溶出度

一、溶出度方法的确立 1、溶出方法的选择 （1）篮法(B)/浆法(P)，不提首选浆法或蓝法 非崩解型药物（B） 崩解型药物制剂中含有难以溶解、扩散的成分（P） 主药或辅料为一定胶性物质（P） 悬浮的制剂（B）,如辅料易堵塞网孔(P,使用沉降篮) （2）小杯法:≥500ml浓度过低,较灵敏的方法仍难以进行定量测定(不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定)。 2、溶出介质的选择 （1）水:不提以水为主（pH 值无法控制，在试验过程中易发生改变，适合非pH依赖释药）（2）人工胃液（0.01～0.1mol/L盐酸溶液, 必要时可加胃蛋白酶） （3）人工肠液（必要时可加胰蛋白酶） （4）其他缓冲液（pH值一般不超过7.6）三羟甲基氨基甲烷(Tris):缓冲范围pH7.0～9.5，低离子强度(二氟尼柳胶囊) （5）其他: 低浓度表面活性剂; 醇溶液（一般＜5％）人体生理pH值在胃内为1～3.5,小肠内约为7,结肠内约为7.5 （6）表面活性剂----尽量避免使用，种类和浓度需通过多个试验来验证。•FDA溶出度指导原则：对于难溶性药物不提倡使用有机溶剂，推荐SDS，但必须证明表面活性剂的选择和用量的合理性。即应考察表面活性剂对药物的增溶量，以确定最少且最佳的使用浓度。 采用阳离子表面活性剂/非离子表面活性剂。十二烷基硫酸钠(Sodium laurylsulfate SLS或SDS) —纯度；pH≮2.5聚山梨酯(吐温)20-80 (Tween20-80 ) —茴三硫片/吉非替尼片/盐酸雷洛昔芬片等溴化十六烷基三甲胺—粘度大月桂基二甲基氧化铵—替代SDS 用于胶囊剂（可以与酶配伍） 3、溶出介质体积的选择 使药物符合漏槽条件小规格品种一般不提倡将2粒/片投入1个溶出杯中来满足测定的灵敏度需要。常用：大杯法：500 ～1000ml ，900ml为最普遍小杯法：100～250ml。 漏槽条件：即所用介质的体积应达到被测物质在37℃时在此介质中达到饱和溶液浓度的体积的3～10倍。指溶出到介质中的药物很快被介质稀释带走，药物的溶出不受溶出介质中药物浓度的影响，亦即浓度差不是药物溶出的限速步骤。如何确定：制剂时，辅料往往可以增大药物的溶解度，单测定原料的溶解度无意义，需结合辅料测定。 4、转速的选择 低于20r/min不符合流体力学要求; 高于150r/min产生湍流，且转速过快造成与生物利用度不相关。常规：转篮100r/min≈桨法50r/min ≈小杯35r/min(一般认为相当于正常胃肠道蠕动状态)。常规: ☆无特殊要求时，一般为25r/min的整倍数浆法：50～75r/min;蓝法：50～100r/min;小杯法：35～50r/min; 5、溶出度指标制定 在选择的方法及溶出介质和预选的转速下测定不同时间的溶出量，建立溶出曲线，从图谱上来确定取样液时间，一般溶出曲线的拐点处后推10-15分钟；如果时间较长或太短，可适当提高或降低转速后重新测定溶出曲线，制定出合理可行的取样时间和释药量。 6、溶出度均匀性试验（批内） 在确定的条件下测定6片（粒）样品的溶出曲线，6条溶出曲线进行比较，应基本均匀一致。确定工艺的稳定性。 7、溶出曲线试验（重现性，批间） 考察方法设定的取样时间以及限度是否合理。通过溶出曲线也可以看出药物在何时能达到最大释放，以及是否能达到最大释放。 ☆为避免多次取样造成的误差，取样点不宜过多，通常为5～6个点。小杯法可采用3～4个点。 二、方法学验证 1、线性 作用：考察测定溶出液浓度是否符合测定要求。 要求：如溶出和含量测定同一种方法，可参考含量线性；当两者测定浓度有区别时，增加线性范围。当两者采用不同的方法时， 要求：溶出度测定以释放量的10%～120%间选取≥5个点即可。 ☆可接受标准(常量):R≥0.998(0.990),Y轴截距在100％响应值的2%(25%)以内,响应因子RSD≤2.0%(10%)。 Y轴截距应在100％响应值的2％以内，响应因子的相对标准差应不大于2.0%。 Y＝KX+b b/(kc+b)*100%≤2% A/C RSD2% 如果和含量测定方法一样，可不做；如果和含量测定的浓度不同，增加线性范围；如果和含量定方法不一样，要求要做此项。 2、辅料干扰实验 （1）2%以下可忽略不计； （2）2～5%可考虑提高限度 （3）超过5%以上测定方法不可取 测定方法：取对照品溶液扫描，一份同等浓度的样品或样品浓度略低于对照品溶液。如果没有干扰，二条紫外扫描图基本重合，如果有干扰，供试品的扫描图会高于对照品溶液。 3、胶囊壳干扰：UV法在短波长处干扰较多。药典规定≤2%可忽略不计； 4、滤膜吸附试验： 注意事项：(1)过滤时滤膜与主成分间存在着一个吸附饱和过程，滤膜吸附一定量后达到饱和，不再吸附。(2) 吸附量2%以下时可忽略不计；超过2%应注意。(3) 0.45μm滤膜吸附率高于0.80μm。(4)煮沸1.5h处理提高微孔滤膜的通透性,减小吸附作用效果好于浸泡24 h。 方法：（1）取溶出液，分别过滤不同体积的初滤液后测定，观察响应值的变化情况，以知晓被测药物与滤膜的吸附情况。 (2) 取样后一份不过滤，直接采用高速离心，取上清液，与过滤掉一定体积后的另一份续滤液比较，观察两者间的测定数据是否存在显著性差异。判定自动取样溶出仪的固有滤膜是否存在吸附时，一般采用该法。 (3) 对照品溶液，经滤膜过滤一定体积后，与原溶液进行比较，观察测定前后数据的变化情况 5、溶液稳定性 当和含量的溶剂不同时，须重新考察。 主成分溶解于溶出介质后，因进行稳定性考察。(1)如不稳定，则应在标准中注明取样后立即测定；(2)溶液不稳定时一般采用对照品平行操作法。 6、回收试验回收率范围规定为限度的±20％（高、中、低常设为50％、限度浓度、100％）☆可接受标准：98.0～102.0%(80 ～120% ) RSD≤2.0%(10%)(n=9) 7、重复性试验同含量测定 8、精密度同含量测定 其他： 1、溶出比较试验介质：建议首选900mL0.1M 盐酸溶液方法：转蓝法（100r/min），桨法（50r/min）如果15min > 85%如果15min < 85% 多种pH介质比较 2、按照规定，样品取出后应予以过滤，但考虑到滤膜吸附的影响（尤对于预经微粉化处理过的小规格难溶药物制剂，影响更甚），建议如下：如其后为HPLC法测定，建议取出后勿过滤，直接离心后取上清液测定；甚至直接置于液相小瓶后静置一段时间进样亦可！如此，便可每次取样时仅量取2ml，由于体积甚小，故可省略结果累积。如其后为UV法测定，每一时间点均应至少弃去5ml初滤液，由此必须抽取10ml液体。由于体积较大，则应进行结果累积，否则误差过大，不利于准确判断。 3、对于所选时间点溶出结果变异系数的规定以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数应不得过20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数均应不得过10%。若超出，应从仪器的适用性予以考虑解决，如增加转速或增加表面活性剂浓度，直至满足精密度要求。 4、含量与参比制剂的差值应在5%以内。选用的样品应在重量/装量差异所规定范围的1/2以内，以尽可能排除因个体差异给溶出度试验数据带来的影响。如所选时间点的溶出结果变异系数超出规定，已说明该厂家产品批内差异的低劣性；则无需再进行批间差异比较，但仍计算出均值用于与参比制剂的比较。 5、 (1) 试验样品量虽然理论上讲、每一时间点应测定12个单位样品，但考虑到工作量的巨大，建议采用6个单位样品测定即可。采用参比制剂摸索溶出度试验条件时，3个单位的样品亦是允许的！(2) 如无参比制剂，仅是进行不同来源同一制剂间内在品质的比较，仍可按照以上试验步骤。 6、易溶药物：会因制剂的处方和生产工艺不同而导致药物的溶出有很大差异，甚至同一厂家的不同批号的产品之间也存在着这种差异。药物颗粒大小；药物的晶型；赋形剂的成分;制片的压力大小。新药（仿制）研究和处方筛选研究阶段，易溶性药物制剂也应进行溶出度的研究和考察。结合处方，工艺研究，以便改进处方和工艺。 可能做不出溶出曲线，可采用单点检测，比如：15分钟﹥85％。主药易溶于水制剂，在质量研究中考察其溶出度后，确认制剂过程不改变溶解性能，溶出情况良好，溶出度可不一定订入标准中，以崩解时限间接反映溶出情况。