Valaciclovir Teva, filmovertrukne tabletter 500 - Produktresume.dk

Valaciclovir Teva, filmovertrukne tabletter 500 - Produktresume.dk 26. oktober 2010 PRODUKTRESUMÉ for Valaciclovir ”Teva”, filmovertrukne tabletter 0. D.SP.NR. 24786 1. LÆGEMIDLETS NAVN Valaciclovir ”Teva” 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukken tablet indeholder valaciclovirhydrochloriddihydrat svarende til 500 mg valaciclovir. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukne tabletter. Hvid, bikonveks, aflang, filmovertrukket tablet, på den ene side mærket ”VL”, med delekærv og mærket ”D”, den anden side uden mærkning. Tabletten kan deles i to lige store dele. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Varicella zoster virus (VZV)-infektioner – herpes zoster Valaciclovir ”Teva” er indiceret til behandling af herpes zoster (helvedesild) og zoster ophthalmicus hos immunkompetente voksne (se pkt. 4.4). Valaciclovir ”Teva” er indiceret til behandling af herpes zoster hos voksne patienter med mild eller moderat immunsuppression (se pkt. 4.4). Herpes simplex virus (HSV)-infektioner Valaciclovir ”Teva” er indiceret til , behandling af og profylakse mod HSV-infektioner i hud og slimhinder, herunder 1763674052.doc Side 1 af 15 - behandling af initial genital herpes hos immunkompetente voksne og unge samt hos immunkompromitterede voksne - behandling af recidiverende genital herpes hos immunkompetente voksne og unge, samt hos immunkompromitterede voksne - forebyggelse af recidiverende genital herpes hos immunkompetente voksne og unge, samt hos immunkompromitterede voksne. , behandling af og profylakse mod recidiverende okulære HSV-infektioner (se pkt. 4.4). Der er kun udført kliniske studier hos HSV-inficerede patienter, der er immunkompromitterede på grund af hiv-infektion (se pkt. 5.1). Cytomegalovirus (CMV)-infektioner: Valaciclovir er indiceret til profylakse mod CMV-infektion og -sygdom efter organtransplantation hos voksne og unge (se pkt. 4.4). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Varicella zoster virus (VZV)-infektioner – herpes zoster og zoster ophthalmicus Patienter skal rådes til at indlede behandlingen så tidligt som muligt, efter diagnosen herpes zoster er stillet. Der er ingen data for behandling, der er påbegyndt mere end 72 timer efter udbrud af zosterudslæt. Immunkompetente voksne Dosis til immunkompetente patienter er 1.000 mg 3 gange daglig i 7 dage (total daglig dosis 3.000 mg). Denne dosis skal reduceres i forhold til kreatininclearance (se ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor). Immunkompromitterede voksne Dosis til immunkompromitterede patienter er 1.000 mg 3 gange daglig i mindst 7 dage (total daglig dosis 3.000 mg) og indtil to dage efter skorpedannelse på læsioner. Denne dosis skal reduceres i forhold til kreatininclearance (se ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor). Hos immunkompromitterede patienter anbefales antiviral behandling inden for en uge efter dannelse af vesikler eller på et hvilket som helst tidspunkt før fuldstændig skorpedannelse på læsioner. Behandling af herpes simplex virus (HSV)-infektioner hos voksne og unge (? 12 år) Immunkompetente voksne og unge (? 12 år) Dosis er 500 mg Valaciclovir ”Teva” 2 gange daglig (total daglig dosis 1.000 mg). Denne dosis skal reduceres i forhold til kreatininclearance (se ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor). Ved recidiverende episoder skal der behandles i 3 til 5 dage. Ved initiale episoder, som kan være mere voldsomme, skal behandlingsvarigheden muligvis forlænges til 10 dage. Behandlingen skal påbegyndes så hurtigt som muligt. Ved recidiverende episoder af herpes simplex skal behandlingen ideelt påbegyndes i den prodromale periode eller umiddelbart efter fremkomst af de første tegn eller symptomer. Valaciclovir ”Teva” kan forhindre udvikling af læsioner, når det tages ved de første tegn og symptomer på en recidiverende HSV-infektion. 1763674052.doc Side 2 af 15 Herpes labialis Til herpes labialis (forkølelsessår) er 2.000 mg valaciclovir 2 gange daglig i 1 dag effektiv behandling hos voksne og unge. Den anden dosis bør tages ca. 12 timer (tidligst 6 timer) efter den første dosis. Denne dosis skal reduceres i forhold til kreatininclearance (se ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor). Når dette doseringsregime anvendes, bør behandlingen ikke fortsætte i mere end 1 dag, da dette ikke har vist yderligere kliniske fordele. Behandlingen skal påbegyndes ved de allerførste symptomer på forkølelsessår (f.eks. prikken, kløe eller brænden). Immunkompromitterede voksne Til behandling af HSV-infektion hos immunkompromitterede voksne er dosis 1.000 mg 2 gange daglig i mindst 5 dage efter vurdering af sværhedsgraden af den kliniske tilstand og patientens immunologiske status. Ved initiale episoder, som kan være mere voldsomme, skal behandlingsvarigheden muligvis forlænges til 10 dage. Behandlingen skal påbegyndes så hurtigt som muligt. Denne dosis skal reduceres i forhold til kreatininclearance (se ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor). For at opnå maksimalt klinisk udbytte skal behandlingen påbegyndes inden for 48 timer. Omhyggelig monitorering af udvikling af læsionen tilrådes. Profylakse mod recidiverende herpes simplex virus (HSV)-infektioner hos voksne og unge (? 12 år) Immunkompetente voksne og unge (? 12 år) Dosis er 500 mg Valaciclovir ”Teva” 1 gang daglig. Nogle patienter med meget hyppige recidiver (? 10 pr. år uden behandling) kan opnå en yderligere fordel ved at dele den daglige dosis på 500 mg i to doser (250 mg 2 gange daglig). Denne dosis skal reduceres i forhold til kreatininclearance (se ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor). Behandlingen skal revurderes efter 6-12 måneders behandling. Immunkompromitterede voksne Dosis er 500 mg Valaciclovir ”Teva” 2 gange daglig. Denne dosis skal reduceres i forhold til kreatininclearance (se ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor). Behandlingen skal revurderes efter 6-12 måneders behandling. Profylakse mod cytomegalovirus (CMV)-infektion og -sygdom hos voksne og unge (? 12 år) Dosis er 2.000 mg Valaciclovir ”Teva” 4 gange daglig, og behandling skal indledes så hurtigt som muligt efter transplantationen. Denne dosis skal reduceres i forhold til kreatininclearance (se ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor). Behandlingsvarigheden er sædvanligvis 90 dage, men det kan være nødvendigt at forlænge denne hos højrisikopatienter. Særlige patientpopulationer Børn Virkningen af Valaciclovir ”Teva” hos børn og unge under 12 år er ikke klarlagt. Ældre 1763674052.doc Side 3 af 15 Muligheden for nedsat nyrefunktion skal overvejes, og dosis skal justeres i overensstemmelse hermed (se ”Nedsat nyrefunktion” nedenfor). Tilstrækkelig hydrering skal opretholdes. Nedsat nyrefunktion Der skal udvises forsigtighed ved anvendelse af Valaciclovir ”Teva” til patienter med nedsat nyrefunktion. Tilstrækkelig hydrering skal opretholdes. Dosis af Valaciclovir ”Teva” skal reduceres hos patienter med nedsat nyrefunktion som vist i tabel 1 nedenfor. Hos patienter i intermitterende hæmodialyse skal dosis af Valaciclovir ”Teva” gives, efter hæmodialysen er gennemført. Kreatininclearance skal monitoreres hyppigt, særligt i perioder hvor nyrefunktionen ændrer sig hurtigt, f.eks. umiddelbart efter nyretransplantation eller engraftment. Dosis af Valaciclovir ”Teva” skal justeres i overensstemmelse hermed. Nedsat leverfunktion Studier med en dosis på 1.000 mg valaciclovir til voksne patienter viser, at dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med let eller moderat cirrose (leversyntesefunktion opretholdt). Farmakokinetiske data hos voksne patienter med fremskreden cirrose (nedsat hepatisk syntese og tegn på portosystemisk shunt) indikerer ikke, at der er behov for dosisjustering, men den kliniske erfaring er begrænset. Se pkt. 4.4 for højere doser (4.000 mg eller mere om dagen). Tabel 1: DOSISJUSTERING VED NEDSAT NYREFUNKTION aTerapeutisk indikation Kreatininclearance Valaciclovir dosering (ml/min) Varicella zoster virus (VZV)- infektioner Behandling af herpes zoster ? 50 1.000 mg 3 gange daglig (helvedesild) hos 30 til 49 1.000 mg 2 gange daglig immunkompetente og 10 til 29 1.000 mg 1 gang daglig immunkompromitterede <10 500 mg 1 gang daglig voksne Herpes simplex virus (HSV)- infektioner Behandling af HSV- infektioner - immunkompetente voksne ? 30 500 mg 2 gange daglig og unge <30 500 mg 1 gang daglig - immunkompromitterede ? 30 1.000 mg 2 gange daglig voksne ? <30 1.000 mg 1 gang daglig Behandling af herpes labialis ? 50 2.000 mg 2 gange på (forkølelsessår) hos 30 til 49 samme dag immunkompetente voksne og 10 til 29 1.000 mg 2 gange på 1763674052.doc Side 4 af 15 unge (alternativt < 10 samme dag endagsbehandlingsregime) 500 mg 2 gange på samme dag 500 mg som enkeltdosis Profylakse mod HSV- infektioner b- immunkompetente voksne ? 30 500 mg 1 gang daglig og unge < 30 250 mg 1 gang daglig - immunkompromitterede ? 30 500 mg 2 gange daglig voksne < 30 500 mg 1 gang daglig Cytomegalovirus (CMV)- infektioner CMV-profylakse hos ? 75 2.000 mg 4 gange daglig organtransplanterede voksne 50 til < 75 1.500 mg 4 gange daglig og unge 25 til < 50 1.500 mg 3 gange daglig 10 til < 25 1.500 mg 2 gange daglig < 10 eller i dialyse 1.500 mg 1 gang daglig a Hos patienter i intermitterende hæmodialyse skal dosis på dialysedage gives efter dialysen. b Immunkompetente patienter, som har haft ? 10 udbrud pr. år, opnår muligvis bedre resultater med 250 mg to gange dagligt. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for valaciclovir eller aciclovir eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se pkt. 6.1). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Hydreringsstatus Det er vigtigt at sikre tilstrækkelig væskeindtagelse hos patienter med risiko for dehydrering, især ældre. Patienter med nedsat nyrefunktion og ældre patienter Aciclovir udskilles gennem nyrerne, og dosis af valaciclovir skal derfor reduceres hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2). Ældre patienter kan have nedsat nyrefunktion, og hos denne gruppe patienter skal det derfor overvejes, om der er behov for dosisreduktion. Både ældre patienter og patienter med nedsat nyrefunktion har øget risiko for udvikling af neurologiske bivirkninger og skal derfor overvåges nøje med henblik på tegn herpå. I de rapporterede tilfælde var disse bivirkninger generelt reversible ved behandlingsophør (se pkt. 4.8). Anvendelse af højere doser valaciclovir hos patienter med nedsat leverfunktion samt efter levertransplantation Der er ingen data for anvendelse af højere doser valaciclovir (4.000 mg eller mere om dagen) til patienter med leversygdom. Der er ikke udført specifikke studier med valaciclovir i forbindelse med levertransplantation, og der skal derfor udvises forsigtighed, når der gives højere doser end 4.000 mg daglig til disse patienter. 1763674052.doc Side 5 af 15 Anvendelse ved zoster-behandling Det kliniske respons bør monitoreres tæt, især hos immunkompromitterede patienter. Intravenøs antiviral behandling bør overvejes, når respons på oral behandling anses for at være utilstrækkeligt. Intravenøs antiviral behandling bør anvendes til patienter med kompliceret herpes zoster, dvs. patienter med visceral involvering, dissemineret zoster, motoriske neuropatier, encefalitis og cerebrovaskulære komplikationer. Intravenøs antiviral behandling bør også anvendes til immunkompromitterede patienter med zoster ophthalmicus og til patienter med høj risiko for sygdomsdisseminering og visceral organinvolvering. Overførsel af genital herpes Patienter bør rådes til at undgå samleje, når der er symptomer til stede, også selvom antiviral behandling er påbegyndt. Hyppigheden af viral smitte er markant nedsat under forebyggende antiviral behandling, men der er dog stadig risiko for overførsel. Derfor anbefales det, at patienter, i tillæg til behandling med valaciclovir, beskytter sig mod seksuelt overførbare sygdomme. Anvendelse ved okulære HSV-infektioner Det kliniske respons skal monitoreres tæt hos disse patienter. Intravenøs antiviral behandling bør overvejes, hvis respons på oral behandling anses for at være utilstrækkeligt. Anvendelse ved CVM-infektioner Data om valaciclovirs virkning hos transplanterede patienter (~ 200) med høj risiko for udvikling af CMV-sygdom (f.eks. ved CMV-positiv donor, CMV-negativ modtager eller ved anvendelse af antithymocytglobulin-induktionsbehandling) indikerer, at valaciclovir kun bør anvendes hos de patienter, hvor sikkerhedshensyn udelukker anvendelse af valganciclovir eller ganciclovir. Høje doser af valaciclovir, som er påkrævet ved CMV-profylakse, kan resultere i hyppigere bivirkninger, herunder CNS-abnormaliteter, i forhold til det der observeres ved lavere doser administreret ved andre indikationer (se pkt. 4.8). Patienterne skal monitoreres tæt for ændringer i nyrefunktion, og dosis skal justeres i overensstemmelse hermed (se pkt. 4.2). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der skal udvises forsigtighed ved kombination af valaciclovir med nefrotoksiske lægemidler, særligt hos patienter med nedsat nyrefunktion, og regelmæssig monitorering af nyrefunktionen er påkrævet. Dette omfatter samtidig administration af aminoglykosider, organiske platinforbindelser, ioderede kontrastmidler, methotrexat, pentamidin, foscarnet, ciclosporin og tacrolimus. Aciclovir elimineres primært uomdannet i urinen via aktiv renal tubulær sekretion. Ved administration af 1.000 mg valaciclovir reducerer cimetidin og probenecid den renale clearance af aciclovir og øger AUC for aciclovir med henholdsvis 25 % og 45 % ved at 1763674052.doc Side 6 af 15 hæmme den aktive renale sekretion af aciclovir. AUC for aciclovir øges med ca. 65 %, når cimetidin og probenecid administreres sammen med valaciclovir. Samtidig administration af andre lægemidler (herunder tenofovir), der kompetitivt hæmmer den aktive renale tubulære sekretion, kan muligvis øge koncentrationen af aciclovir via denne mekanisme. På samme måde kan administration af valaciclovir muligvis øge plasmakoncentrationen af andet samtidigt administreret lægemiddel. Hos patienter, der bliver eksponeret for større påvirkning af aciclovir fra valaciclovir (f.eks. ved doser anvendt til behandling af zoster eller ved CMV-profylakse), skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler, som hæmmer den aktive renale tubulære sekretion. Ved samtidig behandling med mycophenolatmofetil (immunsupprimerende stof, der anvendes til transplanterede patienter) og aciclovir, er der set stigninger i plasma-AUC af aciclovir og den inaktive metabolit af mycophenolatmofetil. Der er ikke set ændringer i de maksimale koncentrationer eller AUC ved samtidig behandling med valaciclovir og mycophenolatmofetil hos raske forsøgspersoner. Klinisk erfaring med denne kombinationsbehandling er begrænset. 4.6 Graviditet og amning Graviditet Der findes utilstrækkelige data fra anvendelse af valaciclovir og en moderat mængde data fra anvendelse af aciclovir til gravide kvinder. Disse data stammer fra graviditetsregistre (som har dokumenterede resultater af graviditeter hos kvinder eksponeret for valaciclovir eller for aciclovir (den aktive metabolit af valaciclovir) givet oralt eller intravenøst); 111 og 1.246 udfald (henholdsvis 29 og 756 eksponeret i det første trimester af graviditeten) samt erfaringer gjort efter markedsføring indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet. Dyreforsøg med valaciclovir viser ingen reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Valaciclovir bør kun anvendes under graviditet, hvis de potentielle fordele ved behandlingen opvejer de mulige risici. Amning Aciclovir, den væsentligste valaciclovirmetabolit, udskilles i modermælk. Ved terapeutiske doser af valaciclovir forventes der dog ingen påvirkning af det ammede nyfødte barn eller spædbarn, idet barnet indtager mindre end 2 % af den terapeutiske dosis ved intravenøs aciclovirbehandling af neonatal herpes (se pkt. 5.2). Valaciclovir bør anvendes med forsigtighed under amning, og kun når det er klinisk indiceret. Fertilitet Valaciclovir påvirkede ikke fertiliteten hos rotter ved oral administration. Ved høje parenterale aciclovirdoser blev der observeret testikelatrofi og aspermatogenese hos rotter og hunde. Der er ikke udført humane fertilitetsstudier med valaciclovir, men der blev ikke rapporteret ændringer i sædkvalitet, motilitet eller morfologi hos 20 patienter efter 6 måneders behandling med 400-1.000 mg aciclovir dagligt. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patientens kliniske status og bivirkningsprofilen for Valaciclovir ”Teva” 1763674052.doc Side 7 af 15 skal tages i betragtning, når patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner vurderes. En påvirkning af sådanne aktiviteter kan ikke forudsiges ud fra farmakologien af det aktive stof. 4.8 Bivirkninger De hyppigste bivirkninger observeret ved mindst en indikation hos patienter i behandling med Valaciclovir ”Teva” i kliniske studier var hovedpine og kvalme. Mere alvorlige bivirkninger, såsom trombotisk trombocytopenisk purpura/hæmolytisk-uræmisk syndrom, akut nyresvigt og neurologiske lidelser omtales i detaljer i andre afsnit af produktinformationen. Bivirkninger er angivet nedenfor efter systemorganklasse og frekvens. Følgende hyppigheder anvendes til klassificering af bivirkninger: Meget almindelig ? 1/10 Almindelig ? 1/100 til < 1/10 Ikke almindelig ? 1/1.000 til < 1/100 Sjælden ? 1/10.000 til < 1/1.000 Meget sjælden < 1/10.000 Data fra kliniske studier er anvendt til at klassificere hyppigheden af bivirkninger, hvis der i studierne var evidens for en forbindelse med valaciclovir. For bivirkninger identificeret efter markedsføring, men ikke observeret under kliniske studier, er den mest konservative værdi for punktestimatet anvendt (”rule of three”) til bestemmelse af bivirkningshyppighed. For bivirkninger associeret med valaciclovir observeret efter markedsføring og under kliniske studier er studieincidens anvendt til bestemmelse af bivirkningsfrekvensen. Sikkerhedsdatabasen for kliniske studier er baseret på 5.855 patienter eksponeret for valaciclovir under kliniske studier, dækkende over flere indikationer (behandling af herpes zoster, behandling af/profylakse mod genital herpes samt behandling af forkølelsessår). Data fra kliniske studier Nervesystemet Meget almindelig: Hovedpine Mave-tarmkanalen Almindelig: Kvalme Data fra rapporter efter markedsføring Blod og lymfesystem Ikke almindelige: Leukopeni, trombocytopeni Leukopeni ses hovedsageligt hos immunkompromitterede patienter. Immunsystemet 1763674052.doc Side 8 af 15 Sjælden: Anafylaksi Psykiske forstyrrelser og nervesystemet Almindelig: Svimmelhed Ikke almindelige: Konfusion, hallucinationer, nedsat bevidsthed, tremor, agitation Sjældne: Ataksi, dysartri, kramper, encefalopati, koma, psykotiske symptomer. Neurologiske lidelser, undertiden alvorlige, kan være forbundet med encefalopati og inkludere konfusion, agitation, kramper, hallucinationer og koma. Disse bivirkninger er generelt reversible og ses normalt hos patienter med nedsat nyrefunktion eller med andre prædisponerende faktorer (se pkt. 4.4). Hos organtransplanterede patienter, der får store doser Valaciclovir ”Teva” (8.000 mg daglig) som CMV-profylakse, er neurologiske reaktioner hyppigere end ved lavere doser anvendt ved andre indikationer. Luftveje, thorax og mediastinum Ikke almindelig: Dyspnø Mave-tarmkanalen Almindelige: Opkastning, diarré Ikke almindelig: Abdominalt ubehag Lever og galdeveje Ikke almindelig: Reversible stigninger i leverfunktionstest (f.eks. bilirubin, leverenzymer) Hud og subkutant væv Almindelige: Udslæt inkl. lysfølsomhed, pruritus Ikke almindelig: Urticaria Sjælden: Angioødem Nyrer og urinveje Ikke almindelig: Nyresmerter Sjældne: Nedsat nyrefunktion, akut nyresvigt (især hos ældre patienter eller patienter med nedsat nyrefunktion, der får højere doser end de anbefalede). Nyresmerter kan være associeret med nyresvigt. Der er set tilfælde af intratubulær udfældning af aciclovirkrystaller i nyrerne. Tilstrækkeligt væskeindtag skal opretholdes under behandlingen (se pkt. 4.4). Yderligere information om særlige patientpopulationer I kliniske studier er der set tilfælde af nyreinsufficiens, mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi og trombocytopeni (i visse tilfælde samtidig) hos svært immunkompromitterede voksne patienter, særligt hos patienter med fremskreden hiv-sygdom, som får høje doser valaciclovir (8.000 mg daglig) i længere perioder. Dette er også observeret hos patienter, som ikke var i behandling med valaciclovir, men som havde samme underliggende eller samstemmende lidelser. 1763674052.doc Side 9 af 15 4.9 Overdosering Symptomer og tegn Der er rapporteret akut nyresvigt og neurologiske symptomer, herunder konfusion, hallucinationer, agitation, nedsat bevidsthed og koma hos patienter, der fik overdoser af valaciclovir. Kvalme og opkastning kan også forekomme. Der skal udvises forsigtighed for at undgå utilsigtet overdosering. Mange af de rapporterede tilfælde omfattede patienter med nedsat nyrefunktion og ældre patienter, der fik gentagne overdoser pga. manglende dosisreduktion. Behandling Patienter bør observeres nøje for tegn på toksicitet. Hæmodialyse øger signifikant eliminationen af aciclovir fra blodet og kan derfor være en behandlingsmulighed i tilfælde af symptomatisk overdosering. 4.10 Udlevering B 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation Nukleosider og nukleotider undtagen reverse transkriptasehæmmere ATC-kode: J 05 AB 11 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Virkningsmekanisme Valaciclovir, et antiviralt middel, er en L-valinester af aciclovir. Aciclovir er en purin (guanin) nukleosidanalog. Valaciclovir omdannes hurtigt og næsten fuldstændigt til aciclovir og valin, sandsynligvis af enzymet valaciclovirhydrolase. Aciclovir er en specifik hæmmer af herpesvirus med in vitro-aktivitet mod herpes simplex virus (HSV) type 1 og type 2, varicella zoster virus (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV) og human herpes virus 6 (HHV-6). Aciclovir hæmmer herpesvirus-dna-syntesen, efter at aciclovir er blevet fosforyleret til det aktive aciclovirtriphosphat. Det første trin i fosforylering kræver tilstedeværelse af et virusspecifikt enzym. Ved HSV-, VZV- og EBV-infektion er dette enzym viral thymidinkinase (TK), som kun er til stede i virusinficerede celler. Denne selektivitet opretholdes ved CMV-infektion, hvor fosforylering i hvert fald delvist medieres af fosfotransferase-genproduktet af UL97. Dette krav om aktivering af aciclovir ved hjælp af et virusspecifikt enzym forklarer i høj grad dets selektivitet. Fosforyleringsprocessen afsluttes (omdannelsen fra mono- til triphosphat) ved hjælp af cellulære kinaser. Aciclovirtriphosphat hæmmer kompetitivt virus-dna-polymerasen. 1763674052.doc Side 10 af 15 Inkorporering af denne nukleosidanalog resulterer i obligat afslutning af kæden, hvorved DNA-syntesen stoppes, og virusreplikationen blokeres. Farmakodynamik Resistens over for aciclovir skyldes normalt en virusfænotype, der mangler thymidinkinase, og som vil have nedsat virulens i værtsorganismen. Nedsat sensitivitet over for aciclovir er blevet beskrevet som resultat af minimale ændringer i enten virus-thymidinkinase eller -DNA-polymerase. Virulensen af disse varianter minder om vild-typens. Monitorering af kliniske HSV- og VZV-isolater fra patienter, som er i aciclovirbehandling eller -profylakse viser, at virus med nedsat sensitivitet over for aciclovir er ekstremt sjældne hos immunkompetente patienter og findes sporadisk hos svært immunkompromitterede patienter, f.eks. efter organ- eller knoglemarvstransplantation, hos patienter i kemoterapi for malign sygdom samt hos hiv-inficerede. Kliniske studier Varicella zoster-virusinfektion Valaciclovir ”Teva” fremskynder smertelindring: Valaciclovir ”Teva” reducerer varigheden af og andelen af patienter med zosterassocierede smerter, hvilket omfatter akut neuralgi og hos patienter over 50 år desuden postherpetisk neuralgi. Valaciclovir ”Teva” nedsætter risikoen for okulære komplikationer ved zoster ophthalmicus. Intravenøs behandling anses generelt for værende standardbehandling af zoster hos immunkompromitterede patienter. Begrænsede data indikerer dog klinisk fordel ved valaciclovir til behandling af VZV-infektion (herpes zoster) hos visse immunkompromitterede patienter, herunder patienter med solide, maligne tumorer i organerne, hiv, autoimmun sygdom, lymfom og leukæmi samt stamcelletransplanterede patienter. Herpes simplex virusinfektion Ved okulære HSV-infektioner bør valaciclovir gives i overensstemmelse med gældende retningslinjer for behandling. Der er udført studier med valaciclovir omhandlende behandling af og profylakse mod genital herpes hos patienter, der samtidig er inficeret med hiv og HSV. Disse patienter 3havde et gennemsnitligt CD4-tal på mere end 100 celler/mm. Valaciclovir 500 mg to gange daglig hæmmede i højere grad symptomatiske recidiver end 1.000 mg en gang daglig. Til recidivbehandling var 1.000 mg valaciclovir 2 gange daglig sammenlignelig (i forhold til varigheden af herpesepisoder) med 200 mg oralt aciclovir 5 gange daglig. Valaciclovir er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat immunforsvar. Virkningen af valaciclovir til behandling af andre HSV-hudinfektioner er dokumenteret. Valaciclovir er vist effektivt i behandlingen af herpes labialis (forkølelsessår), mucositis pga. kemoterapi eller stråleterapi, HSV-reaktivering efter ansigtskorrektion samt herpes gladiatorum. Baseret på tidligere erfaringer med aciclovir synes valaciclovir at være lige så effektivt som aciclovir til behandling af erythema multiforme, eczema herpeticum og herpetisk whitlow. 1763674052.doc Side 11 af 15 Det er vist, at valaciclovir nedsætter risikoen for overførsel af genital herpes hos immunkompetente voksne, når det tages profylaktisk og ved samtidig anvendelse af "sikker sex"-procedurer. Et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie blev udført med 1.484 heteroseksuelle immunkompetente voksne par disconcordante for HSV-2-infektion. Resultater fra studiet viste signifikant nedsat risiko for smitteoverførsel: 75 % (symptomatisk erhvervet HSV-2-infektion), 50 % (HSV-2 med serokonversion) og 48 % (total erhvervet HSV-2-infektion) for valaciclovir sammenlignet med placebo. Hos patienter med virusspredning, der deltog i et sub-studie, reducerede valaciclovir spredning signifikant med 73 % sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4 for yderligere oplysninger om reduktion af overførsel). Cytomegalovirusinfektion (se pkt. 4.4) CMV-profylakse med valaciclovir reducerer forekomsten af akut afstødning af transplantat, opportunistiske infektioner og andre herpes virusinfektioner (HSV, VZV) hos organtransplanterede patienter (nyrer, hjerte). Der er ikke udført studier med direkte sammenligning med valganciclovir med det formål at definere den optimale behandling af organtransplanterede patienter. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Valaciclovir er et prodrug af aciclovir. Biotilgængeligheden af aciclovir fra valaciclovir er omkring 3,3 til 5,5 gange større end den historisk observerede biotilgængelighed af oral aciclovir. Efter oral administration absorberes valaciclovir godt og omdannes hurtigt og næsten fuldstændigt til aciclovir og valin. Omdannelsen er sandsynligvis medieret af valaciclovirhydrolase, et enzym isoleret fra human lever. Biotilgængeligheden af aciclovir fra 1.000 mg valaciclovir er 54 % og påvirkes ikke af fødeindtagelse. Farmakokinetikken for valaciclovir er ikke dosisafhængig. Hastigheden og absorptionsgraden aftager med stigende dosis, hvilket resulterer i en mindre end proportional stigning i C i det terapeutiske dosisområde og en nedsat biotilgængelighed max ved doser over 500 mg. Estimater for de farmakokinetiske parametre for aciclovir efter enkeltdoser på 250 mg til 2.000 mg valaciclovir hos raske patienter med normal nyrefunktion er vist nedenfor. Farmakokinetiske parametre 250 mg 500 mg 1.000 mg 2.000 mg for aciclovir (N=15) (N=15) (N=15) (N=8) C mikrogram/ml 2,20 ? 0,38 3,37 ? 0,95 5,20 ? 1,92 8,30 ? 1,43 max T timer (t) 0,75 (0,75-1,0 (0,75-2,0 (0,75-2,0 (1,5-max 1,5) 2,5) 3,0) 3,0) AUC t?mikrogram/ml 5,50 ? 0,82 11,1 ? 1,75 18,9 ? 4,51 29,5 ? 6,36 C = maksimal koncentration; T = tiden indtil maksimal koncentration; AUC = areal maxmax under kurven koncentration/tid. Værdier for C og AUC betegner median ? max standardafvigelse. Værdier for T betegner median og interval. max Den maksimale plasmakoncentration af uomdannet valaciclovir er kun 4 % af den maksimale koncentration af aciclovir, forekommer gennemsnitligt 30-100 minutter efter dosering og ligger ved eller under kvantificeringsgrænsen 3 timer efter administration. 1763674052.doc Side 12 af 15 Valaciclovirs og aciclovirs farmakokinetiske profiler er ens efter enkel og gentagen dosering. Herpes zoster, herpes simplex og hiv-infektion ændrer ikke i signifikant grad farmakokinetikken af valaciclovir og aciclovir efter oral administration af valaciclovir, sammenlignet med raske, voksne forsøgspersoner. Hos transplanterede patienter i behandling med valaciclovir 2.000 mg fire gange daglig er de maksimale koncentrationer af aciclovir de samme som eller højere end dem, der er set hos raske, frivillige forsøgspersoner, der fik samme dosis. De estimerede, daglige AUC-værdier er væsentligt højere. Distribution Valaciclovir bindes i meget lav udstrækning (15 %) til plasmaproteiner. Penetration til cerebrospinalvæske (CSV), bestemt ved CSV/plasma AUC-ratio, er uafhængig af nyrefunktionen og var ca. 25 % for aciclovir og 8-hydroxyaciclovir (8-OH-ACV)-metabolitten og cirka 2,5 % for carboxymethoxymethylguanin (CMMG)-metabolitten. Metabolisering Efter oral administration omdannes valaciclovir til aciclovir og L-valin vha. first-pass metabolisme i tarm og/eller lever. Aciclovir omdannes i mindre grad til metabolitterne 9- carboxymethoxymethylguanin (CMMG) af alkohol- og aldehyddehydrogenase og til 8- hydroxyaciclovir (8-OH-ACV) af aldehydoxidase. Ca. 88 % at den totale plasmaeksponering kan tilskrives aciclovir, 11 % CMMG og 1 % 8-OH-ACV. Hverken valaciclovir eller aciclovir metaboliseres af cytokrom P450-enzymer. Elimination Valaciclovir elimineres i urinen overvejende som aciclovir (mere end 80 % af den genfundne dosis) og aciclovirmetabolitten CMMG (ca. 14 % af den genfundne dosis). 8-OH-ACV-metabolitten kunne kun påvises i små mængder i urinen (< 2 % af den genfundne dosis). Mindre end 1 % af den administrerede valaciclovirdosis kan genfindes uomdannet i urinen. Hos patienter med normal nyrefunktion er plasmahalveringstiden for aciclovir efter både enkel og gentagen dosering med valaciclovir ca. 3 timer. Særlige populationer Nedsat nyrefunktion Eliminationen af aciclovir korrelerer med nyrefunktionen, og eksponeringen for aciclovir øges i takt med nedsættelsen i nyrefunktionen. Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet er den gennemsnitlige halveringstid af aciclovir efter administration af valaciclovir ca. 14 timer, sammenlignet med ca. 3 timer ved normal nyrefunktion (se pkt. 4.2). Eksponering for aciclovir og dets metabolitter CMMG og 8-OH-ACV i plasma og cerebrospinalvæske (CSV) blev evalueret ved steady state efter flere doser valaciclovir administreret til 6 patienter med normal nyrefunktion (gennemsnitlig kreatininclearance 111 ml/min, interval 91-144 ml/min), der fik 2.000 mg hver 6. time, og til 3 patienter med svært nedsat nyrefunktion (gennemsnitlig kreatininclearance 26 ml/min, interval 17-31 ml/min), der fik 1.500 mg hver 12. time. Koncentrationerne af aciclovir, CMMG og 8-OH-ACV i såvel plasma som CSV var gennemsnitligt henholdsvis 2, 4 og 5-6 gange højere ved svært nedsat nyrefunktion end ved normal nyrefunktion. Nedsat leverfunktion 1763674052.doc Side 13 af 15 Farmakokinetiske data indikerer, at nedsat leverfunktion nedsætter metaboliseringshastigheden af valaciclovir til aciclovir, men ikke omfanget af metabolisering. Halveringstiden for aciclovir påvirkes ikke. Gravide kvinder Et farmakokinetisk studie af valaciclovir og aciclovir under sidste trimester af graviditeten indikerer, at graviditet ikke påvirker farmakokinetikken for valaciclovir. Overførsel til modermælk Efter oral administration af en dosis på 500 mg valaciclovir varierede de maksimale koncentrationer (C) af aciclovir i brystmælk fra 0,5 til 2,3 gange den korresponderende max serumaciclovirkoncentration hos moderen. Den gennemsnitlige koncentration af aciclovir i brystmælk var 2,24 mikrogram/ml (9,95 mikromol/l). Ved en dosis på 500 mg valaciclovir 2 gange daglig til moderen ville dette medføre, at det ammede spædbarn blev eksponeret for en dosis, der svarer til en daglig oral aciclovirdosis på ca. 0,61 mg/kg/dag. Halveringstiden for aciclovir i brystmælk svarede til halveringstiden i serum. Uomdannet valaciclovir blev ikke detekteret i moderens serum, brystmælken eller spædbarnets urin. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og karcinogenicitet. Valaciclovir påvirkede ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter efter oral administration. Valaciclovir er ikke fundet teratogent hos rotter eller kaniner. Valaciclovir metaboliseres næsten fuldstændigt til aciclovir. Subkutan administration af aciclovir i internationalt accepterede studier viste ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. I supplerende studier med rotter blev fosterabnormiteter og toksicitet hos moderdyret observeret ved subkutane doser, der gav plasmaniveauer af aciclovir på 100 mikrogram/ml (> 10 gange højere end ved enkeltdosis af 2.000 mg valaciclovir hos mennesker med normal nyrefunktion). 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Kerne Majsstivelse Croscarmellosenatrium Natriumstearylfumarat Cellulose Overtræk Hypromellose Titandioxid (E171) Macrogol 400 Polysorbat 80 1763674052.doc Side 14 af 15 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Skal opbevares ved temperaturer under 30 ?C. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Transparent pvc/PVdC-aluminiumblister eller OPA/Alu/pvc-aluminiumblister eller pvc/Aclar-aluminiumblister Pakningsstørrelser: 1, 4, 6, 10, 24, 30, 42, 90 og 112 filmovertrukne tabletter. Hospitalspakning på 50 (50 x 1) filmovertrukne tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Teva Denmark A/S Parallelvej 10 2800 Kgs. Lyngby 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 40197 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 6. marts 2008 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 26. oktober 2010 1763674052.doc Side 15 af 15