注射剂质量控制与研究--周建平（中国药科大）

null注射剂质量控制与研究注射剂质量控制与研究中国药科大学 周建平☆ 注射剂基本分类☆ 注射剂基本分类基本分类：注射液、注射用无菌粉末和浓溶液 其它分类： 按剂型：溶液、乳状液、混悬液、粉针 按容量：小针、中针（20~50ml）、输液 按药物来源：化学药、中药、生物技术药 按给药途径： im、iv、皮下、皮内、 脊髓腔注射等 ……注射剂的安全性注射剂的安全性注射剂为直接注射进入体内的剂型，其安全性至关重要（0.01%与100%；抢救困难、人命关天等） 原料辅料风险？原辅料规格，增溶、抑菌、稳定剂等辅料用量（注射级缺乏，齐二药事件） 生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件） 临床使用风险？临床给药中的滥用、不当配伍、超大剂量、使用方法等（im→iv； iv→鞘内）★ 注射剂质量事件回顾★ 注射剂质量事件回顾20世纪70年代，美国的一些制药厂生产的静脉注射剂受到污染，导至败血症的出现。 有统计数字表明, 美国1976年前10 年内因质量问题从市场撤回输液产品的事件超过600 起, 410 个人受到伤害, 54 人死亡。 1972年，英国德旺波特医院制备的静脉注射剂制备的静脉注射液在经消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病人使用后6人因败血症死亡。 专家进行了调查，结果认为主要原因在于消毒柜的排气阀已被碎玻璃和纸团所堵塞，结果导致在灭菌时消毒柜内的空气无法顺利排出，局部空间达不到预定灭菌温度。加上温度计损坏，而且抽样和检测方面也存在失误。如何提高注射用药安全性？如何提高注射用药安全性？处方 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 是基础：科学合理，全面深入 制造过程是关键：依法管理，规范生产 合理用药是保障：严格控制，规范使用注射剂的质量控制注射剂的质量控制一、处方设计中需关注的问题一、处方设计中需关注的问题★ 立项依据 注射给药的必要性和合理性：药物理化和生物学性质，临床需求（急救、休克等），用药依从性（不易口服给药等） 剂型选择的合理性：水针、粉针、输液（无菌、热原保证，杂质控制，生产可行，使用方便等） 基本原则：口服药物可满足临床需求，一般不宜用注射制剂；肌肉注射能满足临床需要，尽量不选择静脉给药 ★ 处方设计依据★ 处方设计依据原辅料质量及来源控制 辅料种类和用量选择依据 处方筛选和优化 稳定性和配伍性研究等★ 原料药特性研究★ 原料药特性研究处方设计前应详细调研分析原料药的理化特性参数（如外观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等） 固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等外界因素的稳定性及其杂质变化（热压、高温灭菌） 生物学特性（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据 ★ 原料药质量控制★ 原料药质量控制应符合注射用原料药的一般要求，重点关注 ： 制备技术、来源的一致性 杂质种类、限度及其安全性 含量和杂质测定方法的合理性 分装原料的无菌及细菌内毒素限度★ 辅料选用基本原则★ 辅料选用基本原则（1）必需是前提（如稳定剂、增溶剂等） （2）应采用符合注射规格的辅料 （3）所用辅料的种类及用量应尽可能少 （4）尽可能采用注射剂常用辅料（吐温80等） ☆ 非注射用辅料应严格控制★ 辅料选用依据★ 辅料选用依据调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围 调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间的相互作用 避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料 超出常规用量且无文献支持（需安全性评价） ★ 辅料质量控制★ 辅料质量控制已批准上市注射用辅料，应关注： （1）辅料来源、质量控制的详细资料 （2）生产企业执行的质量标准、检验 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 等 （3）购买发票、供货 协议 离婚协议模板下载合伙人协议 下载渠道分销协议免费下载敬业协议下载授课协议下载 （4）辅料批准文号，或进口辅料注册证 （5）不得随意变更（需补充申请）★ 辅料质量控制★ 辅料质量控制未批准供注射用的辅料： （1）在国外上市注射剂中已使用的进口辅料（原生产企业）。关注国外药用依据、执行标准及检验报告 （2）有注射使用依据，尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料。关注精制工艺及其选择依据、内控注射用标准的制定依据及其执行标准及检验报告 （3）必要时应关注其相关安全性试验资料★ 处方设计基本要求★ 处方设计基本要求在药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先设计几种基本合理的基础处方 结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行系统考察 通过考察确定初步处方，明确影响制剂质量的关键因素 ★ 处方筛选和优化★ 处方筛选和优化在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。 考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外，还应包括稳定性评价★ 稳定性和配伍性★ 稳定性和配伍性稳定性评价主要通过影响因素试验进行 若给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究 制剂的稳定性是否符合要求，最终需通过加速和长期留样稳定性考察来确定☆ 辅料选择案例☆ 辅料选择案例理想辅料应该是惰性的，应尽量避免选择有药理作用的辅料 举例：氨酪酸注射液 处方：氨酪酸50g，甘氨酸15g，加注射用水至250ml（ 2.5ml/支） 氨基酸平衡及其代谢问题，用量过大（主药的近1/3），辅料级别（注射、口服、饲料、化工等），干扰含量测定，是否必需加入值得商榷？☆ Tween80☆ Tween80增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明（中药注射剂常用） 常用量0.5%-1%，主要应用于im注射，iv慎用。 静脉注射iv： 1、急性超敏反应( Acute Hypersensitivity Reaction) 可能水解释出油酸→组胺释放→急性超敏反应（犬发生率5%～40%） →低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、寒战 预服抗组胺药、甾体激素类药可缓解。null不同动物对吐温的敏感性差异很大 Beagle 犬敏感性最强，（剂量降低至0.02 %吐温80 ,以4 ml/kg 体积给予时,动物仍然会出现很明显的过敏反应症状） 豚鼠敏感性次之，2 %吐温80 给豚鼠1 ml/只静脉注射后出现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，5 %吐温80 豚鼠均出现耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜,侧卧、嗜睡等非常明显的症状； 小鼠静脉注射剂量吐温80 最高达1 %:10 ml/kg 未见明显过敏反应症状; 恒河猴静脉按1 ml/kg 体积给予5 %的吐温80 也未见明显异常临床反应症状;null其他需探讨的问题： 2、外周神经毒性(Perp heral Neurotoxicity) 可能聚乙烯类杂质→可能会造成囊状细胞的退化→外周神经毒性 3、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生→干扰肿瘤细胞的生长（多西他赛等） 4、抑制P－糖蛋白活性→影响药物转运 5、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应 ★高浓度、大剂量使用应关注！☆ Cremophor☆ Cremophor非离子型表面活性剂，常作为难溶性药物增溶剂静脉给药，有注射规格（紫杉醇注射液溶剂，>50%浓度） iv潜在风险： 1、可产生严重过敏反应。（抗胆固醇抗体与CrEL胶团表面的大量羟基结合，激活补体C3，可引起肥大细胞释放组胺，产生Ⅰ型变态反应，表现为呼吸困难、皮肤潮红、皮疹、胸痛、心动过速、低血压、荨麻疹） 2、神经传导延迟感觉、神经病变 3、可溶出塑料输液器中的增塑剂邻苯二甲酸二辛酯（DEHP），引起毒性。所以，改用玻璃或聚乙烯输液装置是预防CrEL过敏反应发生的另一措施。 其过敏反应具有剂量依赖性，血中2ug/ml即可发生，减慢输注速率或适当稀释后输注是减少过敏反应发生的一个有效措施。产品案例产品案例美国Bristol-Myers-Squib医药公司生产的紫杉醇（Taxol），1992年获得FDA批准，1994年在中国上市，以Cremophor 51%和乙醇49%为溶剂。 不良反应：过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等。 为避免严重的过敏反应，在临床上，紫杉醇注射给药前常预先注射皮质醇类(如地塞米松)，苯海拉明和H2受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁)。但这些针剂的使用仍不能有效彻底防止所有患者的不良反应，仍会导致部分患者注射紫杉醇后发生过敏反应。☆ 丙二醇（PG）☆ 丙二醇（PG）常用作溶剂、潜溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂 浓度可到60%（小针），对于人体丙二醇注入量的安全范围尚无明确规定 。 在小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等动物种属中进行了多种给药途径的单次给药毒性试验。大多数LD50值超过了5 g/kg的限度剂量，提示丙二醇急性毒性的相对安全。 致敏性、皮肤刺激性较小，但可致轻度的、可逆的眼刺激性。 丙二醇溶液可引起家兔及人红细胞全溶血，而某些盐可抑制丙二醇的溶血作用。 ☆ 聚维酮（PVP）☆ 聚维酮（PVP）聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮，PVP）是药物制剂中广泛使用的辅料，曾经用于血浆代用品，对某些难溶性药物具有助溶作用。 在静脉注射时，妨碍凝血过程，存在不安全隐患，不能用于注射剂辅料中。 ☆ HP-β-CD☆ HP-β-CD对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，有口服规格，无注射规格。 潜在风险： 有一定的肾毒性，也有其致癌性的文献报道，需更全面评价其毒副作用，不宜作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。 国外仅有少数几个特殊适应症的制剂（如治疗重症感染、肿瘤）上市 使用时需慎重，应对其进行继续深入研究，进一步暴露其可能存在的毒副作用。☆ EDTA☆ EDTA作为金属离子络合剂，可以络合注射液中的金属离子（原辅料、生产管道、包装容器中带入） 注射进入人体内可以螯合体内的钙离子，造成人体内血钙浓度降低，因而其用量一定要低于其安全限量或改用安全性更好的络合剂依地酸钙钠。 非必需辅料☆ 苯甲醇☆ 苯甲醇常作为药物的溶剂、防腐剂(0.5%～1.0%)、局部止痛剂(1%～4%)，不宜iv，im应慎重（儿童不宜）。 不良反应：溶血、低血压、局部刺激等。 苯甲醇可与红细胞膜表面结合，产生溶血。 据报道，一患者接受大剂量含苯甲醇的依托泊苷治疗非霍奇金淋巴瘤，出现呼吸抑制，快速溶血。另报道，胺碘酮注射剂中的溶剂苯甲醇具有血管活性，产生低血压。null苯甲醇引起臀肌挛缩症 2%苯甲醇溶液常用作青霉素钾盐的溶剂→减轻肌注时的疼痛。 婴幼儿臀肌注射→肌组织刺激和化学损伤→严重臀肌挛缩症→不可逆转。偏远山区儿童发病率较高，由于注射含苯甲醇溶液的药物刺激等导致无菌性肌纤维坏死，发展为肌肉纤维化及瘢痕挛缩。 目前，青霉素钾盐已改用0.25%利多卡因溶解以减轻局部疼痛。 《临床用药须知》收载品种中，仅盐酸大观霉素仍用苯甲醇水溶液(0.945%)作稀释剂，由于其可引起致命性喘息综合征，也不宜用于婴儿☆ 亚硫酸盐☆ 亚硫酸盐亚硫酸盐常用作酸性药液的抗氧剂，常用浓度为0.01%～1.0%，无注射规格 FDA估计，约有5%的哮喘患者对亚硫酸盐敏感，产生类似哮喘的过敏症状，而无呼吸道疾病的人发生率相对较低。 与口服不同的是，静脉给药的亚硫酸盐过敏反应发病快、病情严重。前者在肠道吸收，经门静脉进入肝脏，被肝内亚硫酸氧化酶氧化成无毒的硫酸盐后由尿液排出体外；后者绕过肝脏解毒环节直接进入血液循环，毒性更强。☆ 硫柳汞☆ 硫柳汞用作多剂量疫苗的防腐剂 婴儿出生六个月内注射疫苗较多，可能有硫柳汞蓄积。由于单剂量疫苗成本较高，一些发展中国家仍使用含硫柳汞的多剂量疫苗 大剂量注射含硫柳汞的疫苗可能发生汞中毒 据报道，成年肝移植患者大剂量静脉注射乙肝疫苗（50毫升/天），3天后出现汞中毒，产生妄想、语言困难、运动迟缓、手臂震颤 口服螯合剂二巯基丙二酸可缓解症状 硫柳汞还可引起迟发型过敏反应，认为是其代谢产物硫代水杨酸酯引起。 ☆ 其它常用辅料☆ 其它常用辅料乳糖：不宜直接作为注射用骨架辅料，建议用甘露醇。如在注射剂中使用，需通过精制、提高质量标准和检验报告书，并提供相应的安全性研究资料。 聚乙二醇（PEG）：是一种常用的辅料，PEG-200、400、600等低分子量产品可作为注射剂中的增溶剂，但无注射规格。 磷酸盐：是注射剂中常用的pH调节剂，但磷酸二氢钾没有国家标准，不可直接用于注射剂中调节溶液的pH值，建议采用中国药典收载的磷酸二氢钠替代，或制定该辅料符合注射用的内控标准，并对该辅料进行精制以达到注射用标准。类似的还有碳酸氢钠等。二、生产过程二、生产过程无菌、无热原是注射剂的重要质量指标 生产中易引起质量问题的主要因素: 1、注射用水 2、原、辅料纯度和质量 3、除热原和灭菌工艺 4、过滤和包装材料 5、生产环境和人员卫生 6、控制和检测环节★ 主要存在问题★ 主要存在问题一、原辅料的一致性、连续性存在薄弱环节（恶性竞争、价格导向），忽视对供货商的质量审核 二、产品生产过程无SOP或执行不力；生产过程参数（如除热原、过滤、灭菌等）随意变更；GMP生产环境形同虚设（成本核算）；管理理念亟待提高（标准第一？） 三、生产人员良莠不齐，高素质人员资源明显不足（最大的安全隐患！）★ 规范制备过程★ 规范制备过程制备工艺（或过程）是根据剂型特点和原辅料性质而设计建立的，投料、配液、过滤、灌封、灭菌等每一工序、前后工序及其衔接必需具备SOP并严格执行GMP等规定 若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进完善，必需提供充分的试验依据（不得随意变更！） 制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤（活性炭处理或超滤），某些不宜在工艺过程中进行除热原处理的品种，应对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制，或预先处理原辅料★ 控制工艺参数★ 控制工艺参数工艺参数是结合药物理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究获得的保证产品质量一致性、均一性的关键技术，必须建立相应的质控参数和指标 确认工艺参数在一定范围改变对产品质量（外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等）的影响 控制工艺参数（特别是关键环节的关键参数，如灭菌温度、时间等），对控制产品质量至关重要，设备不同参数各异★ 强化工艺验证★ 强化工艺验证严格按照GMP要求或参照有关规定，采用先进方法进行规范验证。 研究阶段验证：通过对多批样品制备过程、中间产品及终产品质量的分析，验证和评价工艺的稳定性、可控性 生产阶段验证：通过在规模化生产三批中试规模以上产品的考察，验证和评价工艺的可行性、质量均一性 中试生产的设备应与大生产一致，若实际生产中采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。 三、临床应用三、临床应用临床应用对注射剂本身产品的质量控制并无实际作用和意义 但不合理、不规范的滥用、配伍、超剂量给药等方式，常常导致临床不良反应，而使人们对注射剂质量产生不信任感 因此，严格控制、规范用药，亦可认为从另一层面控制注射给药的质量★ 主要存在问题★ 主要存在问题配制环境不符合无菌或灭菌制剂要求 配制人员缺乏基本的药剂学知识和技能 注射剂的滥用（快速、有效、心理依赖、利益驱使等），特别是抗生素、中药注射剂 超剂量给药（如辅料安全性、热原等）、擅自改变给药途径（im→iv、 iv→鞘内等） 多种注射剂的不当配伍（热原、微粒、相互作用）等★ 热原问题★ 热原问题热原：由细菌和病毒产生的内毒素，微量即能引起恒温动物体温异常升高。其致热量常以微克计算。 在所有恒温动物中，人体对热原的敏感性最强；静脉给药最容易发生热原反应 热原反应是一种与内毒素剂量和限度相关的临床不良反应，存在较大的个体差异 临床上，热原反应多数出现在输液过程中的多种注射剂不当配伍、超大剂量给药以及给药器具污染等所以,静脉给药的器具首先要处理好热原）。★ 不溶性微粒问题在注射剂中，微粒是指不易被肉眼发现的微米级粒子。 危害：微粒进入静脉，有可能导致血管栓塞、肉芽肿、静脉炎、过敏反应、癌反应、热原反应、血小板减少等 种类：橡胶塞屑、炭粒、碳酸钙、氧化锌、粘土和高聚物沉淀（中药）、细菌、药物微晶等 预防措施：保证胶塞和容器质量，优化制备技术和工艺，避免不当配伍，配备优质给药器具和终端滤器等★ 不溶性微粒问题★ 一次性输液器问题★ 一次性输液器问题90 年代以来, 我国普遍采用一次性输液器进行静脉输液, 由于它灭菌可靠, 无毒、无热原, 价格便宜, 操作简单, 更具有能杜绝医源性交叉感染的优点, 临床上已完全取代了过去的橡胶输液管。但随之也带来了一些问题。 使用一些无证、假冒、质量低劣的不合格产品的事件时有发生。这些不合格输液器所带来的问题和安全隐患值得思考。 大量使用后的一次性医疗用品不能完全进行销毁和无害化处理，医源性交叉感染隐患难以消除。结 语结 语加强注射剂质量控制，对提高注射剂使用安全性至关重要！ 在把好处方设计和生产过程关的同时，还应把好临床使用关！null谢谢！