盐酸莫西沙星的合成研究

爛 药物研究爛 盐酸莫西沙星的合成研究 王庆娟，王秀娟，郭彦玲 (鲁南制药集团股份有限公司，山东 临沂 276006) 摘要:目的 合成盐酸莫西沙星．方法 以 1 －环丙基 － 6，7 －二氟 － 1，4 －二氢 － 8 －甲氧基 － 4 －氧代 － 3 －喹啉 羧酸乙酯为起始原料，经硼螯合反应、与( S，S) － 2，8 －二氮杂双环［4． 3． 0］壬烷亲核取代反应、酸化制备盐酸莫西沙星． 结果 合成的盐酸莫西沙星总收率为 70% ．结论 本合成路线对硼螯合反应进行了优化，不使用强腐蚀性、有毒的氯化 锌，无需高温回流，可以达到很好的螯合效果;亲核取代反应选用无机碱碳酸钾作缚酸剂，加入相转移催化剂溴化正丁基 铵，缩短了反应时间，提高了收率．该工艺操作简单，生产成本低，减少了环境污染，适合工业化生产． 关键词:盐酸莫西沙星;硼螯合反应;亲核取代;相转移催化剂 中图分类号: TQ460． 31 文献标识码: A 文章编号: 1672 －7738(2011)12 －0683 －02 Study on synthesis of moxifloxacin hydrochloride WANG Qing-juan，WANG Xiu-juan，GUO Yan-ling ( Lunan Pharmaceutical Group Co． ，Ltd． ，Linyi 276006，China) Abstract: Objective To synthesize moxicloxacin hydrochloride． Methods Moxicloxacin hydrochloride was synthesized from 1 － cyclopropyl － 6，7 － difluoro － 1，4 － dihydro － 8 － methoxyl － 4 － oxoquinoline － 3 － diethyl carboxylate via boric coordi- nation，nucleophilic substitution with ( S，S) － 2，8 － diazabicyclo［4． 3． 0］nonane and acidification． Results The total yield of moxicloxacin hydrochloride was 70% ． Conclusion The boric coordination was optimized in this synthesis process to avoid using of corrosive and toxic reagent zinc chloride and reflux at high temperature． The reaction time of nucleophilic substitution was shorten and the yield was improved by using inorganic base potassium carbonate as acid binding agent and tetra － n － butyl ammo- nium bromide( TBAB) as phase transfer catalyst． This process was more suitable for industrial production with simple operation， low production cost and low environment pollution． Key words:Moxifloxacin Hydrochloride; Boric coordination; Nucleophilic substitution; Phase transfer catalyst 盐酸莫西沙星是 1999 年由德国拜耳公司研制的第四代 超广谱喹诺酮类药物，商品名为拜复乐．喹诺酮类药物中， 第四代产品(尤其盐酸莫西沙星)无论在药动性、安全性、抗 菌活性，还是在抗菌谱和应用方面均是最好的． 盐酸莫西沙 星用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染(如:急性鼻窦炎、 慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎以及皮肤和软组织 感染)的成人．具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药，并 对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点，随着 临床的应用，其疗效越来越被肯定［1］ ． 盐酸莫西沙星的合成已有不少的文献报道［2 ～ 4］ ，但操作 较复杂，部分步骤反应时间长，不适合工业化生产．在文献［5］ 中，以 DMSO或 DMF为溶剂，喹啉羧酸和莫西沙星侧链发生 亲核取代反应生成，再经与 L － ( + )酒石酸(或富马酸，或 L －2 －对甲基苯甲酰基酒石酸)成盐纯化，在乙醇与水的混合 溶剂中用浓盐酸处理制得盐酸莫西沙星一水合物．该方法经 过手性拆分，产品对映异构体达标，但亲核取代反应时的 6 － 位取代副产物难以除去，所用溶剂 DMSO 或 DMF 沸点高，回 收困难，且所用试剂毒性较大，后处理复杂，不适合工业化操 作．文献［6］以 1 －环丙基 － 6，7 －二氟 － 1，4 －二氢 － 8 －甲氧 基 － 4 －氧代 － 3 －喹啉羧酸乙酯为起始原料，先将母核与硼 酸乙酯螯合得到螯合物再与支链亲核取代的方法合成反应， 该方法后处理较复杂，不适合工业化生产． 根据上述合成路 线，参考相关文献，确定了一条适合工业化生产的路线，该路 线不使用强腐蚀性、有毒的氯化锌，无需高温回流，可以达到 很好的螯合效果; 亲核取代反应选用无机碱碳酸钾作缚酸 剂，加入相转移催化剂溴化正丁基铵，缩短了反应时间，提高 了收率，改善了操作环境，适合工业化生产． 1 仪器及试药 1． 1 仪器 R －1001 － LN旋转蒸发仪，JJ － 1 精密电动搅拌 器，SHZ － D(Ⅲ)循环水式真空泵，Agilent 1200 高效液相色谱 仪，AVATAR 370 红外光谱仪，Bruker 400 核磁共振波谱仪． 1． 2 原料及试剂 1 －环丙基 － 6，7 －二氟 － 1，4 －二氢 － 8 －甲氧基 － 4 －氧代 － 3 －喹啉羧酸乙酯，醋酐，硼酸，( S，S) ·386·齐鲁药事爛 Qilu Pharmaceutical A ffairs 2011 Vol. 30，No. 12 － 2，8 －二氮杂双环［4． 3． 0］壬烷，乙腈，碳酸钾，溴化正丁基 铵，浓盐酸，所用原料均为工业级． 2 合成步骤 合成路线如下反应式: 2． 1 羧酸硼化物( 1 －环丙基 － 6，7 －二氟 － 1，4 －二氢 － 8 －甲氧基 － 4 －氧代 － 3 －喹啉羧酸 － O3，O4 －二乙酸根合 硼)的制备 参考文献［7，8］方法，向反应瓶中加入醋酐 150 g， 加热至 70 ～ 80 ℃ ;缓慢分批加入硼酸 30 g( 0． 484 mol) ，控制 反应温度不超过 90 ℃，加毕，升温至 100 ℃反应 1 h;反应体 系降温至 70 ℃，加入 1 －环丙基 － 6，7 －二氟 － 1，4 －二氢 － 8 －甲氧基 － 4 －氧代 － 3 －喹啉羧酸乙酯 100 g( 0． 402 mol) ， 升温至 90 ℃反应 3 h;反应液冷至室温，搅拌下加入 300 mL 冰水，有大量固体析出，继续搅拌 0． 5 h;过滤，滤饼用 500 mL 水洗涤，得黄色固体，固体 40 ～ 50 ℃鼓风干燥 8 h，得约 130 g羧酸硼化物，收率 99% (文献［8］ 值: 95． 2% ) ． HPLC 检测纯 度 99． 0% ． 2． 2 盐酸莫西沙星制备 向反应瓶中依次投入喹啉羧酸硼 化物 130 g( 0． 307 mol)、乙腈 650 mL、( S，S) － 2，8 －二氮杂双 环［4． 3． 0］壬烷 39 g( 0． 307 mol)、碳酸钾 51 g( 0． 370 mol) ，溴 化正丁基铵2． 0 g( 0． 006 mol)搅拌升温至回流; 回流反应 1 h，TLC监测(甲醇 －三氯甲烷 = 4∶ 1)反应完毕，降至室温，滴 加浓盐酸调 pH至 0． 5;室温搅拌 2 h，有黄色固体析出，降温 至 0 ～ 5 ℃继续搅拌 1 ～ 2 h;过滤，少量乙腈洗涤，45 ～ 50 ℃ 真空干燥得盐酸莫西沙星约 108 g，收率约 80% ． HPLC 检测 纯度 99． 8% ; R －异构体未检出; 1H NMR( d6 － DMSO) δ: 0． 9 ( 1H，s) ，1． 1( 3H，m) ，1． 7( 4H，m) ，2． 6( 1H，s) ，2． 9( 1H，s) ，3． 2( 1H，d) ，3． 6 ～ 3． 8 ( 7H，m) ，4． 1 ( 2H，m) ，7． 6 ( 1H，d) ，8． 6 ( 1H，s) ，9． 0( 1H，s) ，10． 2( 1H，s) ，15． 0( 1H，s) ． 3 结果与讨论 该工艺对硼螯合反应进行了优化，改变投料方式，不使 用强腐蚀性、有毒的氯化锌，无需高温回流，可以达到很好的 螯合效果;后处理直接加水析晶，降低了对设备的要求，提高 了产品纯度，更适合工业化操作． 对盐酸莫西沙星的合成进行了缚酸剂的选择，单纯用无 机碱碳酸钾作缚酸剂，反应时间长，收率 65% ，加入相转移催 化剂溴化正丁基铵回流反应 1 h，TLC 监测反应完全，收率可 达 80% ;进行了投料比的条件实验，发现喹啉羧酸硼化物 － ( S，S) － 2，8 －二氮杂双环［4． 3． 0］壬烷 －碳酸钾 －溴化正丁 基铵 = 1． 0∶ 1． 0∶ 1． 2∶ 0． 02 反应效果较好;脱硼螯合基不需要 加入氢氧化钠溶液，无需高温回流，直接滴加浓盐酸，可达到 相同效果．该路线反应时间短，收率高． 本工艺合成是在我国盐酸莫西沙星合成基础上的进一 步探索，实验结果 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明本合成工艺具有可行性． 反应条件温 和，反应过程不产生对映异构体，无需添加手性拆分剂，产品 光学纯度高;产品质量高，单个最大杂质≤0． 1% ，总杂质≤ 0． 2% ．整个工艺操作简单，劳动强度低，对环境污染少，降低 了生产成本，总收率可达到 70%以上，具有一定的工业化前 景． 参考文献: ［1］ Ueda H，Miyamoto H，Aki S，et al． 1 － Cyclopropyl － 6 － flouro － 8 － alkyi － 1，4 － dihydro － 4 － oxo － quinoline － 3 － carboxy － licacid derivatives: US，4855292［P］． 1989 － 08 － 08． ［2］ 王福东，李谦和，彭东明．莫西沙星合成方法［J］． 药学 进展，2003，27( 4) : 217 － 220． ［3］ Uwe P， Andreas K， Thomas S， et al． Quinolone － and naphthyridone carboxylic acid derivatives as antibacterial agents: EP，0550903［P］． 1993 － 7 － 14． ［4］ Jwata M，Kimura T，Fujiwara Y，et al． Quinoline － 3 － car- boxylic acid derivatives， their preparation and use: EP， 0241206 ［P］． 1987 － 10 － 14． ［5］ Kroger，Bernd． Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride: EP，1992626［P］． 2008 － 11 － 19． ［6］ 翟红，常瑜，相会明，等．莫西沙星的合成［J］．化工生产 与技术，2007，14( 6) : 15 － 17． ［7］ 成本城，吴海鹰．有机硼酸酯的制备及应用［J］．湖南化 工，1996，26( 4) : 11 － 14． ［8］ Chava S，Gorantla S，Vasireddy UR，et al． An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride: WO，012285［P］． 2005 － 10 － 02． ·486· 齐鲁药事爛 Qilu Pharmaceutical A ffairs 2011 Vol. 30，No. 12