阿那曲唑合成工艺改进

阿那曲唑合成工艺改进 阿那曲唑合成工艺改进 第25卷第5期 2008年5月 沈阳药科大学 JournalofShenyangPharmaceuticalUniversity Vo1.25No.5 May2008P.367 文章编号:1006—2858(2008)05—0367—03 阿那曲唑合成工艺改进 匡金海,刘巍,周欣,董金华 (沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016) 摘要:目的改进芳香化酶抑制剂阿那曲唑的合成工艺.方法以3,5-二甲基苯甲酸为 起始原料, 经过酯化,溴化,氰化,甲基化,还原,氯代,N一烷基化和去氨基化合成阿那曲唑.结果 产物结构经 H—NMR和MS确证.八步反应的总收率为24.2%.结论改进后的合成方法操作简 便,适合工 业化生产. 关键词:制备;化学合成;阿那曲唑;芳香化酶抑制剂 中图分类号:R914文献标志码:A 阿那曲唑(1,anastrozole,Arimidex,瑞宁得, 瑞婷)是AstraZeneca公司开发的第三代选择性非 甾体芳香化酶抑制剂,临床上用于治疗他莫昔芬 及其他抗雌激素疗法无效的绝经后妇女晚期乳腺 癌,显示了较好的疗效和较小的毒性和不良反应. 相关专利中报道了两种合成阿那曲唑的方 法…1:3,5一二溴甲基甲苯经氰化,甲基化,溴代和 N一烷基化合成阿那曲唑(Scheme1)或3,5一二甲 基苯甲酸甲酯经溴代,氰化,甲基化,还原,氯代和 N—烷基化合成阿那曲唑(Scheme2).葛泽梅等 对第一种方法进行了改进,以1,2,4-三氮唑替代 1,2,4-三氮唑钠【2j.由于1,2,4-三氮唑的双键 移位而变构,使用1,2,4-三氮唑会导致最终产物 中混杂1,2,4-三氮唑中的4一位氮烷基化的产物, 用专利的第二种方法(Scheme2)也有该副产 ,该路线中的溴化反应中存在多溴代 物【1].另外 的问题,产生的多溴代杂质难以除去. 作者参照专利中第二种合成方法,以3,5一二 甲基苯甲酸为起始原料合成阿那曲唑,并对合成 工艺进行了优化(Scheme3).在氰化反应中,以 乙醇水溶液代替二氯甲烷一水的两相溶剂,缩短了 反应时间并提高了收率;在甲基化反应中,以氢氧 化钠替代氢化钠;在还原反应中用硼氢化钾,氯化 锂替代硼氢化锂;在N一烷基化反应中,参照文献 [3]方法,用4一氨基1,2,4-三氮唑进行选择性的 N—烷基化,然后再除去氨基,得到目标产物.该 路线所使用的原料均价廉易得,操作简便.产品 纯度好,收率高,更加适合工业化生产. 1仪器与材料 Yanaco显微熔点测定仪(温度未经校正,株 式会社柳本制作所),BrukerIFS一55红外光谱仪 (溴化钾压片,瑞士Bruker公司), ShimadzuGCMS-QP5050A质谱仪(日本岛津公 司),Varianmercury-300核磁共振仪(TMS为内 标,美国Varian公司).所用试剂(化学纯或分析 纯,市售). 2方法与结果 2.13.5-二甲基苯甲酸甲酯的制备 将3,5一二甲基苯甲酸49.5g(330mmo1)和甲 醇500mL~Jl入反应瓶中,缓慢加入浓硫酸10mL, 加热回流10h.停止反应,减压蒸出甲醇,得棕色 油状物,冷却后,将其倒入100mL冰水中,用乙醚 (100mL×3)萃取,合并有机相,依次用质量分数 为10%的碳酸钠水溶液,水洗涤,无水硫酸钠干 燥.过滤,减压蒸除溶剂,得棕色油状物.室温放 置固化,得产品53.5g,收率为99%,mp34.0, 35.0?(文献[4]35.0,36.0?,收率82%).不 经纯化直接用于下一步反应. 2.23.5-二溴甲基苯甲酸甲酯的制备 将3,5一二甲基苯甲酸甲酯16.4g(0.1mo1), 过氧苯甲酰0.3g(1.2mmo1)和四氯化碳200mL 加入反应瓶中,搅拌回流下分批加入NBS35.6g (0.2mo1),反应1h,冷却至室温后过滤,减压蒸除 溶剂,得浅黄色油状物,用无水乙醇重结晶,得白 收稿日期:2007-05—25 作者简介:匡金海(1979一),男(汉族),湖北荆门人,硕士研究 生,E-mailkuangdream2001@tom.com;董金华(1966一),男 (汉族),江苏宝应人,研究员,博士,主要从事药物化学研究,Te1.024— 23986402,E-maildongjh66@hotmail.o叽. 368沈阳药科大学第25卷 KCN.TBAB CH2CI2,H2O Me1,NaH DMF 堡!. (C6H5co)2o2 CNCNCNCNCNCNCNICN :, (c6H,co)2o: socl, CH,cI, H3 CNCNCNCN Scheme3 C00HCOOC CNCN SOC1, CH,C1, KCN.TBAB CH2CI2,H2O H3 MeI.NaH DMF CNCNCNCN H 1 Br CNCNCNCN Fig.1Syntheticroutesofanastrozole 色晶体19.0g,收率59%,mp99,101?(文献 [1]99,101?).H—NMR(CDCl3):3.93(3H, S,OCH3),4.50(4H,S,CH2),7.62(1H,t,-厂= 1.8Hz,Ar—H),8.00(2H,d,J=1.8Hz,Ar—H). 2.33,5一二氰基甲基苯甲酸甲酯的制备 将3,5一二溴甲基苯甲酸甲酯16.1g (50mmo1)溶于60mL乙醇中,氰化钠6.3g (125mmo1)溶于30mL水中,将两者混合,回流 3h.减压蒸除乙醇,并向其中加入100mL水,以 二氯甲烷(50mL×3)萃取,合并有机相,无水硫 酸钠干燥,过滤,蒸除二氯甲烷,得红棕色油状物, 用无水乙醇重结晶,得浅黄色晶体10.3g,收率 91?(文献[1]90,92?).H— 96%,mp89, NMR(CDC13):3.85(4H,S,CH2),3.96(3H,S, OCH3),7.55(1H,S,Ar-H),7.99(2H,S,Ar—H). 2.43,5-二(2一氰基2一基)苯甲酸甲酯的制备 将3,5一二氰基甲基苯甲酸甲酯6.4g (3ommo1)溶于30mLDMF中,加入氢氧化钾 11.8g(210mmo1),冰浴条件下滴加碘甲烷21.3g (150mmo1),滴加完毕后,升温至室温,然后于 40?下反应12h,减压蒸除未反应的碘甲烷,将反 应液倒入50mL冰水中,用乙酸乙酯(40mL×3) !堡旦!- THF CNCN 兰! Hydrochloricacid KBH,LiCl (CH,)3COH 萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸 除溶剂,得黄色油状物,用无水乙醇重结晶,得到 84?(文献 白色固体6.1g,收率75%,mp82, [1]83,85?).H—NMR(CDC13):1.79(12H, S,CH3),3.96(3H,S,OCH3),7.81(1H,S,Ar-H), 8.10(2H,S,A广H). 2.5口,口,口,口四甲基5一羟甲基1,3-苯二乙 腈的制备 将3,5-Z.(2一氰基2一基)苯甲酸甲酯5.4g (2mmo1),硼氢化钾1.3g(24mmo1),氯化锂1.0g (24mmo1)和叔丁醇30mL加入到反应瓶中,加热 回流3h.减压蒸除溶剂,缓慢加入1mol?L-1的 稀盐酸20mL,搅拌,有大量白色固体析出,用乙 酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机层,依次用质 量分数为5%的碳酸钠水溶液,水洗涤,无水硫酸 钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得白色固体4.5g, 收率93%,mp150,152?(文献[1]151, 153?),不经纯化直接用于下一步反应.H— NMR(CDC13):1.75(12H,S,CH3),4.77(2H,S, CH2),7.45,7.48(3H,m,At-H). 2.6口,口,口,口四甲基5一氯甲基1.3一苯二乙 腈的制备 b } O B—H 一阱 第5期匡金海等:阿那曲唑合成工艺改进369 将a,a,a,a,_四甲基5一羟甲基1,3一苯二乙 腈4.5g(18.6mmo1)溶于二氯甲烷20mL中,加入 吡啶1.9g(23.7mmo1),冰浴条件下滴加二氯亚 砜3.6g(30mmo1),然后于室温下搅拌2h,再加 热回流1h.减压蒸除溶剂,加入20mI冰水,用乙 酸乙酯(20mI×3)萃取,合并有机相,依次用质 量分数为5%的碳酸钠水溶液,水洗涤,无水硫酸 钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得黄色油状物,室温 放置固化,得白色固体4.7g,收率97%,mp124, 126?.不经纯化直接用于下一步反应.H— NMR(CDC13):1.76(12H,S,CH3),4.62(2H,S, Ar—CH2),7.47(2H,d,J=2.1Hz,Ar—H),7.51 (1H,S,Ar-H). 2.7口.口.口,口四甲基5一(4一氨基1,2,4一 三氮唑1一基)甲基1,3一苯二乙腈氯化物的制备 将a,口,a,a四甲基5一氯甲基1,3一苯二乙 腈4.7g(18mmo1),4一氨基1,2,4一三氮唑2.3g (27mmo1)和异丙醇60mL置于反应瓶中,加热回 流约14h.冷却至室温,有固体析出,过滤,得白 色固体5.0g,收率80%,mp206,208?,不经纯 化直接用于下一步反应. 2.8阿那曲唑的制备 将上步制得的季铵盐5.0g(14.5mmo1)溶于 20mLDMF中,加入水20mL,于冰水浴条件下 搅拌10min后,滴加浓盐酸5.9g(58mmo1),滴加 完毕继续搅拌10min,在0,5?下,滴加亚硝酸 钠饱和水溶液(含亚硝酸钠1.1g,16mmo1),反应 约20min后撤去冰水浴,室温反应40min,然后滴 加氨水,调节pH至7.加入水100mL,用二氯甲 烷(50mI×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干 燥,过滤,蒸除二氯甲烷,得黄色油状物,室温放置 析出白色晶体3.4g,收率80.0%,mp81.0, 82.0?(文献[1]81.0,82.0?).H—NMR (CDC13):1.73(12H,S,CH3),5.41(2H,S, CH2),7.34(2H,d,J=1.8Hz,Ar—H),7.54(1H, t,J=1.8Hz,Ar—H),8.00(1H,S,三唑),8.19 (1H,S,三唑).IR(KBr)a/cm,:3139,3045, 1675,1587,1554,1446,1386,1040.El—MS m/:293(M,51),209(100). 参考文献: [1]EDWARDSPN,LARGEMS.(Substitutedaralky1) hererocycliccornpounds:EP,0296749[P].1988—12— 28. [2]葛泽梅,崔家玲,程铁明,等.抗肿瘤药物阿那曲唑的 合成方法改进[J].中国药物化学杂志,2003,13(3): 146—147. [3]ASTLEFORDBA,GOEGL.Synthesisof1-alkyl一1, 2,4-tfiazoles:Anewone-potregiospecificprocedure [J].JOrgChern,1989,54(3):731—732. [4]MARKOVALA,LAMONTAGNEMP.Antimalarials. 12.Preparationofcarbonisosteresofselected4一 pyridinemethanolsassuppressiveantimalarials[J].J MedChem,1980,23(11):1198—1201. Improvedsyntheticprocedureofanastrozole KUANGJin—hai,LIUWei,ZHOUXin,DONGJin—hua (SchoolofPharmaceuticalEngineering,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang1 10016, China) Abstract:ObjectiveToimprovethesyntheticprocedureofaromataseinhibitor—anastrozole.MethodsUsing 3,5一dimethylbenzoicacidasthestartingmaterial,anastrozolewasobtainedviaeightreactionstep s,including esterification,bromination,cyanidation,methylation,reduction,chlorination,N— alkylationanddeamination. ResultsThetotalvieldwas24.2%.ThestructureoffinalproductwasconfirmedbytheanalysisofH— NMRandMS.ConclusionsComparedwiththepatentmethod,theimprovedprocessisconvenienttOoper— atewithlowercostandhigheryieldandismoresuitablefortheproductioninlargescale. Keywords:preparation;chemicalsynthesis;anastrozole;aromataseinhibitor