作用研究入组人数 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 中位PFS(月)中位OS(月)GOG1321377例III期非满意减灭术，及IV期患者顺铂/紫杉醇(24小时)x614.126.3顺铂100mg/m2x616.430.2紫杉醇200mg/m2(24小时)*10.825.9ICON322074例I－IV期患者卡铂/紫杉醇(3小时)17.336.1卡铂或CAP16.135.4CAP=环鳞酰胺,阿霉素,顺铂GOG=妇科肿瘤组ICON=国际卵巢癌协作组OS=总生存时间PFS=无进展生存时间1.MuggiaFM,etal.JClinOncol.;18(1):106-115.2.InternationalCollaborativeOvarianNeoplasmGroup.Lancet.;360(9332):505-515.*单药完全缓解/部分缓解率：紫杉醇(42%)vs顺铂(67%),P<.001卵巢癌主题讲座7/71卵巢癌一线治疗中紫杉醇给药方案研究入组患者方案中位PFS(月)中位OS(月)GOG1581792例III期满意减灭术后患者顺铂75mg/m2紫杉醇135mg/m2(24h)19.448.8卡铂AUC7.5紫杉醇175mg/m2(3h)*20.756.7*疾病进展相对危险度为0.88(95%CI)疾病死亡相对危险度为0.86(95%CI)HR=0.86(99%CI)AGO2798例IIB-IV期患者顺铂75mg/m2紫杉醇185mg/m2(24h)19.144.1卡铂AUC6紫杉醇185mg/m2(3h)17.243.3HR=1.050(95%CI)HR=1.045(95%CI)顺铂联合化疗组毒性反应更大1.BookmanMA,etal.IntJGynecolCancer.;13(s2):149–155.2.duBoisAD,etal.JNatlCancerInst.;95(17):1320-1329.AGO=ArbeitsgemeinschaftGynaekologischeOnkologieCI=可信区间GOG=妇科肿瘤组HR=比值比;OS=总生存时间PFS=无进展生存时间RR=相对危险度卵巢癌主题讲座8/71Ic-IV期卵巢癌原发性腹膜癌N=1077卡铂AUC5,+多西他赛75mg/m2(1h)每3周一次x6卡铂AUC5,+紫杉醇175mg/m2(3h)每3周一次x6随机化分组治疗SCOTROC:临床试验VaseyPA,etal.JNatlCancerInst.;96(22):1682-1691.SCOTROC=苏格兰卵巢癌随机临床研究Q3W=每3周一次卵巢癌主题讲座9/71SCOTROC:研究结果参数多西他赛-卡铂紫杉醇-卡铂反应率(标准)59%60%反应率(CA-125)76%77%无进展生存时间15月14.8月24个月时总生存率64%69%VaseyPA,etal.JNatlCancerInst.;96(22):1682-1691.DC=多西他赛-卡铂PC=紫杉醇-卡铂SCOTROC=苏格兰卵巢癌随机临床试验卵巢癌主题讲座10/71SCOTROC:结论PCvsDC:PC仍是标准方案除了神经毒性和关节/肌酸痛，总体毒性反应方面紫杉醇组更优越两组方案中不一样紫杉类药品神经毒性应该是可逆多西他塞组骨髓毒性更严重，可能会妨碍卡铂最优剂量使用出于效益最大化，毒性最小化考量，紫杉醇/卡铂方案仍是卵巢癌治疗标准方案VaseyPA,etal.JNatlCancerInst.;96(22):1682-1691.DC=多西他塞-卡铂PC=紫杉醇-卡铂卵巢癌主题讲座11/71方案I(对照组l)紫杉醇175mg/m2IV(3h)d1卡铂AUC6IVd1方案II(三药A)紫杉醇135mg/m2IV(3h)d1卡铂AUC5IVd1吉西他滨800mg/m2/dIVd1,8方案III(三药B)紫杉醇135mg/m2IV(3h)d1卡铂AUC5IVd1脂质体阿霉素30mg/m2IVd1每两疗程一次方案IV(序贯部分A)卡铂AUC5IVd3拓扑替康1.25mg/m2/dIVd1-3方案V(序贯部分A)卡铂AUC6IVd8吉西他滨1000mg/m2/dIVd1,8方案IV(序贯部分B)紫杉醇175mg/m2IV(3h)d1卡铂AUC6IVd1方案V(序贯部分B)紫杉醇175mg/m2IV(3h)d1卡铂AUC6IVd1随机化全部患者每一治疗组患者百分比相同主要终点事件:无进展生存时间,总生存时间,反应率GOG182-ICON5III/IV期卵巢癌国际研究方案I,II,III:8疗程,间隔21天方案IV和V:4疗程,间隔21天BookmanMA.JClinOncol.;24(18S):Abstract5002.GOG=妇科肿瘤组;ICON=国际卵巢癌协作组;OS=总生存时间;PFS=无进展生存时间;RR=反应率卵巢癌主题讲座12/71GOG0182-ICON5:无进展生存时间MedianPFSandHR(95%CI)16.11.00016.40.990(0.884-1.107)16.40.998(0.891-1.117)15.31.094(0.979-1.224)15.41.052(0.940-1.176)BookmanMA.JClinOncol.;24(18S):Abstract5002.C=卡铂D=脂质体阿霉素G=吉西他滨P=紫杉醇;PFS=无进展生存时间T=拓扑替康治疗方案无进展生存患者百分比随机化分组后时间（月）卵巢癌主题讲座13/71GOG0182-ICON5:总生存时间MedianOSandHR(95%CI)40.01.00040.40.978(0.838-1.141)42.80.972(0.832-1.136)39.11.068(0.918-1.244)40.21.035(0.888-1.206)BookmanMA.JClinOncol.;24(18S):Abstract5002.C=卡铂D=脂质体阿霉素G=吉西他宾P=紫杉醇;0S=总生存时间T=吉西他宾生存患者百分比随机化分组后时间（月）卵巢癌主题讲座14/71GOG当前在研一线治疗临床试验>显微镜下残瘤上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌紫杉醇卡铂抚慰剂紫杉醇卡铂贝伐单抗紫杉醇卡铂贝伐单抗贝伐单抗×16疗程GOG218N=2,000名患者生存以及无进展生存时间为主要终点事件生物学和生活质量也是终点事件抚慰剂×16疗程抚慰剂×16疗程EOC=上皮性卵巢癌FT=输卵管GOG=妇科肿瘤组PFS=无进展生存时间PPC=原发性腹膜癌QOL=生活质量卵巢癌主题讲座15/71能够行间歇性肿瘤细胞减灭术化疗有反应或病灶稳定患者行间歇性肿瘤细胞减灭术重复化疗或二探术重复化疗或二探术EORTC-55971TheEORTCGroupsWebsite.GynaecologicalCancerGroupActiveStudyProtocols.http://groups.eortc.be/gcg/studyprotocols.htm#55971.AccessedJune12,.EORTC=欧洲癌症治疗及研究机构IDS=间歇性肿瘤细胞减灭术SLS=二探术细胞减灭术+3疗程铂类为基础化疗IIIc或IV期上皮性卵巢癌先行细胞减灭术vs新辅助化疗3疗程铂类为基础化疗卵巢癌主题讲座16/71GCvsTC诱导化疗后紫杉醇巩固化疗:研究设计GordonA,etal.ASCO.Abstract5536.除了完全缓解以外其它情况(PR,SD,PD)除了完全缓解以外其它情况(PR,SD,PD)临床完全缓解单药交替紫杉醇175mg/m2Day1单药交替吉西他滨1000mg/m2Days1,8选择紫杉醇巩固化疗紫杉醇135mg/m2每28天重复，用12疗程经组织学诊疗以及手术切除IC-IV期上皮性卵巢癌，原发性腹膜癌以及输卵管癌GC方案诱导化疗吉西他滨1000mg/m2Days1,8+卡铂AUC5Day1x6疗程，每21天重复TC方案诱导化疗紫杉醇175mg/m2Day1+卡铂AUC6Day1x6疗程，每21天重复卵巢癌主题讲座17/71GCvsTC诱导化疗后紫杉醇巩固化疗:反应率GordonA,etal.ASCO.Abstract5536.最正确反应率,n(%)GC诱导化疗(n=66)TC诱导化疗(n=58)P值完全缓解*30(45.5)26(44.8)部分缓解13(19.7)12(20.7)病情稳定5(7.6)8(13.8)病灶进展6(9.1)4(6.9)无临床数据12(18.2)8(13.8)总反应率(完全缓解+部分缓解)43(65.2)38(65.5).999疾病控制率(完全缓解+部分缓解+病灶稳定)48(72.7)46(79.3).410*完全缓解要求CA-125水平降至正常.卵巢癌主题讲座18/71GCvsTC诱导化疗后紫杉醇巩固化疗:患者毒性反应情况GordonA,etal.ASCO.Abstract5536.毒性反应,n(%)GC诱导化疗(n=219)TC诱导化疗(n=220)P值血液学毒性G3/4血小板降低88(40.2)55(25.1)30(13.6)10(4.5).0001G3/4贫血52(23.7)20(9.1).0001非血液学毒性G2神经系统病变24(11.0)43(19.5).0165G2脱发79(36.1)110(50.0).0038血小板输注7(3.2)0(0).0073卵巢癌主题讲座19/71传统vs剂量密集型TC化疗(新型):研究设计II-IV期上皮性卵巢癌,原发性腹膜癌或输卵管癌传统TC化疗(c-TC)紫杉醇180mg/m2Day1+卡铂AUC6.0Day1每21天重复共6-9疗程剂量密集型TC方案周疗(dd-TC)紫杉醇80mg/m2Days1,8,15+卡铂AUC6.0Day1每21天重复共6-9疗程依据以下原因分层残余肿瘤最大径≤1cmvs>1cm;FIGO分期II期vsIII期vsIV期；组织学类型:透明细胞型/粘液性vs浆液性/其它类型IsonishiS,etal.ASCO.Abstract5506.卵巢癌主题讲座20/71P=.72EvaluatedbyWHOcriteria传统vs剂量密集型TC化疗(新型):临床反应测量病例数,%传统TC化疗(n=135)剂量密集TC周疗(n=147)客观反应率5356完全缓解率1620部分缓解率3836未完成3129疾病进展73无法评定912IsonishiS,etal.ASCO.Abstract5506.卵巢癌主题讲座21/71治疗n进展中位PFS,月P值HR95%CI传统TC31920017.2剂量密集TC31216028.0.00150.7140.581-0.879传统vs剂量密集型TC化疗(新型):无进展生存时间0.00.20.40.60.81.00123054随机化入组后时间（月）无进展生存患者百分比0.10.30.50.70.961842244836IsonishiS,etal.ASCO.Abstract5506.剂量密集型TC传统TC卵巢癌主题讲座22/71卵巢癌：临床病程症状诊疗化疗#1分期首次肿瘤细胞减灭术间歇性肿瘤细胞减灭术进展化疗#2化疗#3+支持治疗死亡巩固/维持治愈二次肿瘤细胞减灭术二探术卵巢癌主题讲座23/71复发性卵巢癌治疗目标:延长生存时间延缓疾病进展时间控制疾病相关症状将治疗相关并发症降至最低维持或提升生活质量卵巢癌主题讲座24/71影响复发性卵巢癌治疗原因无治疗间期巩固/维持治疗影响前次化疗方案数目对前次化疗反应前次治疗毒性反应先前生长因子使用情况是否需要输血神经病变病灶体积和部位腹水/胃肠道症状普通情况卵巢癌主题讲座25/71卵巢癌缓解患者随访选择二探手术体格检验包含盆腔检验CA-125影像学CT扫描MRI?PET扫描?CT=computedtomographyMRI=magneticresonanceimagingPET=positronemissiontomography卵巢癌主题讲座26/71卵巢癌:何谓复发?CA-125连续性上升CA-125大于100影像学复发有症状提醒复发体检发觉以上联合卵巢癌主题讲座27/71患者人群研究治疗无进展生存满意减灭术后III期GOG114IV卡铂&紫杉醇,IP顺铂28月GOG172IV紫杉醇,IP顺铂&紫杉醇24月GOG158IV紫杉醇&卡铂21月GOG114IV紫杉醇&顺铂22月GOG158IV紫杉醇&顺铂19月GOG172IV紫杉醇&顺铂18月非满意减灭III/IV期GOG111IV紫杉醇&顺铂18月GOG162IV紫杉醇顺铂12月GOG152IV紫杉醇顺铂11月IC-IV期SCOTROC多西他塞卡铂15月IC-IV期SCOTROC紫杉醇卡铂15月全部III&IV期GOG182IV紫杉醇/卡铂x816月卵巢癌何时复发?Carb=carboplatin;Cis=cisplatin;Doc=docetaxel;pac=paclitaxel;GOG=GynecologicOncologyGroup;IP=intraperitoneal;Pac=paclitaxel卵巢癌主题讲座28/71卵巢癌治疗有效药品FDA同意六甲密胺卡铂顺铂吉西他宾/卡铂紫杉醇脂质体阿霉素托泊替康非FDA同意,纲要列表苯丁酸氮芥环鳞酰胺多西他塞阿霉素表柔比星依靠泊苷5-FU/LV吉西他滨异环鳞酰胺伊立替康马法兰甲氨蝶呤塞替帕长春瑞滨非FDA同意,非纲要列表芳香化酶贝伐单抗培美曲塞三苯氧胺卵巢癌主题讲座29/71无铂间期对于反应率影响对二线铂类化疗反应率（%）无铂间期(月)MarkmanGoreBlackledge0-617%10%7-1227%29%13-1833%27%63%19-2494%>2459%57%非铂类治疗15%20%30%30%MarkmanM,etal.JClinOncol.1991;9(3):389-393.GoreME,etal.GynecolOncol.1990;36:207-211.BlackledgeG,etal.BrJCancer.1989;59:650-653.卵巢癌主题讲座30/71化疗难治初次治疗化疗耐药化疗敏感036121824月“非常敏感”卵巢癌首次复发敏感病例定义定义为可测量病灶复发,而非生化(CA-125)复发卵巢癌主题讲座31/71ICON4概要复发或原发卵巢癌需要化疗腹膜癌先前经过铂类为主化疗传统铂类为主化疗紫杉醇联合铂类化疗随机化分组先前化疗卡铂(31%)紫杉醇/铂类(40%)其它(30%)75%患者无治疗间期>12个月ParmarMK,etal.Lancet.;361:2099-2106.ICON=InternationalCollaborativeOvarianNeoplasmGroupTFI=treatment-freeinterval卵巢癌主题讲座32/71ICON4反应率(差异为12%;95%CI-0.1%-24%;p=0.06)CR=完全缓解;ICON=国际卵巢癌协作组;Pac=紫杉醇;Plat=铂类;PR=部分缓解;ParmarMK,etal.Lancet.;361:2099-2106.卵巢癌主题讲座33/71无进展生存患者百分比0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234有风险患者紫杉醇-铂类392179522517铂类41015745177从随机化入组开始计算时间（年）Pac-PlatPlatHazardratio=0.76(95%CI0.66-0.89;p<0.001)1年时绝对差异=10%(40%to50%;95%CI4%to15%)卵巢癌:ICON4无进展生存时间ParmarMK,etal.Lancet.;361:2099-2106.ICON=卵巢癌国际协作组;Pac=紫杉醇;Plat=铂类卵巢癌主题讲座34/71Hazardratio=0.82(95%CI0.69-0.97;p=0.023)2年时绝对差异=7%(50%to57%;95%CI1%to12%)有风险患者紫杉醇-铂类3923061679643铂类41029515068330.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234生存患者百分比Pac-PlatPlatICON4:总生存时间ParmarMK,etal.Lancet.;361:2099-2106.ICON=InternationalCollaborativeOvarianNeoplasmGroup;Pac=paclitaxel;Plat=platinum从随机化入组开始计算时间（年）卵巢癌主题讲座35/71随机化分组吉西他滨1,000mg/m2days1+8Plus卡铂AUC4day1每21天重复×6疗程复发性卵巢癌铂类治疗后大于6个月复发分层无进展间期(6-12,>12个月)一线化疗(铂类±紫杉醇)可测量vs可评定主要终点事件=PFS吉西他滨/卡铂vs卡铂:研究设计卡铂AUC5day1每21天重复×6疗程Carbo=卡铂Gem=吉西他滨PFI=无进展间期PFS=无进展生存时间PfistererJ,etal.JClinOncol.;24:4699-4707.卵巢癌主题讲座36/71AGOOVAR2.5主要终点事件:无进展生存时间0369121518212427303336390.00.20.40.60.81.0无进展生存时间(月)无进展患者百分比吉西他滨:中位=8.6个月进展:12.4%卡铂:中位=5.8个月进展:12.9%卡铂组(N=178)吉西他滨组(N=178)Log-rank检验P值=0.0038未调整HR=0.72(0.57to0.90)调整后HR*=0.71(0.57to0.89)*依据无进展生存间期、肿瘤大小调整PfistererJ,etal.JClinOncol.;24:4699-4707.AGO=ArbeitsgemeinschaftGynaekologischeOnkologie;GCb=吉西他宾;Cb=卡铂卵巢癌主题讲座37/71AGOOVAR2.5有效性结果:总生存时间0.00.80.20.30.40.50.60.70.91.00.106121860544842363024生存患者百分比月中位=18.0个月死亡:18.5%中位=17.3mo死亡:22.5%卡铂组(N=178)吉西他滨组(N=178)*依据无进展生存间期、肿瘤大小、患者普通状态调整Log-rankp-value=0.7349未调整HR=0.96(0.75to1.23)经调整*HR=0.92(0.72to1.16)PfistererJ,etal.JClinOncol.;24:4699-4707.AGO=ArbeitsgemeinschaftGynaekologischeOnkologie;GCb=吉西他滨;Cb=卡铂卵巢癌主题讲座38/71GCIGCALYPSO临床试验卵巢癌铂类敏感病例分层:<0.5cm>0.5-2cm随机分组脂质体阿霉素30mg/m2卡铂AUC=5q28daysx6紫杉醇175mg/m2卡铂AUC=5q21daysx6GCIG=GynecologicCancerIntergroupPFS=无进展生存时间PLD=脂质体阿霉素病例入组已完成(目标入组864名患者)无进展生存时间为主要终点事件卵巢癌主题讲座39/71Farletuzumab(MORAb-003)在铂类敏感上皮性卵巢癌中研究:设计原理FRA在大多数上皮性卵巢癌中过表示;在大多数正常组织中不表示MORAb-003与FRA结合妨碍了Lyn激酶诱导磷酸化过程;介导了FRA表示肿瘤细胞杀伤作用;在肿瘤细胞异种移植物模型中表现出抑制肿瘤生长作用MORAb-003单药I期研究证实：该药品没有显著副反应，提醒对于铂类耐药上皮性卵巢癌有效。卵巢癌主题讲座40/71MORAb-003在铂类敏感卵巢癌中应用:II期临床研究设计铂类敏感上皮性卵巢癌6-18个月缓解后首次复发伴有CA125评定病灶(入组58例;符合研究条件54例)无症状复发患者采取单药Farletuzumab直至疾病进展(n=28)先采取卡铂/紫杉类方案化疗+Farletuzumab共6疗程(n=26)有症状复发病例比较第一次和第二次缓解时间长短对有反应者Farletuzumab维持单药ORR联适用药ORRArmstrongDK,etal.ASCO.Abstract5500.卵巢癌主题讲座41/71全部组MORAb-003:100mg/m2周疗试验期：前6名受试者接收37.5mg/m2和后6名受试者接收62.5mg/m2联合治疗组每21天用药x6疗程卡铂:AUC5-6紫杉类紫杉醇175mg/m2经3小时或多西他塞75mg/m2MORAb-003-002II期研究:治疗组ArmstrongDK,etal.ASCO.Abstract5500.卵巢癌主题讲座42/71首次和再次缓解时间比较:n=6DataasofMay5,.受试者首次缓解,月再次缓解,月状态18.319.5+仍在缓解状态210.819.1+仍在缓解状态310.115.8+仍在缓解状态49.59.6+仍在缓解状态58.28.2复发66.57.8+仍在缓解状态ArmstrongDK,etal.ASCO.Abstract5500.卵巢癌主题讲座43/71依据RECIST判定MORAb-003-002临床反应率(联合化疗)最正确反应率完全缓解:7.4%部分缓解:62.9%疾病稳定:25.9%疾病进展:3.7%依据截止年12月3日提交全部扫描结果(~30%)依据每家医疗机构对疗效独立判定MORAb-003耐受性良好;在联合化疗组未见毒性增加总有效率:70.3%患者获益:96.3%ArmstrongDK,etal.ASCO.Abstract5500.卵巢癌主题讲座44/71二次肿瘤细胞减灭术有争议定义不一致二次细胞减灭术收益似乎仅限于那些对于术后化疗有效患者:无进展间期>12月孤立复发病灶病灶完全切除肾脏切除肝脏膈肌肾脏下腔静脉肿块肾静脉PFI=无进展间期卵巢癌主题讲座45/71进展间期月>12>12>12>17.5>36>2412-24>24卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术:术后生存作者JanickeSegnaZangGadducciEisenkopMunkarahScarabelliTay总数/范围年代19921993患者3010060301142514846553中位生存时间月1616.6132116.82613-26进展间期月<12<12<12<17.5<12<24<12<12中位生存时间月88.881525421266-42中位生存时间月(P)29(0.002)22.9(0.007)12(0.02)25(0.04)56.8(0.005)57(NS)32(0.001)39(0.001)12-56TTP=进展间期卵巢癌主题讲座46/71GOG213-研究责任人RobertColeman适合手术?复发性卵巢癌或腹膜癌无治疗间期>6月是否手术非手术卡铂+紫杉醇卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+贝伐单抗维持治疗随机入组GOG=妇科肿瘤组TFI=无治疗间期卵巢癌主题讲座47/71无铂间期对反应率影响对二线铂类化疗反应率（%）无铂间期(月)MarkmanGoreBlackledge0-617%10%7-1227%29%13-1833%27%63%19-2494%>2459%57%非铂类治疗15%20%30%30%MarkmanM,etal.JClinOncol.1991;9(3):389-393.GoreME,etal.GynecolOncol.1990;36:207-211.BlackledgeG,etal.BrJCancer.1989;59:650-653.卵巢癌主题讲座48/71GOG近期对铂类耐药卵巢癌II期研究研究药品有效率/评价126-B顺铂&环孢霉素A3/23(13%)无活性126-C六甲密胺3/30(10%)无活性126-D吡唑啉吖啶2/24(8.4%)无活性126-EPSC833+紫杉醇1/16(6%)无活性126-GCI-9581/25(4%)无活性126-H吉西他滨(24h)1/25(4%)无活性126-I9-氨基-喜树碱8/58(14%)中度活性126-J多西他塞13/58(22%)活性(紫杉醇化疗后)BookmanMA.SeminOncol;29(suppl1):20-31.CDDP=顺铂GOG=妇科肿瘤组卵巢癌主题讲座49/71GOG近期对铂类耐药卵巢癌II期研究研究药品有效率/评价126-K奥沙立铂1/25(4%)无活性126-L吉西他滨/顺铂9/57(16%)中度活性126-MIxabepilone7/50(14%)中度活性126-N紫杉醇周疗10/48(21%)活性(紫杉醇化疗后)126-OTriapine-顺铂不可行126-P紫杉醇&Celecoxib提前终止126-Q培美曲塞10/48(21%)活性126-RAbraxane正在患者入组阶段BookmanMA.SeminOncol;29(suppl1):20-31.CDDP=c/s-diamminedichloroplatinum(cisplatin)GOG=gynecologiconcologygroup卵巢癌主题讲座50/71铂类耐药上皮性卵巢癌中培美曲塞应用:GOGII期研究计划MillerDS,etal.ASCO.Abstract5524.Day-7叶酸,VitaminB12Day-6叶酸Day-5停用NSAID,叶酸Days-4,-3叶酸Day-2停用NSAID,叶酸Day-1地塞米松,叶酸Day1化疗,地塞米松,叶酸Day2地塞米松,叶酸复发或耐药上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌，经其它优先治疗方案治疗而失败患者培美曲塞900mg/m2静滴，每21天一疗程；先前接收过放疗患者，培美曲塞首次使用时按照1级剂量较小用量开始，直至疾病进展或出现毒副作用妨碍深入治疗卵巢癌主题讲座51/71GOG评价培美曲塞II期研究:临床反应MillerDS,etal.ASCO.Abstract5524.分类病例数患者,%反应完全缓解12.1部分缓解918.8疾病稳定1735.4*病灶增加1837.5无法评定36.3总计48100*1名患者仍在治疗中.卵巢癌主题讲座52/71复发性卵巢癌三苯氧胺治疗Cochrane综述13个研究(11个非随机,1个非随机II期研究以及1个随机临床研究)568名妇女中59名(10.4%)接收三苯氧胺治疗后取得了客观反应(RR)RR从0%到56%各不相同疾病稳定时间,从来自8个研究356名患者中109名(30.6%)来看，从4周到更久不等缺乏足够数据来评定RR连续时间,生存时间,或三苯氧胺在生活质量方面作用尚无来自随机对照研究可信资料WilliamsCJ.CochraneDatabaseSystRev.;(2):CD001034.RR=反应率卵巢癌主题讲座53/71GOG经验GOG160:TrastuzumabGOG170人白介素-12(170B)Lapatinib(170G)Gefitinib(170C)Vorinostat(170H)Bevacizumab(170D)Temsirolimus(170I)Imatinib(170E)Enzastaurin(170J)Bay43-9006(170F)Mifepristone(170K)GOG正在进行II期研究无足够活性下结论尚早有活性GOG=GynecologicOncologyGroup卵巢癌主题讲座54/71卵巢癌试验性治疗中抗血管生成药品药品靶点配体结合:贝伐单抗VEGF-AVEGF-TrapVEGF-A,-B,-C,-D,-E,PIGF-1和-2受体结合:Volociximab51integrinIMC-1121BVEGFR-2受体酪氨酸激酶抑制剂:ValatanibVEGFR-1,-2,-3,PDGFR,andc-kitSunitinibPDGFR,VEGFR-1,-2,-3,c-kit,Flt-3AMG-706VEGFR-1,-2,-3,PDGFR,andc-kitSorafenibRaf,VEGFR-2,-3,Flt-3,c-kit,PDGFR-非受体激酶抑制剂:Temsirolimus,everolimusmTOREnzastaurinPKC-DasatinibSrc激酶EGFR=表皮因子生长受体;Mab=单克隆抗体;mTOR=mammaliantargetofrapamycin;PDGF-R=血小板源性生长因子受体;PKC-b=蛋白激酶C-beta;VEGF=血管内皮生长因子卵巢癌主题讲座55/71上皮性卵巢癌治疗中以VEGF为靶点治疗原理人类肿瘤VEGF在上皮性卵巢癌中过表示与以下相关腹水形成恶性进展预后不良临床前期实体瘤模型抗VEGF治疗:延缓肿瘤进展控制恶性胸腹水与细胞毒性药品有协同作用HanES,etal.ExpertRevAnticancerTher.;7(10):1339-1345.BurgerRA.JClinOncol.;25(20):2902-2908.VEGF=血管内皮生长因子卵巢癌主题讲座56/71以VEGF为靶点药品通路VEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP内皮细胞小分子抑制剂抗-VEGFR抗体VEGF抗-VEGF抗体(贝伐单抗)可溶性VEGFRs(VEGF-TRAP)PodarK,etal.Blood.;105(4):1383-1395.VEGF=血管内皮生长因子VEGFR=VEGF受体卵巢癌主题讲座57/71贝伐单抗–毒性蛋白尿(通常G1–G2)皮肤粘膜出血常见–G1鼻出血罕见(可能为致命)G2-G4肿瘤部位出血(主要发生在肺癌临床研究中)动脉血栓不常见(3%-5%)危险原因:年纪>65,先前动脉血栓病史静脉血栓风险并不增加胃肠道穿孔–伤口愈合穿孔不常见(占实体瘤患者人群2%-4%)伤口裂开百分比1%HanES,etal.ExpertRevAnticancerTher.;7(10):1339-1345.BurgerRA.JClinOncol.;25(20):2902-2908.G1,G2=免疫球蛋白GI=胃肠道TE=血栓栓塞卵巢癌主题讲座58/71贝伐单抗在卵巢癌中II期研究CannistraBurgerGarcia患者人数446270先前用过化疗方案数2=52%3=48%1=34%2=66%Median=2Range1-3有效率16%(PRs)18%(PRs)3%(CRs)24%(PRs)胃肠道穿孔11%0%6%动脉血栓栓塞7%0%4%死亡7%0%4%CannistraSA,etal.JClinOncol.;25(33):5180-5186.BurgerRA,etal.JClinOncol.;25(33):5165-5171.GarciaAA,etal.JClinOncol.;26(1):76-82.CR=完全反应GI=胃肠道PR=部分反应卵巢癌主题讲座59/71贝伐单抗用于卵巢癌治疗胃肠道穿孔情况研究胃肠道穿孔Burger(GOG170D)0/62(0)Garcia(ASCO)2/29(6.9)Cannistra(ASCO)5/44(11.4)Wright(ASCO)4/62(6.5)Friberg(ASCO)2/13(15.4)Monk(GynOncol)1/32(3.1)Wright(Cancer)2/23(8.7)Bidus(GynOncol)0/3(0)Penson(ASCO)0/30共计16/298(5.4%)HanE,etal.GynecolOncol.;105(1):3-6.GI=胃肠道卵巢癌主题讲座60/71NCI已注册II期临床试验:抗VEGF+细胞毒性药品方案药品分类研究主要责任人状态MDA--0329AVE-0005–多西他塞受体Coleman进行中NCT00129727*贝伐(+卡铂和紫杉醇**)MAbPenson进行中TEACO*贝伐+奥沙立铂/多西他塞MAbHerzog进行中MCC-105366c贝伐+多西他塞MAbWenham进行中ALSSOPR0501贝伐+蛋白质结合型紫杉醇MAbSchwartzberg进行中NCT00343044贝伐+拓泊替康MAbMcGonigle进行中NCT00267696贝伐+卡铂/吉西他滨MAbCopeland进行中AVF3953贝伐+IV紫杉醇/IP贝伐单抗MAbMcMeekin进行中NCT00418093贝伐+奥沙立铂/吉西他滨MAbHorowitz进行中*一线**卡铂和紫杉醇Bev=贝伐单抗;Carbo=卡铂Gem=吉西他滨;IP=腹腔内Mab=单克隆抗体;Ox=奥沙立铂;VEGF=血管内皮生长因子卵巢癌主题讲座61/71NCI已注册II期临床研究:VEGF+EGFR抑制剂方案药品分类研究主要责任人状态NCIBev+ErlotinibMAbFriberg进行中NCT00130520Alberts进行中NCT0053Bev+/-Erlotinib巩固治疗MAbCampos进行中Bev=贝伐单抗EGFR=表皮生长因子受体Mab=单克隆抗体VEGF=血管内皮生长因子卵巢癌主题讲座62/71方案药品靶点研究责任人StatusGOG170-JEnzastaurin(TKI)PKC-bUsha暂停NCT00391118化疗+/-[EnzastaurinEnzastaurin](未列出)进行中GOG170-EImatinib(TKI)PDGF-RSchilder完成NCT00039585KohnNCT00516841Volociximab(MAb)51Integrin多人进行中NCT00479817AMG386(Peptibody)Angiopoietins(未列出)进行中NCI已注册II期临床试验:其它抗血管生成药品CT=chemotherapy;GOG=gynecologiconcologygroup;EGFR=表皮生长因子受体;Mab=单克隆抗体;PDGF-R=血小板源性生长因子受体;PKC-b=蛋白激酶C-beta;TKI=酪氨酸激酶抑制剂卵巢癌主题讲座63/71贝伐单抗+拓泊替康在铂类耐药卵巢癌中应用:研究设计McGonigleKF,etal.ASCO.Abstract5551.铂类耐药卵巢癌;铂类治疗后<6个月复发;先前接收化疗方案最多不超出2种(N=40)贝伐单抗10mg/kgDays1,15+拓泊替康4mg/m2Days1,8,1528天为一个疗程出现RECIST标准定义疾病进展发生超出先前定义毒副标准毒性反应因毒性反应需推迟拓泊替康治疗>2周，或推迟贝伐单抗治疗>2月因拓泊替康引发毒性反应，需要减量超出2次继续治疗，直至发生以下情况之一单组,2个研究单位II期临床试验卵巢癌主题讲座64/71铂类耐药卵巢癌患者总生存率(N=30)McGonigleKF,etal.ASCO.Abstract5551.0.0.25.50.751.0生存患者百分比(%)时间(月)02468101214161820贝伐单抗+拓泊替康卵巢癌主题讲座65/71先前接收不一样化疗方案患者经贝伐单抗+拓泊替康治疗无进展生存时间McGonigleKF,etal.ASCO.Abstract5551.0.0.25.50.751.0041020时间(月)未出现疾病进展患者(%)26141816812先前经一个方案化疗患者(n=16)先前经两种方案化疗患者(n=14)P=.040bylogranktest卵巢癌主题讲座66/71先前接收不一样化疗方案患者经贝伐单抗+拓泊替康治疗最正确反应率McGonigleKF,etal.ASCO.Abstract5551.先前化疗方案个数最正确反应(N=24)部分缓解或疾病稳定疾病进展总计先前接收一个方案化疗5914先前接收两种方案化疗8210总计131124卵巢癌主题讲座67/71先前接收不一样化疗方案患者经贝伐单抗+拓泊替康治疗总生存率McGonigleKF,etal.ASCO.Abstract5551.0.0.25.50.751.0041020时间(月)生存患者(%)26141816812先前经一个方案化疗患者(n=16)先前经两种方案化疗患者(n=14)P=.043bylog-ranktest卵巢癌主题讲座68/71化疗难治初次治疗化疗耐药化疗敏感036121824月“非常敏感”卵巢癌首次复发敏感病例定义定义为可测量病灶复发,而非生化（CA125）复发卵巢癌主题讲座69/71对铂类耐药病例有效药品单药治疗方案每一个化疗方案：治疗直至疾病进展,出现无法接收毒副反应,或临床完全缓解以姑息治疗为目标，序贯用药铂类耐药复发病例卵巢癌主题讲座70/71