紫杉醇的合成进展

(j}；，／3 j 有机化学 YOUJI HUAXUE，1993，阳，337--346 综述与进展 紫杉醇的合成进展 ；7一 |6 整亡自 、工韭土、谢 蓝 (中国医学科学院药物研究所，中国协和医科大学，北京，100050) 摘要 ：本文对紫杉醇的半合成和紫杉烷环的各种合成方法进行了综述。 关键词：茎监蔓t塑t i些，l 金堕 芴 目 Progress in the Synthesis of Taxol 丁＆ 3· HAN Guang—Dian’，D1NG Ju—Ping，X1E Lan (Institute of Materia M edica，Chinese Academy 0，Med~d Sciences，Peking Urn'on Medical College，100050 Beijing) Abstract：In this paper，the semisynthesis of taxol and various synthetic methods for construction of the t~xane ring are reviewed． Key words：Taxol，anticancer．~misynthesis，total synthesis 一 、 前 言 1971年，Wani等“ 首先从短叶红豆杉(7 ．brev／fo／／a)的树皮中分离得到了紫杉醇(taxol，1)，并 发现它具有特殊的抗癌活性，其抗癌作用机制与其它抗癌药不同，它能刺激捌胞中镦管的生成，并 阻止微管正常的生理解聚，从而使快速分裂的癌细胞死亡，是最近十年来在治疗癌症中新发现的最 重要药物，现在国外 已进行三期临床试验，1993可望批准上市 然而 目前临床用药以及今后一、二 年内该药物的唯一来源仍须从红豆杉树皮中直接提取 由于紫杉醇含量很低，且对树木的损害极为 严重，故从有限的资源大量地获取它仅乃权宜之计 因此对各种可以获取紫杉醇的其它途径的研究 是近年来有关学科研究人员的重要课题 。值得庆幸的是化学家们经过数年来的努力，在化学合成紫 杉醇的研究方面已取得了可喜的进展 半合成已获成功 ，并有望在不久的将来能批量生产，从而缓 解该药资源的紧张，以致最终将替代现有植物提取的方法 紫杉醇具有复杂的新颖化学结构 ，它为 OCOC6HS Ta x0I 1 三环二萜类化合物，分子中具有 11个手性中心和多个取代基团，它的全合成并非易事，但有机化学 一 一 —一 ——————一 1992年 3月 2O日收稿 ，1992年 10月 24日修回。 维普资讯 http://www.cqvip.com 有 机 化 学 家们接受了这一巨大挑战。 多年来．许多实验室已对它的三环结构和 D环及边链的合成方法的 研究进行了不懈的努力，但在全台成方面至今尚无成功的报道 本文仅对紫杉醇的半合成工作和紫 杉烷环的各种构环方法作简要介绍。 二、紫杉醇的半台成研究 Denis等 首先报道了紫杉醇的半合成。他们从欧洲红豆杉树叶中分离得到含量很高(1‰)的 紫杉醇母棱 10-DeacetylbaccatinIII 2，并从此物出发，通过选择性保护 c 位羟基和酯化c 羟基，然 后在 C． 羟基接上保护的 A环侧链 3a．再去掉保护基团即得到紫杉醇．总产率约 53 。 一 一 0C 0C‘I-I5 OC2H5 a． R 一 H ．R 一 CHCH b．R 一CH a，R 一 H c．R 0一 R ： H P：> =H H工P：> cH’业Ph 一ab ll a．I —BuOOH，Ti(O—i—Pr) ，L一(+ )一DET 2)RuC1 ．NalO‘，NaHCO3}H CH：N： b．1)M eaSiN”ZnC1：，H 2)PhCOCl，Er N，DMAP c．H：／Pd—C 如果使用反式肉桂酸(7)为原料，则需采用 Sharpless不对称双羟化反应，以四氧化锇氧化为顺 式邻二醇化合物，然后在碱性条件下，将其单磺酸酯 8进行环氧化，也可获得不对称氧化物 5 。 ∞ 2 ∞ 一 3 ． 1)DQCB，NM MO，OsO。2)TsC1，Et N b K 2CO⋯H 0 ．DMF (】jjilla等 运用手性酯的烯醇盐 9和亚胺 10进行缩合环化也合成 r A环的侧链 3c，总收率 66 。然后用类似 Denis等的方法合成得到紫杉醇。 ～ 。 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 4期 醇 台成进展 ／ 畸 fI ． UO M'--．0R． i ．0 PII ] ＼ l 八 f 。2c 琊l 一 _J a． Bu NF，THF；b．1)6NHC]2)PhCOC1，NaHCO，，CH2C1⋯H O 三 、紫杉醇的全合成研究 ⋯ ． ， i 许多有机化学家们对紫杉醇的全合成已进行了大量的研究，虽至今尚未成功，但在研究紫杉醇 四环母核的合成时发展了许多很有兴趣的构环方法，极大地丰富了紫杉烷的化学。下面择要介绍紫 杉烷环的各种构环方法。 一 1．A 环 ． ． ．． Petterson等 采用对映专一性的台成方法合成了 A环 侮们由再i：氧醇．H入寻，先翕成得到 l4，然后关环形成l5，用丙酮锁住两个羟基得l6，再用DBU,胰双键转位-，硼得具毒A环结构曲 17· 井可在此基础上形成B环。Frejd等 曾从光掌活性的环氧不饱静忧合物 l 。手，进行了尝似的工 ． H ． ． ． + ． ． ． ； — — — ． C ． ． H ． ． ． 3 ． ． ． C ． ． C ． ． I ． C ． ． ． H — 3 ， BF3 } 南■ 1I I¨ ． 一 仃 ．’’ Swindell等 则在B，c环的骨架上方建|A郡 他们先厶成 缩酮 ，再绎连 瞄 l^d。1缩合和 Payne重排及环氧酮异构化，即得具有 ABc坏的化宙物 19 ．’ ‰ 一 _．．一． 一一 惜 ＼T_a 、 旺 维普资讯 http://www.cqvip.com 有 机 化 学 DBU。LiCI．Ae ，’FHF '9 他们 还尝试了在 B环酮基的 n位进行分子 内环化取代反应来建立 A环的方法 。如从具有 I3(3环的化合物 20台成模型化台物 2l。 。／v 、．厂、 、 a．1)CH ONa 2)CH3SO C1，Et3N 3)Nal 4)l DA 。 Bonnert等【 采用分子内 el —Aider反应在 C环上同时建立 AB环。他们先合成三烯化台物 22，然后用 B 催化加成 ，即得具有 ABO环的化合物 23。Brown等⋯ 也有类似的工作报道 。Shea 等[1 2,1 则从p一环已二酮出发，经数步反应合成了三烯化台物 24．然后在Lewis酸 Et AICI催化下． 二 ． CHO s) a．1)NaOEt，CH2一CHBrCH2Br 2)CH N3；b．1)Mg，THF，BrCH2CH：C(CMe z)CMe—CH2 2)2mol／L HC1；c 1)HS (CH2)zSH ，BF3．Et：O，MeOH 2)t Bul L， 78"C ．THF 3)DMF( 78C to 0℃ )rd．Et~A1C1，CH2CI~rr．t 、 ●●●●●●●●， Jf，__．．．-_。．．．。．1J-．--_ ¨一 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 4期 紫杉醇的合成进展 2． B 环 紫杉醇分子中的 B环是一个具有多个含氧功能基团及偕二 甲基的八员环 ，现在工作的重点大 都在研究该八员环的构筑方法方面，但许多报道还停留在模型化合物的合成阶段。各种成环方法大 致如下 ： a．Wender等⋯ 先合成具有四烯的化合物 26，然后用镍催化剂进行分子内[4+4]环加成反 应，一步反应建立具有 AB环的模型化合物 27，产率高达 93 。 PhM i~eooh Ph|P 25 b．Gadw0od等 采用螺环酮 28与格氏试剂反应，生成叔醇 29，然后再用 KH进行阴离子型 Oxy Cope重排反应，即可生成具有 AI3环的化合物 30，重排产率约为 70~78％。Martin等 从 p一二酮化合物31出发，经Wittig反应及格氏反应·得32，最后也经o ope重排，直接形成具有 AI3环结构的模型化合物 33，重排产率也在 8O 左右一 二 R。 a．R。R。C= CR MgBr；b．KH，THF，25"C ；c．1)Ph aP=CR R 2)R‘CH— CR。M gBr~d．KH，"I'HF·25"C c．Ohtsuka等 一 曾采用缩环法来建立八贯B环，他们从a一紫罗嗣 34：出发，经蓍干步反应先 合成大环内酰胺硫化物 35，然后缩环成具有 AB环结构的化合物 36。’他们还报道 从 一紫罗酮 或采用其它方法 来合成12员环内酰胺硫化物35的类似_工作。 o 36 d．Trout等 采用氧化裂解双环一[3． o3一辛端一 ，5-j醇的方法来 成八员B 。在无水氰 化锌催化下，将37和33进行反应，产生一对异构俸39和 ·然后用 e 酸催代，担应生成二醇 41和42，两者用偏高碘酸钠进行氧化裂解，均得相同的具有八员B环的双酮143。，r∞st等。 还成功 地用催化量的叔丁氧钾将双环辛烷化合物 44裂解为八员 B环的化合物 _45 ÷～ ，_ 4 5 维普资讯 http://www.cqvip.com c 01M S — ZnC12 』 39 3 7 【 丁H 。 ≮ r C 4 a e．Kenede等 。 采用 McMutry反应来构成八员B环。他们先将 46和 47在 TiC1 参与下进行 缩合 ，生成具有 AC环的化台物 48，再经化学修饰得 A、( 环上各具有一个醛基的化合物 49．然后 用 McMurry反应使 B环闭合，即得具有 ABC环的模型化弁物 50，最后用 CrO。氧化得到含酮基的 三环物 51。 ， 一 4E t bs ， 4B 2 H f-Funk等 ‘ 先合成具有 AC环的中间体 52．继而通过 Claisen重排反应 ，可立体选择性地形 成具有 ABC环的模型化合物 53。 ： -船 CoNaCHj ¨1ux ； ＼、一一 ．一 g-许多研究小组对于从 p环己二酮的烯酵衍生物与烯烃进行[2+2]加成反应人手，生成双环 L4·2-0] 辛烷衍生物，然后利用逆 Aldol反应或其它方法裂环来形成八员 B环的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 思想相当 感兴趣 。例如 Blechert等 将 p环已二酮衍生物 54的烯醇酯 55与环己烯进行光照．即可生 成L2+’2j环加成产物5,6，然后用碱进行逆Aldol反应即能发生裂玮，得到具有八员B环的模型化合 物 57。Berkowitz等。 则用高樟脑醌 s8与醇59先形成烯醇醚 60，用 DBU脱除 H ，生成61，然后 进行光照，即可发生分子内的 2+2]加成反应，得到 62．此物经氧化为内酯 63，用碱裂环．也得具有 八员B环的模型化合物l64。 。 一 1l 篷 一 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 4期 紫杉醇的合成进展 十 龌 64 h．Swindell等 ’ j利用烯胺化合物 65的分子内[2+2]环加成反应来形成双环[4．2．0]辛烷 衍生物 66，然后，用两种扩环方法来建立八员 B环。第一种方法是 66a用叔丁醇钾进行 p一消除反 应，生成 n，B一不饱和酮 67，用 ￡一BuOOH氧化得 68，接着用金属锂在液氨中进行还原，得问二醇化 合物 69，最后经消除扩环，即得具有八员 B环的模型化合物 70 第二种方法是先将 66b还原成醇 71,然后由此可制得亚胺化合物 72，经水解也得具有酮基的八员 B环模型物 73 ． 一 一 ~ N hlCO 一 ’ 上 ： a．KOBu ；b．卜Bu(X3H，triton B；c．Li／NH ；d．MsC1，Py e．L-selectride；f．CH Li；g．hydrolysis i．Winkler等【 ” 的研究着眼点为用分子内dioxenone的光化[2+2]环加成反应，再经裂环来 构筑八员 B环。例如，他们从不饱和酮 74出发，先经若干步合成得光化底物dioxenone 75，然后用 中压汞灯照射，可生成 77 顺式骈联的光加成产物 76，此物用 KOH裂环 ，即得到具有八员环的模 型化合物 77。 一 。 巍珏 种 噙 量t 几 。 一 丑 垦0 r 。 维普资讯 http://www.cqvip.com 。 j．最近 Fetizon等 报道 _『一种构成紫杉烷中八员R环的新方法。他们将 0，6 二甲基苯醍 (78)和双烯 79进行 Diels—Alder反应 ．生成加成物 80．然后 经过一些化学修饰 ，得到 8l，此物在碱 催化下在酮基的 位发生分子内环化缩台 ，再在 PTS催化下，用原甲酸甲酯醚化，得到缩醛 82·继 而将其 C --C。 键光解均裂 ，并发生 C 口氯原子重排 ，即可形成具有八员 B环的产物 83 a，R — CH() b—R一 (’H 3．C 环 在紫杉烷型 AB环上直接建立 C环的研究尚无报道 Saken等 曾应用分子内 Diels Alder 反应 ，由化合物 84合成了同时产生 BC环的模型化合物 85。 4．D 环 紫杉醇分子中的D环是一个与 c环骈联的氧杂丁烷环 它的台或方法的设计是先在 (、环上相 当于紫杉醇中的 4位引入一个羟甲基和乙酰氧基，再在 5位引八 一个邻位羟基，然后将羟甲基和邻 位羟基环化即得 。P,erkowitz等 在研究此合成方法时，以对 甲氧基苯 乙醇(86)为原料，经 Birch 还原等反应 步骤 新产品开发流程的步骤课题研究的五个步骤成本核算步骤微型课题研究步骤数控铣床操作步骤 ，先得到三羟基化合物 87，然后用 Mitsunobu反应环化而得具有 r)环结构的模型 化合物 88。 父 a．1)Na，NH3 2)BF3，OEtl，HC．~ H CH 2OH 3)m CPBA ，CH 2CI 2；b．Ac2O，Et N c．1)BF ，OEt 2，Phil 2)H O ，NaOAc；d．( PrO。C)⋯N Ph3P Iin等 从简单易得的 ，p一不饱和环已酮 89出发．在酮基的 位引入一个羟基，再将酮基转 毒 一 黾 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 4期 紫杉醇的台成进展 变为环外次甲基，然后用四氧化锇在次甲基上加入两个邻位羟基，经 甲磺酰化和环化，即得具有 D 环结构的模型化合物 90。 者 ⋯c a．1)LDA ，TM SC[2)m CP BA；b f BuMezSiC[，imidazo[e； c．1)TMSCH MgC"2)HO CCO}H；d．0s 4 e．MsCI，Fy．f MOMC[，g Bu‘NF 最近 Pot~r等f4s]报道从 已具有紫杉烷 ABC环的他台物 91出发，用类似于 Lin等的方法 ，在 C 环上建立了具有 D环结构而与紫杉醇母核十分相似的四环化合物 92。 { _{ 四、结束语 R ，Ik- n Icl}u R -M s R -NiM ％I~u R -M s．R -U 由于从欧洲红豆杉的树叶中能够分离得到含量较高的紫杉醇的母核 10一I)eacetyl baccatinⅢ (1O-DABⅡ)，有机化学家才得以实现重要抗癌药物紫杉醇的半合成。在目前，半合成方法是制备 较多量紫杉醇的主要手段．因此，最近一、二年来对于紫杉醇侧链的合成陆续有文章报道 。紫 杉醇的全合成工作也 已在世界范围内展开，如上所述．对紫杉醇母核的构 环方法 已大量发表。 Ho[mn等。 合成的Taxu~n 93和Pot~r等“ 的工作，其化学结构已与紫杉醇母核十分接近。斯坦 福大学Wender教授【 最近在合成上有新的突破，已用蒎烯为原料完成了紫杉醇母核 10一DAB 11 的合成 ，因此紫杉醇的全合成已基本完成。当然．欲用全合成方法来制取紫杉醇供病人使用，这却是 遥远的事，还需要有机化学家作出艰苦的努力。但无论如何，紫杉醇的全合成是具有很重要科学意 义的，这是当前有机合成中研究热点。 参考文献 [1]Wani，M．C ，Taylor，H．I⋯ Wall，M、E．，Coggon，P．，Mcphai[，A．T．，J．Am．Chem．Soc．-19"／1，93，22,25 [2：Denis，J．N．。Greene，A．E．，d．Am．Chtm Soc．1988，tt0，5917． 【3]De ms，j．N．，Gree~ae，A．E．，S~rra，A 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