多巴胺D3受体部分激动剂BP897的合成

多巴胺D3受体部分激动剂BP897的合成 多巴胺D3受体部分激动剂BP897的合成 ChineseJournalofNewDrugs2006,Vo1.15No.15 值密切相关,当介质的pH值<4.5时有良好的溶解 性能.随着介质的pH值的增大,该药物的溶解度显 着降低.为了满足临床需要,可加入适量的HP-B— CD以改善MID的溶解性能. [作者简介]张春光(1975一),男, 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 师,硕士研究生. 联系电话:(010)82801717,E—mail:zhangchunguang@hot— mail.com. 【通讯作者]武凤兰(1944一),女,教授,主要从事药物新 剂型与新制剂的研究.联系电话:(010)82801717,E-mail: f1.WR@sina.corn [2] [3] [4] [参考文献] DORNAUERRJ,ASTONR.Update:midazolammaleate,anew water—solublebenzodiazepine[J].JAmDentAssoc,1983,106 (5):650—652. NORDTSP.CLARKRF.Midazolam:areviewoftherapeuticU- 8esandtoxicity[J].JEmergMed,1997,15(3):357—365. 李林,王育琴.主要作用于中枢神经系统的药物[M]//陈新 谦,金有豫,汤光.新编药物学.第l5版.北京:人民卫生出 版社,2003:221—222. GERECKEM.Chemicalstructureandpropertiesofmidazolam comparedwithotherbenzodiazepines[J].曰rJClinPharmacol, 1983,169(Supp1):S11一S16. 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[关键词]BP897;多巴胺D受体部分激动剂;化学合成 [中图分类号]R914.5;R971[文献标识码]A[文章编号]1003—3734(2006)15—1271 —04 SynthesisofBP897asadopamineD3receptorpartialagonist CAIJin,GULi.jie,ZHOUWen,HUAWei.yi,JIMin (1CenterofDrugDiscovery,ChinaPharmaceuticalUnive~ity,Nanjing210009,China;2Inst ituteof PharmaceuticalEngineering,SoutheastUnive~ity,Nanjing210096,China;3MedicineofAltitude VocationalSchoolinXuzhou,Xuzhou221116,China) [Abstract]Objective:TosynthesizeBP897,adopamineD3receptorpartialagonist.Methods : Startingfromdiethanolamine,BP897waspreparedviachlorination,cyclization,substitutio n,aminolysis andcondensationreaction.Results:Thetotalyieldwas40.2%.ThestructurewasverifiedbyH NMR. MSandIR.Conclusion:Asyntheticprocedurewithmildreactiveconditionsandcheaperstart ingrea- ?基金项目:国家自然科学基金资助项目(30472011) 一 l271— ChineseJournalofNewDrugs2006,Vo1.15No.15中国新药杂志2006年第l5卷第l5 期 gentsforBP897isachieved. [Keywords]BP897;dopamineD3receptorpartialagonist;chemicalsynthesis BP897化学名为4-[4-(2-甲氧基一苯基).哌嗪 基]-丁基.2.萘甲酰胺,是第1个进入临床研究的多 巴胺D受体部分激动剂.Pilla等?研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明, BP897本身没有成瘾性,它能够很好地减轻大鼠可 卡因成瘾发作时的觅药行为,这可能归因于其混合 的部分激动与阻滞特性,因此可以在本身依赖性极 小的情况下用于降低环境性复吸.多巴胺D受体 药物选择性地作用于伏核而不是纹状体,避免了多 巴胺D受体药物的锥体外系不良反应,也不产生运 动功能和记忆障碍,因此有着重要的应用前景,现在 BP897用于治疗药物成瘾已经进入?期临床.最 近BP897与左旋多巴联合用药治疗帕金森病, BP897不但可以阻止长期服用左旋多巴造成的运动 障碍等不良反应,而且BP897的激动作用可能会提 高左旋多巴的疗效. BP897的合成未见国内报道,国外相关文献 是以邻甲氧基苯基哌嗪(5)为起始原料,与4一溴丁 一x 腈发生取代反应,然后以Ra.Ni为催化剂将腈基还 原为氨基,再与2-萘甲酸反应生成酰胺目标化合物 BP897.而原料邻甲氧基苯基哌嗪不易得,我们查 阅了相关文献,发现苯基哌嗪的合成主要有2种 方法:第1种是以二羟乙基胺为起始原料,经过氯代 得到双(2-氯乙基)胺盐酸盐(3),在碱性催化剂的 作用下与邻甲氧基苯胺环合得到邻甲氧基苯基哌嗪 盐酸盐(4);第2种是以邻甲氧基氯苯为起始原料, 直接与无水哌嗪进行亲核取代得到邻甲氧基苯基哌 嗪盐酸盐.但是由于卤素与苯环间的p一共轭效应, 使卤素上的电荷难以离域分散,降低了卤素的离去 效应,使反应收率很低,只有12%,因此我们选用了 第1种方法.另外,对于关键中间体(7)的合成我 们用N.(4.溴丁基)邻苯二甲酰亚胺与邻甲氧基苯 基哌嗪反应,再肼解即得,该法原料价廉易得,反 应条件温和,提高收率,节约生产成本.合成路线 见图1. 0c一on二 \0cH3\0c' 4 等一 . r 实验部分 , o OCH3\\ 图1BP897的合成路线 熔点用熔点测定仪测定(温度未经校正);红外 光谱(IR)用NicoletImpact.410型红外光谱仪测定; 核磁共振(NMR)用BrukerACF一300MHz型核磁 共振测定仪测定,内标为四甲基硅烷(TMS);质谱 (MS)用HP1IOOLC/MSD型质谱仪测定.化学试剂 均为市售分析纯产品,未经处理直接使用. 1邻苯二甲酰亚胺钾盐(1)的合成' 在250mL三颈瓶中加入10g邻苯二甲酰亚胺 (0.068mo1),80mL无水乙醇常温搅拌,缓慢滴加用 一 】272— 80mL甲醇溶解的4g氢氧化钾(0.071mo1),反应 3h停止,过滤,滤饼用无水乙醇淋洗,烘干得淡黄绿 色固体1,称重12g,收率95%,mp>300?. 2N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺(2)的合成 在500mL三颈瓶中加入12g化合物1(0.0648 mo1),200mL丙酮搅拌加热回流,缓慢滴加57mL 丙酮稀释过的7.68mL(0.065mo1)1,4.二溴丁烷, 12h后停止反应.过滤,减压蒸除部分母液后倒人 l0倍量的冰水中,析出白色固体,抽滤烘干得白色 固体2,称重11.8g,收率64.6%,mp:76,78?(文 献mp:77,78?). 3 士.芏. ChineseJoumalofNewDrugs2006.Vo1.15No.15 3双(2一氯乙基)胺盐酸盐(3)的合成 在500mL三颈瓶中加入128mL氯化亚砜 (1.76mo1),80mL氯仿,常温搅拌,3h内缓缓滴加 68mL氯仿稀释的40mL二羟乙基胺(0.417mo1), 滴毕反应3h,逐渐升温至70?,回流0.5h后停止 反应.冷却,抽滤,烘干得白色固体3,称重66g,收 率88.7%,mp:214,215?(文献mp:207,209?). 41一(2一甲氧基一苯基)哌嗪盐酸盐(4)的合成 在250mL三颈瓶中,加入30g化合物3(0.168 mo1)和130mL正丁醇开始反应,缓缓滴加用20mL 正丁醇稀释的2一甲氧基一苯胺19mL(18.8g,0.153 mo1),回流反应24h后加入23g碳酸钾(0.168 mo1),继续反应48h后停止.趁热过滤得深红色母 液,冷却待其析晶;过滤,滤饼洗涤烘干得白色(微 红)固体4,称重26g,收率74.4%,mp:235,237? (文献?mp:236,238?). 5l一(2.甲氧基一苯基)哌嗪(5)的合成 将26g(0.114mo1)化合物4溶于200mL水中, 用40%氢氧化钠调节pH值至12,乙酸乙酯萃取2 次(2×200mL),再用水和饱和氯化钠溶液分别洗涤 1次,有机层用无水硫酸钠干燥过夜,过滤,母液减压 浓缩得微黄色油状物5,称重20.8g,收率95.4%. 62-(4-(4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基)-丁基)异吲 哚-1.3-二酮(6)的合成 将l5g化合物5(0.078lmo1),26.4g化合物2 (0.O937mo1),l4.1g碘化钠(0.0937mo1),21.5g碳 酸钾(0.156mo1)以及500mL乙腈加入l000mL三颈 瓶中,机械搅拌回流反应4h后,冷却过滤,母液静置 析晶.抽滤,滤饼烘干得黄色固体6,称重22g,收率 71.4%,mp:239—240?(文献?mp:239,242?). 74-(4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基)丁烷?1-伯胺(7) 的合成 将10g化合物6(o.0256mo1),400mL无水乙醇 加入1000mL茄形瓶中,搅拌回流待固体全部溶解后 加入10mL水合肼,4h后停止反应,反应液减压蒸干 后用150mL水溶解,乙酸乙酯(2×200mL)萃取2 次,有机层用水及饱和食盐水分别洗涤1次,无水硫 酸钠干燥过夜.过滤,母液减压浓缩得淡黄色液体 7,称重6.5g,收率97.3%. 8BP897的合成 25mL茄形瓶中加入2一萘甲酸0.5g(3mmo|), 20mL氯化亚砜,加热回流2h,减压浓缩除去溶剂, 得酰氯化合物.取0.79g(3mmo1)伯胺油状物7以 20mL氯仿溶解,加入碳酸钾2g,取刚制备的酰氯化 中国新药杂志2006年第l5卷第l_5期 合物以适量氯仿溶解,用恒压滴液漏斗滴加到茄形 瓶中,滴毕反应0.5h,抽滤,母液减压浓缩,得淡黄 色固体,乙醚重结晶得白色固体1.15g,收率92%, mp:120,121?(文献mp:121?).结构确证H— NMR(300MHz,CDCI)8:1.67,1.77(4H,m, 一 CH2),2.46,2.51(2H,t,一CH2),2.65(4H,s, 一 CH2),3.04(4H,s,一CH2),3.51,3.57(2H,q, 一 CH2),3.84(3H,s,一OCH3),6.76,6.89(3H,m,Ar— H),6.95,7.01(2H,m,Ar—H),7.49—7.58(2H,m, Ar—H),7.81,7.91(4H,m,Ar—H),8.27(1H,s, 一 NH);MS(m/z).:418.1[M+H],44O.1[M+Na]; IR(KBr)13(cm):3288.20,2929.49,1623.85, 1540.92,1446.42,1029.85,923.78,864. .O0, 825.42,779,41,705.85. 讨论 在制备双(2一氯乙基)胺盐酸盐(3)的过程中发 现,为了使反应能够顺利进行需作如下改进:?用 氯仿分别将2个反应原料稀释,使反应平衡进行. ?研究改进了加料方式,如果将氯化亚砜向二羟乙 基胺中滴加,反应特别剧烈且反应体系黏稠到元法 搅拌,经研究改进为反滴加,解决了反应剧烈与体系 黏稠问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 .?用衡压滴液漏斗滴加较好,滴加速度 均匀,且滴加后立刻被搅拌,不易结成块状.?在 25,30?内反应时间以3h为佳,若时间太短,则反 应不完全,生成一氯取代物或者二羟乙基胺本身成 盐使产品不纯.在合成关键中间体哌嗪盐酸盐(4) 时,先后选用过甲醇,二甲基甲酰胺(DMF)以及正 丁醇为溶剂,在甲醇溶液里反应不能完全进行;而在 高沸点的DMF中,反应较为顺利:但后处理较为繁 琐,且需柱层析;最后选用正丁醇为溶剂,后处理简 便,只需将固体过滤,母液冷却析晶即可,产物较纯, 收率较高;且应该控制溶剂的量,较高的体系浓度能 够促进反应的进行.碳酸钾在反应24h后加入等 摩尔量即可,过早加入会造成副产物的增多.在制 备化合物(6)的过程中,发现析出的晶体中包裹有 部分碳酸钾导致产物不纯,不需纯化,直接投下一步 反应,不影响肼解. [作者简介】蔡进(1978一),男,博士研究生.E-nlail:cpu— cj@hotmail.corno [通讯作者】吉民(1963一),女,教授,博士生导师,主要从 事新药研究开发.联系电话:(025)83272349,E-mail:rain. ji888@hotmail.corn. 一 1273— ChineseJournalofNewDrugs2006,Vo.. [2] [3] [4] [5] 【6] [参考文献] PILLAM,PERACHONS,SAUTELF,eta1.Selectiveinhibitorof cocaine.seekingbehaviorbypartialdopamineD3ret,eptorago nist[J].Nature,1999,400(6742):371—375. GARCIA.LADONAFJ.COXBF.BP897,aselectivedopamine D3receptorligandwiththerapeuticpotentialforthetreatmentof cocaine.addiction[J].CNSDrugRev,2003,9【2):141—158. WOODMD.BOVFIELDI.NASHDJ,eta1.Evidenceforantago? nistactivityofthedopamineD3receptorpartialagonist,BP897, athumandopamineD3receptorcJ]lEurJPharmacol2000,407 (1/2):47—51. WICKEK.GARCIALADONAJ,eta1.ThedopamineD3recep? torpartialagonist,BP897,isanantagonistathumandopamine D1receptorandatratsomatodendriticdopamineD3receptorLJ]. EurJPharmacol,2001,424(2):85—90. 顾莉洁,蔡进,李铭东,等.多巴胺D,受体配体的研究和J衄 用[J].药学进展,2005,29(5):218—221. 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[关键词]抗精神病药;阿立哌唑;药物合成 [中图分类号]R971.41;R914.5[文献标识码]A[文章编号]1003—3734(2006)15—1274—02 Synthesisofaripiprazole SHAOJiang?yong.WUFan—hong (InstituteofChemistryandPharmaceutics,EastChinaUniversityofScienceand Technology,Shanghai200237,China) [Abstract]Objective:Tosynthesizearipiprazole.Methods:Startingfrom7-hydroxy一3,4-dihyd— roquinolinone.1一bromo.4一chlolor?butaneand2,3?dicholorphenylpiperazinemonohydro?chloride,aripi— prazolewaspreparedviatwostepsofcondensation.Results:Thepurityofthetargetcompoun dwasmore than99%:thestructureofaripiprazolewasverifiedbyMSandH—NMR.Thetotalyieldofaripiprazolewas 65%.Conclusion:Thesyntheticprocesswithmildreactiveconditionsisapplicabletopilotm anufacture. [Keywords]antipsychotics;aripiprazole;synthesis 阿立哌唑(ariplprazole)商品名为Abilify,化学 名为[4一[4.(2,3.二氯苯基).1一哌嗪基]丁氧基].3, 4-2一(1H)一喹诺啉酮,由日本Otsuka制药公司研制 生产,由美国BMS公司与Otsuka制药公司共同推向 一 1274一 市场,用于治疗各种急性和慢性精神分裂症和分裂 情感障碍,本品通过激动多巴胺受体和5.羟色胺受 体产生药理作用…. Oshiro等报道的阿立哌唑(1)合成方法主