慢性炎症性疾病与趋化因子

慢性炎症性疾病与趋化因子 日本医学介绍2005年第26卷第4期 慢性炎症性疾病与趋化因子 一 ,何谓炎症 趋化因子可以分为维持淋巴组织稳态的趋 化因子和炎症性疾病中表达很强的趋化因子两 类.本文主要讨论慢性炎症反应中的趋化因 .首先要阐明炎症的定义.Robbins在 子 《PathologicBasisofDisease>>指出炎症是指"各 种内源性,外源性刺激引起细胞损伤,同时引起 伴有血管反应的结缔组织的复合性反应".这 符合单细胞生物的炎症反应,而高等生物则 "发生血管反应,体液及白细胞潴留于血管外 组织",同时还伴随"组织修复".这些炎症反 应根本上属于"防御反应",但当首先考虑炎症 所带来的组织损伤时,为方便治疗,往往把炎症 看作"疾病". 二,急性,慢性炎症与细胞反应 首先要列举与炎症有关的细胞及物质. Robbins一书中首先列举的是血细胞中的中性 粒细胞(多核白细胞),淋巴细胞,血小板,单核 大谷明夫 细胞,嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞;结缔组织 细胞中的纤维母细胞,巨噬细胞,浆细胞,肥大 细胞;细胞外基质中的胶原纤维,弹力纤维,蛋 白多糖.各种炎症病灶的发生都和上述细胞, 物质具有广泛的联系.根据炎症持续时间,可 分为急性炎症和慢性炎症.急性炎症通常病程 为数天,主要以渗出液反应(蛋白成分多的细 胞外液浸润)和中性粒细胞反应为主.慢性炎 症的细胞成分以淋巴细胞和巨噬细胞为主,伴 组织坏死或组织修复环节之一的纤维化反应, 病情趋于复杂.慢性炎症主要是以"病程经 过"来定义,故疾病表现则趋于多样化.特别 值得指出的是,也存在急性炎症反复发生而逐 渐慢性化.比如,急性炎症的特征性中性粒细 胞反应,也可以在慢性炎症性疾病的代表—— 幽门螺杆菌胃炎及溃疡性大肠炎中观察到.慢 性炎症并非只是单纯的淋巴细胞和巨噬细胞问 题.在这些细胞向血管外的浸润中,有多种物 细胞表达,而使用CCR2阻断剂时,小鼠胶原性 关节炎却出现了恶化.故今后还有必要进一步 研究. (2)抗MIP.1et抗体可抑制小鼠胶原性关 节炎,抗RANTES抗体可抑制大鼠佐剂性关节 炎.MIP.1Ot和RANTES受体是CCR1及 CCR5,通过这些趋化因子阻断剂可以抑制滑膜 组织的巨噬细胞及Thl型T细胞浸润,进而抑 制关节炎.另外,由于MIP—let和RANTES有 刺激T细胞的功能,因此这些对趋化因子的抑 制,也可能抑制对T细胞的刺激. (3)使用抗GROI3抗体可抑制小鼠胶原性 关节炎,ENA-78的中和抗体可抑制大鼠佐剂性 关节炎.另外,对受体CXCR2的阻断,可抑制 兔的关节炎,这可能是纤维母细胞样滑膜细胞 的增殖,血管新生,中性粒细胞浸润均受到抑制 所致. (4)据报道,CXCR4阻断剂也具有抑制小 鼠胶原性关节炎的效果.其阻断剂AMD3100 不仅在关节炎发病前用药有效,而且在关节炎 发生后用药也可明显地抑制关节炎.此外,对 CD4记忆性T细胞,巨噬细胞样滑膜细胞,树 突状细胞样滑膜细胞的浸润抑制,T细胞活化 的抑制,T,B细胞的伪伸入运动(pseudoemperi— polesis)的抑制等也都很有效. (5)CCR2,CCR5和CXCR3阻断剂的使 用,对小鼠胶原性关节炎具有抑制作用.可以 认为其阻断剂TAK-779是CCR2,CCR5和CX— CR3的三种的趋化因子受体的阻断剂,使多种 趋化因子受体同时阻断也可以治疗关节炎. (6)实际上,CCR1阻断剂投予RA患者, 对关节 也可以抑制滑膜组织的炎症细胞浸润,炎具有治疗效果. 王静舒译 日本医学介绍2005年第26卷第4期 质参与作用,诸如组胺,白三烯或细胞因子,趋 化因子,粘附分子等.通过这些物质调节慢性 炎症的发展.特别是关于末梢炎症组织和炎症 细胞的连接及血管外游走,有各种论述,即关于 r0llingactiVationfi硼adhesion---~transmigra. tion的过程(引自Robbins的教科书).上述过 程可与"次级淋巴组织中高内皮微静脉(high endotheloalvenule,HEV)与原始型淋巴细胞之 间的反应"成为很好的对比(后者为参与维持 稳态的趋化因子). 三,慢性胃炎的结果 慢性胃炎最普遍的病因是幽门螺杆菌感染 已广为人知.胃炎几乎是仅局限于粘膜层的炎 症.与肠道内的炎症,如溃疡性结肠炎(粘膜 层及粘膜下层炎症),克隆氏病(粘膜到浆膜下 层的全层性炎症)有很大区别.幽门螺杆菌所 引起的慢性胃炎,与胃,十二指肠溃疡及胃癌的 发生密切相关.目前,胃癌已经和宫颈癌(人 疱疹病毒感染),肝细胞癌(肝炎病毒感染)并 列为感染性疾病致癌的代表性疾病.除了初次 感染病例之外,所见到的一般都是慢性炎症状 态.在组织学上有以下几个特征. ?中性粒细胞浸润.主要多见于腺体的颈 部,决定疾病的活动性; 由T,B细胞和浆细胞构 ?单核细胞浸润, 成.在粘膜固有层主要是浆细胞.淋巴细胞则 多见于末梢组织炎症中,主要是记忆型T细 胞; ?粘膜萎缩.因炎症慢性化进程而对胃腺 体带来损伤; ?肠上皮化生.是胃炎组织损伤结果.化 生病灶无幽门螺杆菌. 目前胃炎病理诊断的依据是包括幽门螺杆 菌的数量在内的组织学诊断.趋化因子主要与 上面的??密切相关.细胞长期反应可以引起 ??.一般来说,慢性炎症都会出现含血管的 肉芽组织反应,而在慢性胃炎中却不常见.这 就是由于慢性胃炎局限于粘膜固有层(原因尚 不明)的缘故.粘膜因再生能力很强,不会形 成肉芽组织,现有粘膜破坏,就会有新生的粘膜 再生.另外,淋巴细胞向肠道内的浸润,是由部 位特异的粘附分子MAdCAM.1功能所致. 四,关于中性粒细胞浸润的研究 最早报道参与中性粒细胞浸润的是CX. CL8/IL?8,主要鉴定出的细胞有胃腺组织,巨噬 细胞,中性粒细胞等.总之,由中性粒细胞浸润 招致炎症性刺激损伤的组织及刺激下的外源病 原体(化脓菌等)共同破坏,清除所致.典型的 例子是心肌梗塞后局部组织迅速出现大量中性 粒细胞浸润,破坏组织.这就意味着其后容易 发生继之而来的组织修复(再生).比如毛囊 炎时,局部化脓(是急性炎症的代表)时,中性 粒细胞会将由病原体引起受损组织和病原微生 物一起破坏,继之则诱导组织修复顺利进行: 故切开排脓治疗非常有效. 作者等的组化实验显示,胃炎组织浸润的 中性粒细胞CXCLS/IL-8对应受体——CXCR1 呈阳性.而在预想应该呈阳性的淋巴细胞实际 检测却呈阴性.对溃疡性大肠炎进行检测时发 现,浸润于溃疡部表面的多数中性粒细胞CX. CR1呈阴性.这提示浸润于组织中新鲜的中性 粒细胞CXCR1呈阳性,而已移动至炎症组织外 的中性粒细胞则呈阴性,可能和时间经过及细 胞的活动性和老化有关.作者在实验中,主要 采用乙醛固定液在轻度固定的冰冻切片进行的 免疫染色.这种方法可以很好的保持抗原性, 在多种抗体试验中均得到应用.不过可能也会 影响组织化学的敏感性,导致淋巴细胞反应呈 阴性化. 五,关于淋巴细胞浸润的研究 为推测胃炎的获得性免疫功能,作者们对 淋巴细胞浸润进行了研究..在慢性胃炎的粘膜 固有层中主要是T淋巴细胞浸润,B细胞则主 要集中在粘膜固有层下部形成的淋巴滤泡中. 主要围绕记忆性T细胞表达的CCR4,CCR5和 CXCR3来进行研究.简单来说这些会有助于 鉴别辅助T细胞的Thl和Th2细胞,它们在粘 膜固有层的淋巴细胞中呈现阳性.组织定量监 测可见CC/L5>CXCR3》CCR4.对CCR3, CCR1也进行了测量却没有得到确定结果.双 日本医学介绍2005年第26卷第4期 重染色显示,该CCR5阳性细胞中的相当部分 呈现CXCR3阳性.与阴性对照,分别只呈现黑 色,红色反应.另外,在CCR5阳性细胞中,还 包含着CD8,CIM双阳性T细胞,其中CD8占 优势.CCR4阳性细胞在淋巴滤泡周围形成的 T细胞区域中呈现散在性阳性.这个结果与慢 性胃炎的细胞因子检查中得到的以111l占优势 的结果相一致.这与慢性胃炎大量浆细胞浸润 及免疫球蛋白局部产生亢进现象是不矛盾的. 由于CCR5和CXCR3阳性T细胞多,因而 对其相应配体进行了研究.CCR5对应配体 CCLS/RANTES获得很好的染色结果,意外的 是在浸润淋巴细胞的细胞质内呈现点状阳性. 对此经双重染色显示,几乎都是CD8阳性细 胞.CD8阳性细胞一旦成为活化的细胞毒性T 细胞(CTL),即散在含有细胞毒性颗粒,其中存 在穿孑L素(perforin),粒酶(granzyme)A,B等. 实验显示CTL呈现CCL5/RANTES阳性.作者 们的研究结果首次确认了其在人类病理组织中 的存在.观察胃炎病理时发现,腺体颈部有很 多CCL5/RANTES颗粒阳性淋巴细胞,而且与 标志炎症活动性的中性粒细胞浸润有很强的相 关性(图1).这预示着中性粒细胞这种自然免 疫系统的责任细胞与所见的CTL相关,它们共 同浸润在类似的部位. 另外对于CXCR3的配体CXCL9,CXCL10, CXCL11,没有得到明确的结果. 由上述可以推测,胃炎的组织损伤不仅有 中性粒细胞的参与,还和CTL有关.应该怎样 认识这种CTL,虽然它的实体尚不清楚,但在胃 炎病理解析中已经获得了重要的认识.如果释 放这种CCLS/RANTES颗粒,就可使同种CCR5 阳性细胞浸润.而这种使同种进一步浸润的功 能和浸润的中性粒细胞产生新的CXCL8/IL一8, 推测与使中性粒细胞浸润的机制是一致的.也 许这些现象在炎症慢性化进程中发挥某种作 用. 六,CCL5/RANTES阳性T细胞的分布 CCL5/RANTES阳性的CD8T细胞的组 织内浸润,最初 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 是发现于口腔扁平苔癣(O— rallichenplanus)病例,其后在克隆氏病肉芽肿 周围及大肠癌前期部位也都观察到淋巴细胞浸 润.据此推测它在炎症性病变中广泛存在. 耕I关系数=O.82 0】? r{树细胞j受润嫂 图1慢性胃炎组织的RANT】阳性 淋巴细胞和中性粒细胞浸润的相关图 慢性胃炎腺体颈部近旁的中性粒细胞浸润度(4梯级半定 量,3+为零)与CCL5阳性细胞计算值(相当镜下视野 0.19mm)呈正相关.采用8个病例,16份标本巾性粒细胞 浸润0,1+,2+的各自视野数为l6,30,14: 七,末梢炎症部位与次级淋巴组织的对比 对淋巴细胞进行抗原性的特异性刺激(正 或负)的是树突状细胞的功能.树突状细胞首 先存在于淋巴组织的T细胞区域内,可以启动 原始性T细胞.与此相对,末梢炎症组织成为 正选择性活化效应性T细胞浸润区域.目前, 成熟树突状细胞的标志物有CD83,DC—Lamp 等.利用这些分子可以相当正确地判断其在组 织内的分布.结果显示,即使在末梢炎症性组 织中也存在很多(处于功能状态)树突状细胞. 那么存在于这些末梢组织中的T细胞与树突 状细胞的集合体(作者们称之为Tcell—dendritic cellcluster),与存在于淋巴组织内的T细胞,成 熟树突状细胞之间的关系如何?作者们利用口 腔内自体移植的皮肤所产生的慢性炎症进行了 病理研究,总结如下: (1)末梢炎症部位(皮肤) 日本医学介绍2005年第26卷第4期 成人T细胞白血病与趋化因子 继发现使中性粒细胞向感染病灶游走的趋 化因子之后,人们又发现了促使淋巴细胞游走 的所谓免疫系统趋化因子,使得从分子水平阐 明淋巴细胞的生理功能成为可能.组织内的淋 巴细胞经毛细淋巴管到达淋巴结,通过抗原递 呈细胞转变为效应性T细胞而行使免疫反应 功能.但部分则成为记忆性T细胞,通过淋巴 结经由胸导管或右淋巴主干进入静脉角.血液 内的淋巴细胞再度被运送到全身脏器及各组织 的淋巴装置,做好应对局部抗原入侵的准备. 在淋巴结通过与毛细血管相接续的高内皮微静 脉壁,部分淋巴细胞转移至淋巴结内,变成中心 记忆性T细胞,并停留下来.在这一系列过程 山田恭晖等 淋巴组织的移行以及通过高 中,在向炎症部位, 内皮微静脉壁时,趋化因子受体均发挥了作用. 与无功能的未成熟淋巴细胞不同,有功能 的成熟淋巴细胞,具有趋化免疫反应场所的特 性,可表达具有指向性的特定的趋化因子受体. 因此,与未成熟的肿瘤相比,在成熟的肿瘤组织 中趋化因子受体的表达,具有很高的临床病理 学意义.事实上,在各种各样成熟的淋巴增殖 性疾病中,可以利用其表达特异性进行鉴别诊 断,判断肿瘤细胞向脏器的浸润,进行靶分子治 疗等.本文拟就CD4阳性T细胞肿瘤的成人T 细胞白血病(ATL),探讨其趋化因子受体表达 的特异性及其临床意义. 浸润T细胞:CCR7一,CD45RO(效应性记 忆性T细胞多),(在该病态下主要以CD4为主 体,其中含CCR4阳性细胞) 共同存在的树突状细胞(成熟型):CCLI9/ ELC一,CCR7(一部分),CCL22/MDC 淋巴管内皮:CCL21 (2)所属淋巴结T细胞领域(paracortex) T细胞:CCR7,CD45RA(原始性T细胞 多) 树突状细胞(成熟型):CCL19/ELC 网状基质细胞:CCL21/SLC HEV:CCL2l/SLC 从上述情况可以推断,在淋巴结,原始性T 细胞通过HEV而浸润.此时CCR7一CCL21很 重要,CCR7.CCL19对于其与树突状细胞的粘 附有重要关系.这些与维持淋巴组织稳态的趋 化因子作用是一致的. 与此相对,在皮肤末梢炎症部位的浸润细 胞里原始性T细胞很少,相当数量是记忆性T 细胞(效应性记忆性T细胞为主体)的,与此相 对应,末梢组织中成熟树突状细胞呈CCL19/ ELc阴性,然而本疾病状态时则呈CCL22/MDC 阳性.这是因为在此处浸润的T细胞中,相当 数量是CD4阳性和CCR4阳性细胞.即可以 认为CCL22.CCR4的对应关系参与T细胞与树 突状细胞之间的相互反应.另外,树突状细胞 的一部分是CCR7阳性,推测与CCL21呈阳性 的淋巴管间的趋化性有关.这也与树突状细胞 通过淋巴管向所属的淋巴结移动的概念相吻 合. 目前,实验医学领域中对免疫责任细胞进 行动态分析时,正在利用双光子显微镜(two photonmicroscopy)技术,将双重荧光标识细胞 产生的活性状态,在每个组织中以时间经过进 行直接观察.从这种观点来看,被称作snap— shotobservation固定标本观察是不能进行动态 观察的.精确的利用时间轴进行解析具有一定 的局限性,但如利用人体 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 进行研究,这种方 法在对人类病理进行精密观察时,还是具有绝 对优势的.根据这种观察,自体皮肤移植的炎 症灶中的末梢炎症组织与淋巴组织中浸润的淋 巴细胞活性状态有一定的差别,而"炎症性趋 化因子"和"维持淋巴组织稳态"的趋化因子的 作用正逐渐为人们所知.胡宜译