实验六 苯佐卡因的合成-完结版20110607

实验六 苯佐卡因的合成-完结版20110607 福州大学实验报告 课程名称: 化学制药实验 实验类型:,,,,, 综合型,,,,,,,, 实验项目名称: 苯佐卡因的合成 学生姓名:,,,,, 王越,,,,,,,, 年级专业: 2008级制药工程 学 号:,,,, S040803123 ,,, , 同组学生姓名: 童林足 苏晓珊 严炜 许春萍 指导老师: 唐凤翔 薛蓬春 实验地点: 化学化工学院实验南楼210 实验日期: 2011年6月20日~6月22日 化学化工学院 实验六 苯佐卡因的合成 一、实验目的 1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。 2. 掌握酯化和还原反应的原理及基本操作。 3.了解苯佐卡因的一般特性 二、实验原理 苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。 苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，实验室制备方法中，第一步是酯化反应，以对硝基苯甲酸为原料，在酸性介质中，与乙醇反应得到对硝基苯甲酸乙酯;第二步为还原反应，将对硝基苯甲酸乙酯在Fe作用下还原为对氨基苯甲酸乙酯，即苯佐卡因。反应流程为: 苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻;mp.88~90?;易溶于乙醇、氯仿或乙醚，极微溶于水，在稀酸中溶解。 三、实验材料与设备 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 1 所用的玻璃仪器及规格 仪器名称 仪器规格 仪器数量 圆底烧瓶 100ml 1 三颈烧瓶 250ml 1 量筒 50ml 1 5ml 1 滴管 1ml 1 烧杯 250ml 3 100ml 1 分液漏斗 100ml 1 玻璃棒 2 抽滤瓶 250ml 1 布氏漏斗 1 干燥管 1 球形冷凝管 1 漏斗 1 研钵 1 表2 所用的试剂及规格 药品名称 药品厂家 药品规格 药品用量 6g 对硝基苯甲酸 广东省化学试剂工程技术研究开发中心化学纯 24ml 无水乙醇 浙江三鹰化学试剂有限公司 不少于99.5% 95%~98% 2ml 浓硫酸 上海成海化学工业有限公司 氯化钙 上海豪恩化工有限公司 分析纯 适量 碳酸钠 中国上海试剂总厂 分析纯 适量 0.7g 氯化铵 上海化学试剂总厂 分析纯 4.3g 铁粉 天津市大茂化学试剂厂 40ml 氯仿 广东光华化学厂有限公司 分析纯 氢氧化钠 上海试剂总厂 分析纯 适量 活性炭 不明 不明 不明 二甲基硅油 国药集团化学试剂有限公司 分析纯 适量 表3 所用的设备型号及规格 设备名称 设备规格 设备厂家 ZKSY 列四孔智能水浴锅 郑州长城科工贸有限公司 DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器 郑州长城科工贸有限公司 子华牌循环水真空泵 SHZ-D? 巩义市予华仪器有限 责任 安全质量包保责任状安全管理目标责任状8安全事故责任追究制幼儿园安全责任状占有损害赔偿请求权 公司 真空干燥箱 DZF-6020型 上海精宏实验设备有限公司 SGWX-4 X-4显微熔点仪 上海精密科学仪器有限公司 电子天平 赛多利斯科学仪器(北京)有限公司 DHG-9053A 电热恒温鼓风干燥箱 上海精宏实验设备有限公司 四、实验步骤 1(向干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g(为黄白色晶体，相对密度 为1.610(20/4?)，熔点为239,241?，242.4?(从苯中重结晶)， 可燃， 溶于乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、沸水，微溶于苯、二硫化碳，不溶于石油 醚，相对分子量为167.12g/mol，计算可知加入的对硝基苯甲酸为35.9mmol)， 无水乙醇24 mL(无色液体，有醇香，易挥发，能与水以任意比互溶。沸点 为78.32?，密度为0.7893相对分子量为46，计算可知加入的乙醇为 411.8mmol，乙醇过量，过量的乙醇为溶剂)，缓慢加入浓硫酸(催化剂)2 mL， 轻轻振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流 2h(只要产生回流即可，温度控制在100?，瓶内溶液温度85?左右)。回流 结束后旋转闪蒸(40?左右)去除未反应的乙醇。 图1 对硝基苯甲酸乙酯合成装置图 2. 室温冷却，将反应液倾入到150 mL50?热水中，搅拌，冷却，析晶(对硝基苯甲酸 乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，存在的乙醇会使产量降低。但由于 加入的水量足够大，使醇浓度极低，而且粗品均不溶于水，此时对硝基苯甲酸乙酯 及对硝基苯甲酸会一起析出)减压抽滤;得到的滤渣转移至乳钵中，研细，称重。 3. 向滤饼中加5倍量的水(质量体积比)，搅匀后加入40%碳酸钠溶液调至溶液为碱 性(7.5~8.0)(使未反应的对硝基苯甲酸成盐，可以溶于水，从而过滤除去)，抽滤， 滤饼(对硝基苯甲酸乙酯)置于真空干燥箱中减压干燥。称量，计算收率，测得熔 点56~59? 4. 向250 mL三颈瓶中，加入水25 mL，氯化铵0.7 g(无色立方晶体或白色结晶粉末。味咸凉而微苦,是一种强电解质，溶于水电离出铵根离子和氯离子，铵根离子水解使溶液显酸性，常温下饱和氯化铵溶液PH值一般在5(6左右。相对密度1.527。易溶于水，微溶于乙醇，溶于液氨，不溶于丙酮和乙醚。加热至100?时开始显著挥发， 吸湿性小，粉状氯化铵极易吸潮，湿铵尤甚，容易结块。 水溶液呈弱酸性，加热时酸性增强。对黑色金属和其它金属有腐蚀性)，加入转子，油浴加热回流至95?，搅拌下加入铁粉4.3 g，加热至95,98 ?，活化20 min。加入铁粉后功率要适当调高，以提供给转子足够的动力。 5(稍冷后分次向三颈瓶内分次缓慢加入对硝基苯甲酸乙酯5 g(无色或浅黄色针状结晶。熔点57?，沸点186.3?。易溶于乙醇和乙醚，不溶于水，相对分子量为195.17，计算可知加入的对硝基苯甲酸乙酯为25.62mmol)，充分激烈搅拌，回流反应90 min。(此步为还原反应，对硝基苯甲酸乙酯在Fe作用下还原为对氨基苯甲酸乙酯。) 图2 苯佐卡因合成装置图 6(待反应液冷至45?左右，加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH 7~8，加入30 mL氯仿(无色透明 易挥发的液体，有特殊香甜气味，沸点为 61,62?，相对密度为1.4984(15/4 ?)，1.4840 (20/20?)微溶于水(25?时1ml能溶于200ml水)，能与醇、苯、醚、石油醚、四氯化碳、 二硫化碳和油类混溶)，搅拌3~5 min，(苯佐卡因溶于氯仿，极微溶于水，加入氯仿后，苯佐 卡因转移至氯仿中，被萃取出来;因为苯佐卡因在稀酸中溶解，所以先用少量碳酸钠饱和溶液 调至pH 7~8)，抽滤;用10 mL氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液。(氯仿易挥发，通风橱 内操作，滤液为产物苯佐卡因和氯仿的混合物)。将滤液倾入100 mL分液漏斗中，静置分层， 弃去水层(氯仿相对 密度为1.4984(15/4 ?)，比水大，故上层为水层，下层为氯仿)。 7. 对氯仿层分别用5%盐酸30 mL反萃取三次，静置后保留水层(上层为水层，下层 氯仿)，合并三次萃取的水层，氯仿层直接回收(因为盐酸与对氨基苯甲酸乙酯发生 成盐反应而溶于水;氯仿层进行三次反萃取，以更多的提取其中的产物)。 8. 合并液中缓慢滴加40% 氢氧化钠，搅拌，调至溶液pH 7,8，此时会有结晶(苯佐 卡因)析出，抽滤，得到苯佐卡因粗品，称量，计算收率。 9. 将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，在水浴70?上加热，边加热边 加入95%乙醇，搅拌至固体恰好全部溶解。 10.加适量活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定)，加热回流20 min(加热脱色效 果更好)，趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。 11.将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50% 乙 醇洗涤两次，压干，室温真空干燥(苯佐卡因在40?左右易发生分解)，称重，测 熔点(88~91?)，计算收率。 五、实验注意事项 (1)本次实验的主要内容为对硝基苯甲酸的酯化和硝基的还原。酯化反应中要保证系统无水，否则会使收率降低;另外，酯化反应需要加浓硫酸作为催化剂，滴加时应缓慢逐滴加入，否则会使乙醇碳化。 (2)硝基还原反应以铁粉作为还原剂，铁粉为黑色且比重较大，加入后在瓶底形成黑色粘稠物，反应过程中要提供转子足够的功率将铁粉搅拌起来，以起到较好的还原作用。另外铁粉要活化，否则还原效果不佳。 (2)在向对硝基苯甲酸乙酯粗品中加水之前理论上需要进行减压蒸馏，以除去混合物中的乙醇(对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，存在的乙醇会使产量降低)。但由于加入的水量足够大，可以使醇浓度极低，而且粗品均不溶于水，那么对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法，可以有效精简实验操作步骤。 (3)向对硝基苯甲酸乙酯粗品中中加入碳酸钠调至碱性的目的，是使未反应的对硝 基苯甲酸成盐，即可以溶于水，达到纯化产物的目的。 (4)用盐酸萃取苯佐卡因氯仿溶液三次的过程均取水层保留，因为盐酸与对氨基苯甲酸乙酯发生成盐反应而溶于水;氯仿层要进行反萃取，以更多的提取其中的产物。 (5)析晶的过程最常用的是使溶液缓慢冷却，缓慢降温可以使得到的晶体较大，较密实，晶型和成色均较好;如果选择骤冷，得到的晶体较小，晶型差，并且容易结块。本实验中对硝基苯甲酸乙酯的反应液是倾入到50?的水中，再降至室温缓慢析晶，避免了晶体结块，产物状态较好。有的教材是将反应液直接倾入冰水中，析出结晶，晶体太细，难以过滤。 (6)加入固体碳酸钠时要慢慢加入，以防止大量泡沫而溢出。 六、现象记录 表四 实验现象记录和现象解释 操作步骤 实验现象 现象解释 向干燥的100 mL圆底对硝基苯甲酸为淡黄绿色粉末 瓶中加入对硝基苯甲 酸6 g 无水乙醇24 mL 乙醇为无色透明液体，加入后粉对硝基苯甲酸溶于 末部分溶解 乙醇，但是酯化反应 的速度很慢 缓慢加入浓硫酸 刚开始滴加时无现象，继续滴加浓硫酸加入乙醇中 至约1ml时，溶液表面产生白雾，会放热 粉末未见溶解 油浴加热回流2h 溶液72?时，乙醇开始被蒸出; 78?为乙醇的沸点， 溶液84?时，粉末开始溶解; 84?硝基苯甲酸和 溶液85?时，粉末全完溶解，溶乙醇在硫酸的作用 液呈淡黄绿色; 下开始反应 维持瓶内溶液温度85?至反应结 束，得到淡黄绿色溶液 旋转闪蒸去除未反应溶液量逐渐减少，黏度增加，溶未反应的乙醇被蒸的乙醇 液表面析出少量淡黄绿色固体 出，产物浓度增加， 黏度变大 反应液倒入很快有大量淡黄绿色片状固体析对硝基苯甲酸乙酯150mL50?热水中，搅出 不溶于水，以固体形 拌析晶 式析出，同时未反应 的对硝基苯甲酸也 析出 抽滤;滤渣移至乳钵抽滤得到淡黄绿色固体，无色透滤渣为对硝基苯甲中，研细 明滤液 酸乙酯和未反应的 对硝基苯甲酸的混 合物 加5倍量的水 称量得粉末为3.798g，加入21ml对硝基苯甲酸乙酯 水，固体不溶解，中间为水层，和未反应的对硝基 表面有颗粒悬浮，底部也有固体苯甲酸的混合物不 沉降; 溶于水 加入40%碳酸钠溶液溶液开始时pH为4，加入碳酸钠未反应的对硝基苯调至碱性(7.5~8.0) 溶液搅拌，有气泡生成，固体少甲酸与碳酸钠反应 部分溶解，碱液加的过量了，测成盐，溶于水中;而 得pH为10 对硝基苯甲酸乙酯 不溶 抽滤干燥，称量 得淡黄色片状固体，淡黄绿色滤滤渣为对硝基苯甲 液，干燥称量，产物为3.798g 酸乙酯 向100 mL三颈瓶中，氯化铵为白色粉末，遇水溶解 氯化铵为易溶于水加入水25 mL，氯化铵的物质 0.7 g 加入铁粉4.3 g 铁粉为黑灰色粉末，加入后沉于铁粉比重较大，沉于 瓶底，为黑色粘稠物，搅拌后溶瓶底，需要加大功率 液为棕黄色 使转子转动起来 油浴加热20 min 烧瓶内59?时溶液呈棕黄色表面铁粉被活化 漂有一层油状物; 80?时溶液颜色加深，呈棕红色 向三颈瓶内慢慢加入淡黄色粉末溶解，溶液为淡黄绿磁力转子被铁吸引，对硝基苯甲酸乙酯5 色，越来越澄清，表面有铁粉漂且铁粉较重; g，充分激烈搅拌，回浮; 一段时间后硝基苯流反应 烧瓶内溶液为86?时，磁力转子甲酸乙酯被铁粉还 转速较慢，加大功率后有所改善，原成对氨基苯甲酸 此时溶液变成黑色，瓶壁上有黄乙酯 绿色油状液体冷凝，可闻到酸味; 溶液为93?时，颜色加深 加入少量碳酸钠饱和壁上有黄色固体析出 溶液调至pH 7~8 加入30 mL氯仿 黄色固体溶解，溶液呈黄绿色油苯佐卡因易溶于氯 状物 仿 抽滤 有少量固体留在滤纸表面，滤液滤渣弃去，滤液为产 为淡黄色， 物、氯仿和水 滤液倾入100 mL分液上下层均为黄绿色，有机层为下产物溶于氯仿中，所漏斗中，静置分层，弃层澄清，水层为上层颜色深且有以弃去上层水层 去水层 点浑浊 对氯仿层分别用5%盐上层水层，下层氯仿层 盐酸与对氨基苯甲酸30 mL反萃取三次 第一次:上层为黄绿色，下层为酸乙酯发生成盐反 浅黄色，两相液面间有应而溶于水，对氯仿 气泡，轻轻振摇，气泡曾反复萃取，是为了 上升; 获得更多的提取物 第二次:上层、下层均为淡橙黄 色，下层颜色较深，两 相液面间有气泡 第三次:上层、下层颜色与第二 次反萃取相同，两相液 面间没有气泡 合并三次萃取的水层 溶液为黄绿色 含有对氨基苯甲酸 乙酯的盐 40% 氢氧化钠调至pH,4时开始有乳白色晶体析出，加氢氧化钠后，pHpH 7,8 晶体析出量随PH增加越来越多 上升，对氨基苯甲酸 乙酯盐又变成对氨 基苯甲酸乙酯析出 抽滤 得乳白色粉末 滤渣为苯佐卡因粗 品 将粗品置于100 mL圆粉末溶解，溶解呈黄色 苯佐卡因溶于乙醇 底烧瓶中，加入适量 50% 乙醇，水浴70? 加热溶解。 活性碳脱色，加热回流溶液颜色无变化 20 min 趁热抽滤 滤纸上为活性炭和少量析出的淡滤液含有苯佐卡因 粉色晶体; 滤液为金黄色，很快有淡粉色晶 体析出; 将滤液趁热转移至烧有部分晶体粘在抽滤瓶瓶壁上; 滤液量很少，很快冷杯 烧杯内也很快有大量淡粉色晶体却，析出苯佐卡因晶 析出 体 抽滤，洗涤两次 得到淡粉色滤渣，经乙醇洗涤后滤液为乙醇水溶液， 颜色变浅; 弃去，滤渣为产物苯 滤液无色透明 佐卡因。 干燥 得到淡粉色晶体2.201g 七、结果与分析 表五 实验结果记录 药品名称 相对分子质量 质量 熔程 g/mol /g /? 对硝基苯甲酸 167.12 6 对硝基苯甲酸乙酯 195.17 3.798 56~59 无水乙醇 46 24ml 对氨基苯甲酸乙酯(粗品) 165.19 4.935 对氨基苯甲酸乙酯 165.19 2.201 92~93 产率计算: 1、对硝基苯甲酸乙酯 对硝基苯甲酸物质的量 n= 35.9mmol 无水乙醇 ρ=0.7893g/ml V=24ml 物质的量 n=411.8mmol 根据第一步的化学方程式可知，乙醇过量，按对硝基苯甲酸的量来计算对硝基苯甲酸的理论产量 对硝基苯甲酸乙酯理论产量为 6/167.12*195.17= 7.007g 实际产量为 3.798g 产率 3.798/7.007*100%=54.2% 结果分析; (1) 酯化反应为可逆反应，部分对硝基苯甲酸未参加反应; (2) 在旋转蒸发时，由于疏忽，没有把抽真空的旋塞拧紧，茄形瓶掉进水浴锅中， 有部分产物损失; (3) 其他操作引发的损失。 2、对氨基苯甲酸乙酯 对硝基苯甲酸乙酯 m=5g 物质的量为 n=25.62mmol 对氨基苯甲酸乙酯的理论产量为 5/195.17*165.19=4.232g 对氨基苯甲酸乙酯(粗品) m=4.935g 产率 4.935/4.232*100%=116.6% 对氨基苯甲酸乙酯(精制后) m=2.201g 杂质的量 4.935-2.201=2.734g 产率 2.201/4.232×100%=52.01% 结果分析: (1) 精制后对氨基苯甲酸乙酯的量比粗品减少了2.734g，说明粗品含有很多杂质， 可能有部分对硝基苯甲酸乙酯未参加反应; (2) 可能是酯化反应制得的对硝基苯甲酸乙酯的纯度低，我们组制得的对氨基苯甲 酸乙酯只有3.798g，量不够，就从第一组借了一些，两组的操作不同，制的的 产物纯度会有误差; (3) 活性炭脱色后，要趁热过滤，因为溶液的量较少，抽滤时温度很快将下来，有 少量晶体析出，粘在滤纸和抽滤瓶上; (4) 其他操作引发的损失。 (5) 对氨基苯甲酸乙酯的理论熔点为(88-90)?，实际测得的熔点为(92~93)?， 说明产物中杂质未除净 八、讨论与心得 对硝基苯甲酸乙酯以对硝基苯甲酸与乙醇为原料，在浓硫酸催化下经酯化反应合成的。浓硫酸作催化剂，一方面，它具有良好的催化作用，可加大反应速率，由于吸水性强又可以除去反应中生成的部分水，从而提高酯的产量。另一方面，因其具有较强的氧化性和脱水性，反应过程中副产物多; 酯化反应是可逆反应， 在酸的催化下，能发生水解反应，使其产率降低。从而在还原一步中使对氨基苯甲酸乙酯产率降低，浓硫酸用量太少，催化作用不够，用量太多会使乙醇碳化，产物水解程度加强，因此把握好乙醇的用量对提高对氨基苯甲酸乙酯的产量是至关重要的。 做实验的时候经常需要用到有毒的有机溶剂或者强腐蚀性的药品，所以操作时小心谨慎是必要的。做实验之前应该认真预习，做到心中有数，不能盲目上阵，以致于手忙脚乱，错误百出。就像本次实验，旋转蒸发除去乙醇的时候，不小心把瓶子掉进了水浴锅内，使用了那么多次旋转蒸发仪，像这种错误本可以避免的。做实验，安全是第一，细心，耐心缺一不可。