[概论]中药打针剂的长大趋势

[概论]中药打针剂的长大趋势 中药注射剂的发展趋势 2008年11月 目 录 摘要 ——————————————————4 前言 ——————————————————6 1 中药注射剂概述 ——————————————————6 1.1 中药注射剂定义 1.2 中药注射剂特点 1.3 中药注射剂类型 1.4 中药注射剂优势 2 中药注射剂发展史 ——————————————————8 3 中药注射剂相关政策法规回放 ——————————————————8 4 中药注射剂应用状况 ——————————————————9 4.1 心脑血管类 4.2 抗肿瘤类 4.3 清热解毒类 4.4 其它 5 引起中药注射剂的不安全性因素分析 ——————————————————11 5.1 药材原料对中药注射剂的质量及安全性影响较大 5.2 现行生产工艺较为简单、粗糙，亟待改进和提高 5.3 现行的质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 欠完善，不能充分保证产品的安全性 5.4 临床配伍用药的合理性缺乏全面的研究，盲目配伍可导致不良反应增加 5.5 中药注射剂的微粒变化 5.6 患者的个体差异对药物产生不同的反应 6 中药注射剂不良反应的原因及预防对策————————————————----13 6.1 药物不良反应(ADR)的定义 6.2 中药注射剂不良反应发生的特点 6.2.1 不良反应的多发性和普遍性 6.2.2 不良反应临床表现的多样性 6.2.3 不良反应的不可预知 性 6.2.4 批与批之间不良反应的差异性 6.3 几种常见中药注射剂的作用与不良反应 6.3.1 鱼腥草注射液 6.3.2 葛根素注射液 6.3.3 黄芪注射液 6.3.4 参脉注射液 6.3.5 复方丹参注射液 6.3.6 清开灵注射液 6.3.7 双黄连注射液 6.4 中药注射剂ADR的成因 6.4.1 药物方面 6.4.2 临床应用方面 6.5 减少中药注射剂不良反应的思 考 6.5.1 从源头进行质量控制 6.5.2 完善中药注射剂的质量标准 6.5.3 完善制备工艺 6.5.4 临床使用中应注意的问题 6.5.5 建立药物不良反应监测系统 7 关于药品生产企业对中药注射剂研发及质量控制等若干问题的思考——————22 7.1 应重视立题依据 7.2 加强质量控制 7.2.1 原药材 7.2.2 制备工艺 7.2.3 组成成分研究 7.2.4 质量标准 7.3 非临床安全性研究 8 中药粉针与中药水针对比分析 ——————————————————25 8.1 双黄连粉针与水针质量标准对 比 8.2 双黄连粉针与水针生产工艺对 比 8.3 水针剂附加剂对注射剂的影响 8.4 双黄连不同生产厂家成分检测统计表 9 哈药集团中药二厂的中药粉针历程 ——————————————————28 9.1 坚持GAP标准的中药材种植基地及现代化仓储，充分保证药材品质稳定 9.2 提取工艺的自动化控制 9.3 指纹图谱技术的应用 9.4 进展迅速的中药粉针剂研发 9.4.1 注射用刺五加(冻干) 9.4.2 注射用参附(冻干) 9.4.3 注射丹红(冻干) 展望 ——————————————————36 参考文献 ——————————————————38 附表 双黄连不同生产厂家成分检测统计表——————————————————39 第一部分 摘要 目的 分析引起中药注射剂不安全的因素，探求中药注射剂的发展趋势 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 查阅国内有关文献，同时，结合实际工作经验。 结论 中药注射剂主要应用在心脑血管、抗肿瘤、呼吸系统等领域，经过多年的发展，中药注射剂已是医院广泛使用的药品，中药注射剂作为现代科学技术与传统中医药理论相结合的产物，有着其他剂型无可比拟的优点，尤其是在发展中医、解决中医急症治疗方面，将是必不可少的一种主要剂型。目前，中药注射剂临床应用的最大阻碍来自医患对其安全性的担心。产生中药注射剂不安全的主要原因可以概括为药物因素、临床使用因素和个体差异因素三个方面，涉及研发、生产、使用和监管等环节;相对于化学药注射剂，中药注射剂具有危害程度小、作用靶点多、疗效确切等独特优势。不可否认，中药注射剂存在一定的问题。目前，我国中药注射剂生产企业参差不齐。由于科研投入不足，基础研究薄弱，中药注射剂的质量标准低、可控性差。对中药注射剂的注册管理定位不清、新的技术要求缺失、评价体系落后，市场逐利，随意扩大使用人群和配伍，这些也是造成中药注射剂不安全的原因。只有消除安全隐患，保证药品有效、质量稳定、可控才能使中药注射剂得到更广泛的应用。因此，根据其自身的特点，充分利用现代科学技术，改造传统产品，积极开展工艺技术的突破和研制新型中药注射剂是中药注射剂产业发展的必由之路。 本文分析了引起中药注射剂的不安全因素;探讨了中药注射剂不良反应的原因及中药注射剂生产企业的药品研发、工艺及质量控制;重点对比分析了中药粉针剂和中药水针剂。分析得出:中药粉针不仅仅是剂型的改变，还包括对有效成分、杂质、毒性成分等的深入研究，以及工艺升级、质量提升等方面;由于质量、稳定性等方面的提高，粉针的药效更好、质量更稳定、不良反应更少。中药粉针在质量、安全、稳定等方面具有比较优势，双黄连、血栓通、川芎嗪、清开灵等粉针的成功使中药粉针替代中药水针成为可能。 优质原料的选用、提取工艺的自动化控制与指纹图谱控制技术、与时俱进的粉针剂研发对于生产中药注射剂生产企业来说，是保证其产品质量的必要条件;缺少哪一个环节都将使其产品质量得不到保证，使其生产的药品存在安全隐患， 进而威胁到患者的生命安全。中药注射剂属于高端产品，有着高技术要求，需要高质量控制和高资金投入以及高人才队伍的支持。中药注射剂行业是关乎人民生命安全的民族工业，必须以高标准、严要求来对待。面对目前鱼目混珠、良莠不齐的中药注射剂行业发展现状，面对亟待发展的中药注射剂行业，中药注射剂企业必须在产品质量上下功夫，建立标准的中药材种植基地，建设现代化的恒温恒湿仓库，保证原料药材的品质优良;必须采用现代化的中药提取工艺和由计算机自动控的自动化工艺生产线，降低生产过程中人为因素对产品质量的影响，保证药品在生产过程中各项参数的稳定;必须将指纹图谱技术应用到药品质量控制领域，以保证药品质量的均一恒定。必须抛弃固步自封的陈旧观念，以生产安全、有效的药品为己任，以服务大众、关爱健康为理想，率先采用当代先进的科学技术手段，不断提高中药注射剂的新药研发水平。只有这样中药注射剂的用药安全才能得到保证，社会各界才会对中药注射剂恢复信心;也只有这样，中药注射剂市场竞争环境才能得以净化，中药注射剂行业才能更加健康地发展。 第二部分 前言 现代生物技术在天然药物开发上的广泛应用，中药现代进程的发展需要，国内中药的品种越来越多了，这为临床治疗提供了更多的选择，同时，中药的安全性越来越受到关注和重视。注射剂的优点是:药剂起效迅速可靠，适用于不宜口服的药物，不能口服给药的患者;可使某些药物发挥定时、定位、定向的药效。中药注射剂的疗效已被临床所证实，并且广泛应用于医院的门诊和急诊。然而，自鱼腥草注射剂被国家食品药品监督管理局叫停引发行业阵痛后，在刚刚过去的10月，曾被视为中药现代化突破口的中药注射液，再次陷入了尴尬的境地:随着刺五加注射剂和茵栀黄注射剂连续出现事故，并导致四人死亡(其中还包括一名新生儿)，中药注射剂的安全性备受关注甚至指责。业内专家透露，今年国务院组织实施的“重大新药创制”科技重大专项申报中，参与申请的中药注射剂全部落选。一边是“中药现代化之光”，一边是安全性问题的“硬伤”，中药注射剂到底是天使还是恶魔,以中药注射剂为主打品种的药品生产企业何去何从, 第三部分 正文 1 中药注射剂概述 1.1 中药注射剂定义 ----《中国药典 》一部的定义是“系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。”(药典一部附录所载的剂型如丸剂、膏药、煎膏剂等等都不冠于“中药”字样，此处的“注射剂”显然是指中药注射剂。) ----《中药药剂剂》的定义是“以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂称为中药注射剂。” ----《中药注射剂学》的定义是“中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂”。 ----著名学者周超凡(中国中医科学院基础理论研究所研究员、国家药典委员会执行委员)提出以下定义:中药注射剂一般系指在中医药理论与经验的基础上，采用现代科学技术与方法，从中药或其他天然药中提取有效物质制成，功能主治用中医药术语或同时用中医药术语与相关的西医药术语联合表述的供注人体内的各种无菌制剂。值得注意的是定义中最重要的部分——“功能主治用中医药术语或同时用中医药术语与相关的西医药术语联合表述”，这是“注射剂”属概念下“中药注射剂”概念所特有，必不可少;“一般系指在中医药理论与经验的基础上”，讲明了大多数中药注射剂的渊源，尽管这样做有助于中药注射剂的研制，但并不是非如此不可;中药注射剂的原料药一般属于中药，但不排斥用其他天然药，因为中药本身也是在不断发展变化，曾有不少外来天然药早已被吸纳为中药;只有“采用现代科学技术与方法”才能保证质量，它虽不属于“中药注射剂”所特有，但应强调。 1.2 中药注射剂特点 ----药效迅速、作用可靠、成分较明确、质量相对可控 ----可使某些药物定位或定向给药 ----适合于不宜口服给药的药物及不能口服给药的患者 ----使用不便、注射疼痛、使用不当危险性大、制造过程复杂、制备环境设备要求高 1.3 中药注射剂类型 主要有中药溶液型注射剂(含水针和静脉注射剂)、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂。 1.4 中药注射剂优势 中药注射剂改变了中药传统给药方式，药物可直接进入人体组织、血液或器官内，吸收快、作用迅速，便于临床应用，尤其对急重症患者及不宜口服给药患者的治疗更为有利。由于注射剂不经过胃肠道，故不受消化系统及食物的影响，因此剂量准确、作用可靠，克服了中药传统制剂起效慢、生物利用度低和剂量不准确的缺点。尤其是应对人体较为复杂的疾病，如心脑血管疾病、病毒感染性疾病、肿瘤辅助治疗等方面，中药注射剂更显示出了显著的优势，值得医药界关注与思考。 2 中药注射剂发展史 中药注射剂距今已有近70的历史。 ----20世纪40年代: 柴胡注射液的创制成功标志着中药注射剂的诞生;开始了中药注射剂方面的研究,但发展缓慢 ----50年代中期到60年代初:研制出“抗601注射液”、“20l—2(板蓝根)注射液等20多个品种;兴起了研究热潮,但进展不大 ----70年代，全国各地试制的中药注射剂品种骤增，有资料报道的就有700多种;中药注射剂逐步被人们认识并接受 ----80年代后中药注射剂又掀起了研究热潮,取得了可喜的成果。1995年版《中国药典》收载中药注射剂2个,部颁标准收载中药注射剂70个品种。从1999年到2005年，全国中药注射剂市场的平均增长率达到了35%，2005年，中药注 射剂的市场规模已接近2.5亿元。 ----中药注射剂收载于中国药典始于1963年版中国药典，而且是作为西药收载的，如毒毛旋花子甙K注射液，主药成分为绿毒毛旋花干燥成熟种子中提取的各种甙混合物。作为中药的提取物——洋地黄毒甙注射剂也收载于此版药典。1977年版中国药典正式收载中药注射剂23种。1985年版中国药典只收载了盐酸麻黄碱注射液，而1990版中国药典则没有中药注射剂收载。1995年版和2000年版均收载中药注射剂品种两个。直到目前最新的2005年第八版药典中，一共才收载了4个中药注射剂的品种，其中只有一个中药粉针剂品种——双黄连粉针剂。目前国家批准生产的中药注射剂143个，生产企业近400家。在如此众多的中药注射剂中，不乏临床急需、疗效显著的品种，如双黄连注射剂、清开灵注射液、脉络宁注射液、康莱特注射液等等，都是用量很大、经济效益很高的中药注射剂，然而，中药注射剂中多数是在80年代以前开发的品种，而在90年代国家出台中药注射剂研究指导原则后批准的新的中药注射剂量寥寥无几，由于药品标准颁布的时间不同，已有的中药注射剂的质量标准参差不齐。这就给中药注射剂这一剂型留下了诸多遗憾、也留下了诸多的隐患。 3 中药注射剂相关政策法规回放 ----1999年11月发布了《中药注射剂研究的技术要求》 ----2000年8月发布了《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》 ----2002年11月发布了《药品注册管理办法(试行)》等技术法规对中药注射剂的研究有了明确的要求 ----2005年12月29日，因葛根素注射剂与急性血管内溶血相关，SFDA发文暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准注册申请 ----2006年6月1日， SFDA通告由于在临床使用中存在严重不良反应，在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等7种注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7种注射剂的各类注册申请 ----由于中药注射剂不良反应的增多，2006年6月29日国家食品药品监督管理局发布《关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知(征求意见稿)》，旨 在规范中药注射剂的研究、生产，整体提高中药注射剂的质量，保障人民用药安全、有效 ----2007年8月至今，国家食品药品监管局在全国范围内开展了注射剂类药品生产工艺和处方的核查工作，以确证其实际生产时所用的处方及生产工艺与注册时被批准的处方和生产工艺相一致 ----2007年12月6日，SFDA发布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，从安全性、有效性、必要性三个方面提高了研发中药注射剂的门槛，也为中药注射剂再评价提供了重要依据 ----2008年1月8日，与《药品注册管理办法》相配套的第一个规范性文件——《中药注册管理补充规定》正式发布，在中药质量方面，强调药材基源、产地和关键工艺参数的重要性，并明确了相关要求 4 中药注射剂应用状况 中药注射剂是在中医药制剂基础上发展起来的新剂型，其既保留了中医药特色，又具有西药注射剂起效快等特点，从我国第一支中药注射剂——柴胡注射剂诞生至今，中药注射剂在临床治疗中已显现相当重要的作用。青蒿素的发明曾引起世界关注，正如有学者指出，迄今为止我国发明的真正有世界影响力的药品只有两种，其中之一就是青蒿素。重要的品种之一清热剂对重症感染有奇效，同时还避免了西药抗生素可能带来的耐药和肾毒害副作用，从而被医学界推崇，称为“中药抗生素”。早在康莱特注射液走出国门之前，德国研制的金纳多注射液(银杏叶制剂)已经成为中药注射剂中的“舶来品”，目前欧美企业及研究机构正纷纷研究中药注射剂，中药注射剂被认为是我国未来开拓国际医药市场极具潜在优势的项目。资料显示:近几年全国中药注射剂市场呈连续增长趋势，其增长率:1999年19(8, ，2000年30(9, ，2001年39(O, ，2002年50(2,，2003年66(5,，2004年73(1, ，2005年81(2,，平均35(38, 。2005年1,lO月，覆盖我国21个省市的1412家医院，中成药采购金额最高的20个品种中，注射剂占l6种，且前5名均为注射剂。 中药注射剂的主要应用领域包括心脑血管疾病、肿瘤、细菌和病毒感染等，这与中药的优势和特点相符。 4.1 心脑血管类 心脑血管疾病主要有脑卒中、心肌梗死及休克、心律失常、冠心病及心绞痛等适应证。目前使用频率较高的品种有丹参注射剂、川芎嗪注射剂、生脉注射剂、灯盏花素注射剂、黄芪注射剂、参脉注射剂、参附注射剂、葛根素注射剂、刺五加注射剂、脉络宁注射剂、清开灵注射剂和醒脑静注射剂等。 4.2 抗肿瘤类 中药注射剂对肿瘤的治疗侧重于抑制肿瘤生长和提高机体免疫力两方面，主要用于放化疗的减毒增效、辅助抗癌治疗、以及对某些癌症具有缩小或稳定其病灶、预防转移和提高患者生存质量等方面。市场推广较好的品种有康莱特注射剂、榄香烯静脉乳剂、参芪扶正注射剂、消癌平注射剂和香菇多糖注射剂等。 4.3 清热解毒类 具有清热解毒功效的中药注射剂多用于抗细菌和抗病毒感染，用于对化学抗菌药物和抗病毒药耐药或不耐受的患者群体。化学药的耐药性日益严重，如细菌变异等，由于中药注射剂的独特优势，中药注射剂的需求将加大。在抗病毒感染方面，西医对感染性疾病的治疗侧重于药物—微生物关系，与此不同的是，中医认为微生物感染性疾病的发生与治疗过程中包含了:微生物—机体功能状态—药物三者之间两两相互作用的辩证关系。中药抗病毒注射液相比西药抗生素对于耐药菌的产生和治疗方面具有一定的优势，同时避免了抗生素类药物所产生的耐药性和对肾的损害等副作用。具体品种包括双黄连注射剂、穿心莲注射剂、鱼腥草注射剂和山豆根注射剂等。 4.4 其它 除以上三个大类以外，中药注射剂在风湿及皮肤等科疾病治疗方面也有一定的优势，如用于治疗风湿性关节炎的有黄瑞香注射剂、正清风痛宁注射剂、丁公藤注射剂、健骨注射剂和红茴香注射剂，以及用于治疗痔疮的消痔灵注射剂等。此外，当归注射剂等还可通过穴位注射发挥特有的疗效。根据有关文献报道，近年来的临床观察和试验研究证实,中西医结合治疗急性白血病疗效好于单纯西药化疗。中医扶正方药具有改善骨髓功能,防治白细胞减少及增进机体免疫功能。参麦注射液在化疗中的应用,使化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 得以顺利完成,提高了化疗疗效,可谓一 种较理想的化疗减毒增效药物。中药注射剂在银屑病的治疗上也有独到作用。目前银屑病仍无特效西药治疗，部分西药虽然有效，但毒副反应大，限制了其广泛大量应用。近年临床发现部分中药针剂有治疗银屑病的新用途，而且疗效较好。中药注射剂在肿瘤、艾滋病等疑难杂症方面也具有独特作用，康莱特注射液和艾迪注射液在治疗肿瘤方面发挥了良好的作用。 5 引起中药注射剂的不安全性因素分析 目前，中药注射剂临床应用的最大阻碍来自医患对其安全性的担心。中药注射剂是根据中医理论及临床实践证明有疗效的药物或方剂，经提取纯化制成的一种新剂型，药物方面(中药成分复杂，中药材和辅料、中药注射剂生产工艺、中药注射剂质量控制)、使用方面和患者个体因素等都影响到中药注射剂的安全。 由于中药注射剂在原料、生产工艺、质量控制等方面存在一些技术瓶颈没有解决，因此，在临床使用中还存在一些安全性问题。“安全有效” 是药品最基本的要求，且安全比有效更为重要。 5.1 药材原料对中药注射剂的质量及安全性影响较大 药材是生产中药注射剂的源头，源头质量关如果出现问题，将很难保证中间体和终产品的质量，将对产品的安全性产生极大的影响。由于药材质量常常受到野生与栽培、产地、环境条件、加工炮制方法、储存条件、运输过程以及农药残留、外源性污染等多方面的影响，容易造成质量不稳定，因此，原料成为影响中药注射剂内在质量和安全性的最重要的因素之一。同时，我国目前列入国家标准的中药注射剂有109种，其中有50种是复方制剂，组方在3味药以上的有34种，有的组方超过7味药、甚至多达10余味，即使单味中药，其已知化学成分也很复杂，少则l0余种、几十种，多的上百种，这是当前中药注射剂研发难、不良反应严重的主要原因之一。 5.2 现行生产工艺较为简单、粗糙，亟待改进和提高 当前中药注射剂的工艺流程较为粗放，提取纯化技术较为落后，多为采用简单的“水煎醇沉法”，该法存在多种杂质不易彻底除尽、不良反应较多、有效成分损失较大、生产周期较长、产品稳定性较差、质量不易控制、药液受热时间长、能耗高等诸多缺点;有的品种单用或并用“蒸馏法”，此法虽然简便，但收集的 是混合型挥发性成分，质量也难保证;同时生产设备较为落后。这些都会影响到中药注射剂的质量，临床疗效和安全性不能得到充分的保障。 另外，中药注射剂中为了保证产品的稳定性或有效成分的溶解性，常常使用种类或浓度不恰当的助溶剂和稳定剂，也可能造成安全性问题。 5.3 现行的质量标准欠完善，不能充分保证产品的安全性 由于中药的化学成分极其复杂，其有效成分大多不够清楚，加上原料药材、生产工艺存在许多不稳定因素，给严格制定质量标准带来很大困难;同时，目前不少中药注射剂的鉴别项目专一性不强、含量测定指标成分未必确能代表产品质量;过去质量标准对于有毒、有害、特别是致敏成分的质控则重视不够。国家食品药品监督管理局于2000年颁布了《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》后，有些中药注射剂开始建立指纹图谱技术质量控制标准，这使中药注射剂质量控制水平有了提高的基础。但是，由于指纹图谱仍然存在一些技术问题没有很好地解决，国家并没有强制推广此项技术，只是试行，因此，很多企业并没有采用指纹图谱来进行生产中的质量控制。另外，指纹图谱只能反映一部分成分，并且这些成分不一定是真正的药效成分。并且现阶段建立的指纹图谱基本上没有反映有害成分，不能对有害成分(如致敏原或毒性成分)进行控制，因此无法严格保证产品安全有效。所有这些，都亟待不断修改完善。 5.4 临床配伍用药的合理性缺乏全面的研究，盲目配伍可导致不良反应增加 中药注射剂与其他输液或西药一起配伍时，有的情况下可造成沉淀、不溶性微粒增加、pH改变，渗透压改变等情况。原因可能是浓度变化、溶解度改变、离子反应、氧化还原反应以及分子状态等等。如双黄连注射剂与庆大霉素、丁胺卡那霉素、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、卡那霉素、链霉素、红霉素(浓度<0.6g/500ml、5%葡萄糖)配伍时产生沉淀，与胺苄西林钠配伍颜色加深;清开灵注射液 与VitB 6 、卡那霉素、诺氟沙星、葡萄糖酸钙配伍出现浑浊，属配伍禁忌。目前关于中药注射剂的配伍宜忌问题，没有系统的研究，同时也缺乏一套完善的评价程序和方法。目前中药注射剂的临床配伍用药具有较大的盲目性，这也是导致不良反应的重要因素之一。 5.5 中药注射剂的微粒变化 中华人民共和国药典对注射液规定:澄明度合格后，静脉滴注(指100ml以上者)，每ml含量10μm以上的微粒不得超过2粒。中药材成分复杂，操作条件、环境、中草药注射剂质量都可能引起微粒大幅度增加。已有临床报告证实微粒进入机体血管后，能引起机体微血管(直径4,8μm)阻塞，造成局部栓塞性出血、血肿、损伤和坏死，导致肺部肉芽肺及栓塞。中西药配伍也会使微粒增加，如刺五加、参麦、复方丹参、维脑路通、丹参、双黄连粉针等6种中药注射剂与5种输液配伍，微粒数均不符合药典规定，有输液不良反应的残留液微粒明显增多。在临床配伍使用时要考虑药物间的反应。 5.6患者的个体差异对药物产生不同的的反应 患者的个体差异，患者的体质、年龄、性别、病理状态等的不同，对药物作用的感受性不一样，从而对药物产生不同的的反应。根据双黄连粉针剂引起不良反应的52例病人进行人群分析:儿童和女性较多。可能是因为儿童免疫力差，易发生过敏反应;女性生理素质和营养状况不及男性，对药物较敏感，耐受性也较差 。 6 中药注射剂不良反应的原因及预防对策 近年来随着中药制剂在临床上的广泛应用，尤其是中药注射剂的广泛使用，其不良反应也日益增多。2005年12月，因为安全性问题，国家食品药品监督管理局停止了葛根素注射剂的注册报批。2006年6月，SFDA又做出决定，暂停使用鱼胆草注射液等7个注射剂。据了解，2007年，国家药品不良反应监测中心共收到药品不良反应/事件报告表527072份，与2006年同期相比增长55.79%;每百万人口平均病倒报告数量400.97份，与2006年同期相比增长55.79%。本文就近几年来的中药注射剂不良反应的现状、特点及原因进行剖析以及一些防范的措施，希望加强对中药注射剂不良反应的认识，减少不良反应的发生率，保证临床用药的安全。 回放 ---- 2005年12月29日，因葛根素注射剂与急性血管内溶血相关，SFDA发文暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准注册申请 ----2006年6月1日， SFDA通告由于在临床使用中存在严重不良反应，在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等7种注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7种注射剂的各类注册申请 ----2006年9月5日，SFDA印发“关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知”，对给药途径为肌内注射的鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂，按要求“整改”后可以申请恢复生产与使用;而占市场95%的静脉注射液至今未“解禁” ----2006年11月6日SFDA发布《关于修订鱼腥草注射液(肌内注射)说明书的通知 ----2008年10月7日，卫生部和国家食品药品监管局联合发出紧急通知，要求暂停销售、使用标示为黑龙江省完达山制药厂的生产的刺五加注射液。 ----2008年10月19号，卫生部通报:陕西省有4名新生儿因使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液，发生不良反应，其中1名出生9天新生儿于10月11日死亡 ----最近一份药品不良反应区域性调查报告显示，引起不良反应的药物居前4位的依次是:抗微生物药、中药制剂、心脑血管系统用药和生物制品，中药注射剂不良反应报告数已经仅次于抗生素。上海市药品不良反应监测中心搜集的不良反应报告中显示，在中药引起的不良反应中，注射剂所占的比重很高，接近70%。虽然中药注射剂产生的不良反应以过敏和发热反应最为常见，但也不排除极个别患者有更加强烈、极端的反应。 6.1 药物不良反应(ADR)的定义 根据世界卫生组织(WTO)定义，ADR是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常剂量的药物时出现的任何有害的，与作用目的无关的反应。 6.2 中药注射剂不良反应发生的特点 6.2.1 不良反应的多发性和普遍性 几乎所有的中药注射剂，如板蓝根、穿心莲、柴胡、双黄连、清开灵、茵栀黄、葛根素、复方丹参等均出现过不良反应。其中清热解毒和活血化痰类的不良 反应多于扶正补益类，这也可能与该类注射剂在临床中使用频率高所致。与口服制剂比，中药注射剂ADR发生的例次较口服制剂多且重。 6.2.2 不良反应临床表现的多样性 中药注射剂不良反应常涉及多系统、多器官。报道较多的是心血管系统、血液系统、呼吸系统、消化系统、皮肤粘膜和神经系统损害。对1999,2001年9种常用中药液不良反应报告865例统计，ADR以过敏反应为最多，另外，根据369例中药注射剂不良反应进行分析，ADR累及了8个类型，主要是全身损害与局部及附件损害，分别占44.44%和32.74%，其次是呼吸系统和消化系统的损害，而且，中药注射剂的ADR主要是速发型，据统计，374例ADR的发生时间，在用药后数秒钟至60分钟之内的有256例，占70%。虽然大部分中药注射剂发生时间短，且大部分仅是轻微的过敏反应，但严重不良反应亦占到相当的部分，如对1985,2001年间对路路通注射液、穿琥宁注射液、清开灵注射液、脉络宁注射液的不良反应报道的279例统计，其中严重当良反应占22.59%，可能导致病人死亡的占1.85%。 6.2.3 不良反应的不可预知性 由于中药成分的复杂性、过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多无法通过 预试验减少，因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。 6.2.4 批与批之间不良反应的差异性 由于工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准控制水平的制约，不同厂家、不同批次的中药注射液发生不良反应的类型可能不同，无法做出确切的结论。有中药注射剂的不良反应的报道就与生产的批次有关。 6.3 几种常见中药注射剂的作用与不良反应 据有关文献，中药注射剂在临床上的不良反应明显多于其他剂型:1960,1993年780篇3009例中药不良反应报道中，注射剂引起的仅占6.3,;1990,1999年460篇1291例中药不良反应报道中，注射剂引起的占55.62,;中药注射剂的不良反应类型以过敏反应(44.6%)和过敏性休克(22.8%)为主，剩下一些属胃肠道反应，而像马兜铃酸那种直接损害脏器的很少。从国际上来看，震惊全球的不良反应全都是直接对脏器损害的。从2004年开始，默克的万络、辉瑞的西乐葆等都是震惊全球的不良反应事件，它们的特点都是直接对脏器有损害。 在2008年11月6日，国家食品药品监督管理局(下称国家药监局)举行的例行新闻发布会上，国家药监局新闻发言人颜江瑛称，国家监测的结果显示，中药注射剂的不良反应偏高于化学药。现有研究表明，中药注射剂不良反应所涉及的器官和组织，已经多达37个。 几种常见中药注射剂的作用与不良反应如下 6.3.1鱼腥草注射液 鱼腥草注射液为纯中药制剂，是以鲜鱼腥草为原料提取，主要含癸酰乙醛、月桂醛等挥发油。药理实验证实，鱼腥草具有较强的抗菌、抗病毒作用，具有免疫增强作用和利尿作用。其注射液作为广谱抗生素已广泛用于上呼吸道感染、支气管炎、肺炎、扁桃体炎、带状疱疹、尿路感染及淋菌性尿道炎症。不良反应:腹痛、血尿、过敏性休克、药疹、胃肠道痉挛、口唇麻木、发热、寒战、胸闷、恶心、呕吐、头晕、气促、寒战、大汗、血压下降、胸闷、胸痛、面部潮红。 6.3.2 葛根素注射液 本品主要成分为葛根素，葛根素为豆科葛属植物葛根异黄酮的主要有效成分之一。葛根素具有扩张冠状动脉、抗心肌缺血、防止血栓形成等作用。尤其有较缓和的降低血糖作用，对2型糖尿病有较好的疗效。临床常用于冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动脉及静脉阻塞、突发性耳聋。不良反应:发热头痛、恶心呕吐、腹胀痛、药疹、溶血性贫血、寒战发热，还可引起肝损害、肾损害，患者出现四肢乏力、黄疸以及转氨酶和血钾尿素氮明显升高等。 6.3.3 黄芪注射液 黄芪注射液主要成分为黄芪，黄芪中含有黄芪皂苷、黄芪异烷苷40多种三萜皂苷化合物和100余种黄酮化合物等。黄芪的药理作用是多种有效成分协同作用的结果。研究表明，使用黄芪注射液后对心脏有正性肌力作用，增强心肌收缩力、增加冠状血管血流量、保护心肌细胞、改善心血管功能，随着药理学和分子生物学的发展，研究发现黄芪注射液能显著降低脑血流阻力指数，提高脑血流速度，改善脑血流自动调节机制，减少局部血管痉挛及血管炎症所致继发性脑缺血。临床常用于心气虚损、血脉淤阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎。不良反应:头痛剧烈、心慌、寒战、高热、喉头水肿、药疹、过敏性休克。 6.3.4 参脉注射液 参脉注射液系由红参、麦冬制备而成的中药复方注射剂。经药理实验研究，可兴奋肾上腺皮质系统及增加网状内皮系统对休克时各种病理性物质的清除作用，可改善心、肝、脑等重要脏器的供血、改善微循环及抗凝作用。能强心升压，改善冠状动脉流量，增加机体耐缺氧能力，减少心肌耗氧量，并有保护、修复心肌细胞及一定的抗心律失常作用。改善肿瘤患者细胞免疫功能，提高肿瘤消失、缩小率，临床常用于治疗气阳两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症，适用于肿瘤患者的化疗。不良反应:心悸、呼吸困难、大汗、寒战、高热、药疹。 6.3.5 复方丹参注射液 复方丹参注射液是由丹参和沉香组成的，经药理研究具有活血化瘀、改善微循环、抗凝的作用，能有效的预防血栓形成，临床常用于冠心病、胸闷、心绞痛,7,。不良反应:胃寒、发热、窦性心动过速、腰背部针刺样痛、药疹、头疼头昏、胸闷、气促、腹泻、消化道出血、全身震颤、发胀抽搐、过敏性反应。 6.3.6 清开灵注射液 清开灵注射液主要成分有牛黄、金银花、黄芪、板兰根等，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍，常用于热病、神昏、中风偏瘫、神志不清、急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成等。不良反应:寒战、高热、过敏性休克、呼吸困难、发热、心跳加快、药疹、胃肠道反应、恶心呕吐。 6.3.7 双黄连注射液 双黄连注射液主要成分为金银花、黄芩、连翘。具有清热解毒，清宣风热之功效，常用于外感风热引起的发热、咳嗽、咽痛。不良反应:眼睑药疹、双眼睑水肿、呼吸困难、胸闷大汗、过敏性休克、胃肠道反应、过敏性胃肠道反应、寒战、高热、皮肤潮红、烦躁、哮喘、紫癜、注射部位水肿、静脉炎、药疹、紫癜、恶心。 6.4 中药注射剂ADR的成因 中药注射剂由于成分复杂，目前还不能做到提取有效成分的单体来配制。未除尽的动植物蛋白，鞣质等杂质极易引起过敏反应，药物本身在生产或贮存中又 可能产生新的杂质，临床不合理配伍，配制操作过程中污染等因素都可诱发中药注射剂的ADR。因此，引起中药注射剂ADR的原因是多方面的，分析如下。 6.4.1 药物方面 (1) 中药材的产地和采摘时间 中药材的质量受产地、采收季节影响很大。因产地不同，生产环境不同，采摘时间不同，存放时间长短等，其药物有效成分含量和毒性也不同，直接影响到注射剂的质量。如膜荚、黄芪以内蒙产地的质优，而黑龙江移栽的则植株高大，质量低劣。同一药物在同一产地也因采摘时间不同其药性和毒性也不同，一般认为，花类宜在花初放时采集，果实类宜在秋季成熟时采集。因此，不同的产地，不同采收季节，将直接影响中药材的质量，进而使得引起ADR的物质很难控制。由于中药材是中药注射剂的原料，其质量优劣直接影响到中药注射剂的质量，是导致中药注射剂ADR发生的因素之一。因此，注射剂ADR发生与中药材的质量存在一定的相关性。 (2) 中药材的加工炮制及质量控制 我国到目前为止，还没有一套完整、统一的炮制方法和质量监控标准，各地区标准仍存在着差异，加上中药材因成分复杂性，很难制订出客观、完善的质量标准，因此，操作人员的技术水平，经验判断等直接影响到药材的质量，各个生产厂家加工出来的中药质量也就不同。中药材加工炮制质量控制，也是导致ADR发生的影响因素之一。 (3) 药物稳定性 中药注射剂大多由复方组成，有效成分尚不清楚。制备中混杂的微量不纯成分，存放过程发生质量变化，导致不溶性微粒增加等而引发ADR。有人对中药静脉注射液61种的不溶性微粒检测，竟有26种微粒超标，超标率占42.6%。尤其值得注意的是中药注射液的ADR与某些西药制剂一样，往往和某一批号有关，提示制剂的生产工艺不稳定。质量控制不严及药物稳定性差，是导致产生ADR的一个重要因素。 (4) 中药注射剂生产工艺及质量控制 中药注射剂的制备工艺复杂，影响因素多，因而引起不良反应的情况特别复杂。如中药材中本身具有的毒性成分、大分子物质，中药注射剂中提纯过程中的 杂质等均可能引起中药注射剂ADR。以过敏反应为例，中药注射剂本身存在的可使机体过敏的物质很多，如动植物蛋白，多肽等大分子物质属于完全抗原，能直接使人致敏;有的是一些小分子化学物质半抗原，进入人体后需与人体蛋白质结合才能使人致敏，可引起机体过敏的抗原物质称过敏原(或变应原)，过敏原进入体内，可刺激机体产生相应的抗体或致敏淋巴细胞，使机体呈敏感状态，若相同的过敏原再进入体内，即可发生超敏反应，从而引起人体组织损伤或生理功能紊乱。 由于中药注射剂的特殊性，成分复杂，又缺乏统一的质量控制标准。生产厂家在生产过程中为了提高有效成分的溶解度，稳定性等而加入一些稳定剂、助溶剂等。在提取制备工艺中，一些异性蛋白的沉淀及其他杂质是否完全除去，同时， 中药注射剂一般都有颜色，影响了澄明度的检查，这些都可引发ADR。例如: 中药注射剂中普遍含有绿原酸成分，而绿原酸是一种广泛分布于植物界的次代谢产物，有抗菌和抗病毒等活性。尤其在金银花、忍冬藤、茵陈、鱼腥草、栀子等清热解毒类中药中含量较高，通常将其作为有效成分的定性或定量指标。已有研究证明，绿原酸具有较强的致敏性。双黄连、茵栀等主要成分有绿原酸，清开灵同时含绿原酸和动物蛋白。上述药物有较高的致死报道率，除使用性因素外，也可能与其绿原酸的含量有关。在非清热解毒类注射剂中，虽然绿原酸可能不是活性成分，但在制备工艺中有可能未将其除去如:脉络宁、刺五加中含有少量的绿原酸，使其成为过敏的原因之一。因此， 中药注射剂的质量控制是导致ADR的重要因素。 6.4.2 临床应用方面 (1)在使用中药注射剂过程中因多种原因而出现微粒叠加现象。 导致微粒增加因素有:注射剂本身微粒较多或药物未完全溶解及液体配制后放置时间过长;配制后由于溶剂，PH值等影响，使某些药物的成分析出;药物间发生物理或化学变化生成了沉淀;配药或输液过程中的污染等。此外，由于中药注射剂的成分复杂，目前药物配伍禁忌表中尚未列入中药注射剂的配伍禁忌而发生化学变化。如护士在配制液体时，常用加过其他药物的注射器抽取中药注射液，同时在静滴过程中换上另一种药物时，由于滴管内还存在其他药物而发生配 伍变化，不溶性微粒增加，也是导致引起ADR的主要原因之一。 (2) 溶媒、pH值及药物配伍的影响据报道 有人对10种中药注射液加入到常用输液中、后进行微粒检查，结果表明，不溶性微粒显著增加，超过药典规定的限度。其原因可能与pH变化影响，溶媒改变使有效成分或杂质析出有关。中药注射液与输液或其他中西药注射液混合后发生配伍禁忌常呈现浑浊，沉淀变色或产生气泡等现象。主要原因为混合后pH值发生改变。由于过度稀释影响助溶剂或稳定剂而改变药物的溶解度，导致药物分解或沉淀;阳离子活性药物与阴离子活性药物配伍，药物有效成分被氧化或还原;药物的溶解状态或溶胶状态被破坏等。一般来说药物配伍品种越多，配伍禁忌发生机率越高，输液中微粒数量越多，增加ADR的发生机率也就越高。此外， 中药注射剂输液过程中污染及热原的量累加也是导致引起ADR发生的原因。 (3)中药ADR发生率都与患者个体因素有关 有统计表明，60岁以下者ADR发生率为6.3%，60岁以上为15.4%，80岁以上为25%。时颖华分析认为，中老年患者是ADR的多发人群。由于不同的个体在性别、年龄、生理 病理状态，尤其在和遗传、新陈代谢、酶系统以及个人习惯等方面都存在着差异，对药物不良反应的敏感性是不同的。因此，同一剂量，同一药物，绝大多数病例能耐受，但有的病例会出现ADR。据报道，用静脉滴川芎嗪注射液治疗脑梗死10例，其中4例出现脑疝。这就是在脑梗死的情况下，患者可能存在脑水肿的病理条件下而发生的。据文献报道，凡是具有过敏性休克体质的患者出现过敏反应，通常与药品剂量无关，他们在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过敏反应。章兰云报道一例患者肌注柴胡注射液2,3 min后发生过敏性休克。经查该患者既往有青霉素过敏史。由于中药含有蛋白质，绿原酸等成分，具有产生过敏反应的基础，少数过敏体质患者用药后会发生严重的ADR。另外，老年人和儿童因其生理状态与成人有别，往往ADR发生率较高。特别是老年人一般伴有多系统疾病，抵抗力低下，脏器功能下降，对药物代谢能力降低。同时老年人的机体耐受力下降，易发生中毒和过敏反应。据吴洪文报道，在76例ADR中，55岁以上患者有44例，占61.1%。因此，个体差异对药物不良 反应影响较大。尤其是儿童和老年患者在使用中药注射剂时更应注意，谨慎用药。 (4)药物相互作用 多种药物并用可能因药物间发生反应而使不良反应发生率增高。一种中药注射剂常由多种成分组成，其中某些成分容易受酸碱度变化的影响而出现溶解度下降或产生聚合物出现沉淀，导致中药注射剂中的主要成分含量降低影响疗效，甚至可能由于与其它药物配伍时相互间发生反应产生有害物质而造成不良反应的发生，如双黄连与氨基苷类、大环内酯类等抗生素按常规剂量配伍立即产生沉淀，穿琥宁注射液与丁胺卡那霉素、环丙沙星、氧氟沙星配伍立即产生沉淀，这些沉淀不易引起临床注意，使用后容易造成患者输注部位血管堵塞，局部组织发炎，引起过敏，或对患者的心、肝、肾等器官造成损害，引起不良反应。 6.5 减少中药注射剂不良反应的思考 6.5.1 从源头进行质量控制 加快推进中药GAP的步伐建立中药材种植的GAP基地，从源头上解决中药 。药材的质量直接关系原料的质量问题，是减少中药注射剂ADR发生的重要举措 到注射剂是否合格，药材来源广泛、质量不一、批与批之间的差异性是导致中药注射剂质量不稳定的因素之一。因此应从源头上着手，尽可能使投料的药材质量稳定，缩小批与批之间的差异。实施GAP是提高药材质量的重要举措之一。 6.5.2 完善中药注射剂的质量标准 中药注射剂成分比较复杂，而且往往是通过多种有效组分，多种途径作用于人体多个靶点而起整体调节作用的，因此其质量标准难以像西药制剂简洁明了，专属性高。大多数中药注射剂缺乏科学规范的质量标准和质控手段，仅局限在性状及鉴别等方面，专属性不强，难以达到国际标准要求，这就使得产品质量差异较大，临床疗效亦有差异，阻碍了中药制剂的发展。 6.5.3 完善制备工艺 随着人们生活节奏的加快和中成药的迅速发展，中药注射剂越来越受到关注，但由于中药制剂生产工艺和设备的落后，导致中药注射剂批次间质量很难达 到稳定一致的要求，与国际市场对药品的要求有较大的距离，有文献报道中药粉针剂稳定性，尤其是澄明度明显优于水针，其有效成分损失更少，而且更方便 。在提取分离纯化过程中，应尽可能除去可能引起不良反应的杂质(如运输、贮存 鞣质、树脂、蛋白质等)，去除不溶性微粒等。一个全面的质量标准对于保证中药注射剂的质量有着至关重要的作用，应按照国家制定的中药注射剂研发技术要求，监测有效成份的固体物、指纹图谱及安全性指标，以提高技术含量，增加 。应用现代科学技术及新工艺、新辅料、新设备，使中药注射剂规范药物安全性 化、标准化、科学化、可控化，从而最终实现中药现代化。 6.5.4 临床使用中应注意的问题 由于中药注射剂不同于西药注射剂，其有效成分不是单一的，因此应在充分合理的理论基础上才能与西药组方共用。因为这不仅关系到药效的发挥，而且还直接关系到患者用药安全。静脉使用时，尽量分开使用中药注射剂，避免配伍禁忌，并应考虑到混合的药物品种越多，配伍禁忌发生的几率越高，其热原反应的发生率也越高。即使不产生配伍禁忌，药物配伍后也应尽量在短时间内用完。中药注射剂的使用也有其安全范围，随意加大剂量可能造成不良后果，因此也必须注意其剂量问题，另外选择药品说明书中规定的输液品种，配液过程中避免因操作不当造成污染，控制药液滴注速度，观察患者的临床反应等，都是有效控制中药注射剂出现不良反应的措施。 6.5.5 建立药物不良反应监测系统 生产企业、医疗机构都要设定专人负责药品不良反应监测工作，对出现的配伍反应或不良反应的药物，要及时填写药物不良反应报告表，及时报告上级主管部门，积累用药经验，以防再次发生同类事件。 7 关于药品生产企业对中药注射剂研发及质量控制等若干问题的思考 为了规范中药注射剂的研发，国家食品药品监督管理局于2007年12月颁布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》(以下简称《基本技术要求》)，对中药注射剂的研发提出了更为严格的要求。 7.1 应重视立题依据 根据临床用药安全、有效、方便的原则，注射给药途径应该是解决口服等其他非注射给药途径不能有效发挥作用时的剂型选择。根据临床需要，应拟用于急重症、疑难病症的治疗，适用于不宜口服的药物(如生物利用度不高)、不能口服给药的病人(如不能吞咽或昏迷的患者)或局部定位治疗。此外，还要注意发挥中医药的优势和特色，对一些免疫性疾病，如胶原系统疾病、系统性红斑狼疮等病症(这些病在西医多采用激素治疗，大量使用激素又带有很多不良反应)，用中药注射剂通过调节人体免疫机能来治疗，副作用较小，这是中医较西医的优势领域。 7. 2 加强质量控制 质量可控是中药注射剂安全、有效的前提条件、基本保证。因而，在中药注射剂的开发过程中应注意质量控制，应从药材、辅料、中间体到终产品，建立质量控制体系。 7.2.1 原药材 中药材的质量直接关系到注射剂的质量，种植过程中科学严谨的GAP，可确 因此，实施GAP是提高药材质量的重要举措保药材的集中、质量的均一和稳定。 之一。 7.2.2 制备工艺 中药注射剂所选择的制备工艺应具有充分的合理性并全面考虑工艺对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，应尽可能除去可能引起不良反应的杂质(如鞣质)，去除不溶性微粒等。近十几年来国内制药行业发展很快，新方法、新技术、新设备不断涌现。例如:超声提取法、超临界流体萃取法、加压逆流提取法、超滤法、高速离心分离法、离子交换法、树脂交换法等等方法，喷雾干燥、沸腾干燥、冷冻干燥等等干燥技术，多种形式的多效蒸发设备、渗滤-薄膜蒸发连续提取器、逆流离心萃取器等等设备，都可以用来改进中药注射剂的制备工艺。采用新技术、新方法提取有效成分或有效部位制备中药注射剂目前已成为中药注 采用有效成分提取法制备中药注射剂，其化学成分和纯度比较射剂研发的主流。 容易控制，质量也比较稳定，但要找到符合中医药理论要求的有效成分难度很大，倘若所提有效成分不够理想，可以通过再评价逐步改进。主要有效成分基本明确，或有效部位(或有效部位群)清楚，则可采用提取有效部位(或有效部位群)的制 法。这种制法虽然不及有效成分提取法的质量稳定，但在目前乃不失为一种权宜之计的制法，可以在严格控制质量的前提下，在积累工业生产和临床应用经验的基础上不断完善。 7.2.3 组成成分研究 《基本技术要求》中规定，注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究。有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90,;多成份制成的注射剂，总固体中结构明确成份的含量应不少于60,。这就要求我们应重视中草药化学成分及药理药效研究，最好抓好单方中药注射剂的研制开发。我国的上万种中药资源中， 目前已明确其有效成分及药理活性的品种约500种，应有 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 地将那些药理活性强、药效显著的单味中药进行系统的研究开发，以有效成分或处理纯化的有效部位制成中药注射剂。单方中药注射剂的中医理论指导作用不强，疗效和质量都比较容易控制，开发难度较复方小。从易到难，在积累经验后，再开发复方注射剂。 7.2.4 质量标准 《基本技术要求》中规定，检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应建立色泽、pH值、重金属(汞、铅、镉、铜)、砷盐、炽灼残渣、总固体、草酸盐、钾离子、树脂、蛋白质、鞣质、降压物质、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90,。多成份制成的注射剂，所测成份应大于总固体量的80,，注射剂中含有多种结构类型成份的，应分别采用HPLC和/或GC等定量方法测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，此外，应对未测定的其他成份进行研究。处方中含有毒性成份或已上市单一成份药品的，应测定其含量。 原料(药材、饮片、提取物、有效部位等)、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息，必要时应建立多张指纹图谱。经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90,，对于不能体现的成份应有充分合理的理由。 7.3 非临床安全性研究 因中药注射剂不良反应发生的广泛性，中药注射剂的安全性评价日益受到重视，安全性评价的科学性、规范性也日益受到重视。《基本技术要求》中规定，非临床安全性试验，必须在通过GLP认证的GLP实验室进行。 8 中药粉针与中药水针对比分析 中药粉针剂是中药注射用无菌粉末的简称，临用前用灭菌注射用水或适宜的灭菌溶剂溶解后注射。中药粉针剂是在中药注射液的基础上发展起来的，将冷冻干燥技术、喷雾干燥技术、无菌操作技术应用于中药注射剂的生产中，改善了对热不稳定或在水中易分解失效的注射剂的稳定性，提高了产品的质量。 根据生产工艺的不同一般将粉针剂分为两类:一类是注射用冷冻干燥制品(俗称冻干粉针)，另一类是无菌分装制品。 冻干粉针的制备方法是将中药提取物制成无菌水溶液，在无菌条件下立即灌入相应的容器中，进行冷冻干燥，除去容器中药液的水分，密封即得。其制剂工艺特点:1、对制剂的无菌要求非常高;2、其干燥方法是，药物中的溶剂是在低温(-50,-30度)低压(6,10帕)从固态不经过液态而直接升华为气态而除去的。该法制备的粉针剂可避免有效成分受热破坏、分解，制品质地疏松，加水后溶解迅速，但生产成本较高。冻干粉针剂含水量低，又在干燥的真空中进行，故不易被氧化，有利于药品的长期贮存，与水针相比，稳定性有显著优势。所得产品质地疏松，加水后迅速溶解，很快恢复药液的原有特性。该生产工艺因对无菌条件要求非常高，污染的机会相对很少，因而所制备的产品中微粒物质比其他方法生产者少。另外，因工艺过程特殊，特别适用于性质不稳定，不耐热等药物的生产制备。其产品剂量准确，外观优良。 无菌分装制品是将中药提取物制成的无菌水溶液在避菌条件下经喷雾干燥或冷冻干燥制成无菌粉末，在高度洁净的灭菌室按无菌操作法进行分装，密封即得。 本文以哈药集团中药二厂生产的双黄连粉针为例，对比分析中药粉针与中药水针。 由哈药集团中药二厂生产的双黄连粉针剂是中国药典中收载的惟一一个中 药粉针剂。双黄连粉针剂彻底解决了水针剂无法解决的问题，如药品的稳定性和不溶性微粒。据加速稳定性实验证实，粉针剂稳定期是水针剂的65倍。 8.1 双黄连粉针与水针质量标准对比 双黄连粉针剂与双黄连注射液为同一处方相同用量(药材量)的注射剂，但其内在质量却存在较大的差异。 双黄连粉针剂是按新的《中药注射剂研究指导原则》研发出来的并于1997年由国家批准的新药，双黄连粉针剂全面提高了质量标准，各项检测指标多达24项，包括质量标准控制指标18项和制剂通则中的必检项目，对三味药的主要成分黄芩苷、绿原酸、连翘苷均进行了含量测定，规定了上下限，保证了临床疗效;对易造成人体过敏及其他危害的糅质、树脂、草酸盐、蛋白质、钾离子、重金属、砷盐、不溶性微粒等10个有关有害物质均进行了限量控制，使产品达到了安全)有效)可控，有效避免了不良反应的发生。 而双黄连注射液质量标准与粉针对比有着巨大的不同，双黄连注射液目前执行的是1994年部颁标准，控制质量指标只有7项，仅有一项含量指标黄芩苷，且限量很低，比粉针低2.5倍，对树脂)砷盐等多项有害物质及总成分未进行控制，无法保证其安全性)有效性及可控性，该标准不能有效控制产品的内在质量。 8.2 双黄连粉针与水针生产工艺对比 中药粉针剂是在其注射液的基础上优化工艺处方，并经冷冻干燥机真空干燥而成，经冻干处理后，性质比注射液更稳定，贮存期更长。 哈药集团中药二厂生产的双黄连粉针采用了目前世界上最先进的全自控中药提取生产线，生产全过程均由DCS系统控制，同时也实现了中药提取物成分的均一性和生产的可重复性。该企业还将指纹图谱技术应用于中药粉针剂的质量控制，并且其产品的指纹图谱相似度已经达到99.6%-99.8%，从而保证了药品在检验时批与批之间的有效成分基本一致。 哈药集团中药二厂生产的双黄连粉针应用了美国高效超滤技术，可有效去除无效成分及有害物质，使有效成分进一步纯化;同时双黄连粉针剂在提取和精制技术上攻克了重重难关，根据各杂质的化学成分及化学性质，采用了不同的工艺方法对鞣质、蛋白质、草酸盐及树脂、重金属、砷盐等有害物质进行了成功分离， 并且对以上有害物质的限量控制纳入了质量标准，最大限度地保证了中药粉针剂的临床安全性，杜绝了这些有害物质和大分子杂质对人体产生的危害和生命健康的威胁，有效保证了粉针的质量和安全性。由于生产工艺更优越，运用指纹图谱在线质量监控、超滤法和大孔树脂吸附等方法，改善了在水中易分解失效或对热不稳定的注射剂的稳定性，相对水针而言，产品的质量有所提高;另外，只有以高科技的分离纯化技术对中药处方内的有效成分进行深入细致的研究，才能从根本上解决中药制剂的稳定性问题。 中药水针剂的质量标准低、提取工艺水平落后，原料的生产、仓储条件及工艺可控性差，人为不确定因素多，严重地影响了产品质量，虽然中药水针剂一直力图技术改进，但仍然很难解决上述问题。有专家指出，要想从根本上解决这些问题，只能另辟蹊径。水针一般都是以规格划定，其中的成分混合并不清楚;而在粉针的整个提纯过程中，从原料到中间体直至最后成品，每一步各成分所占比例都有明确的限定。 8.3 水针剂附加剂对中药注射剂的影响 各种水针剂(混悬或乳浊型)在制造过程中，除了需加入注射用水或注射用油(如麻油、花生油、茶油、棉子油等)，或其它溶媒(如乙醇、甘油、丙二醇等)外，还需加入各种附加剂.其中包括增加主药溶解度的附加剂(如:海藻酸钠、甲基纤维素、单硬酯酸铝、硅油等)、防止主药氧化的附加剂[如:抗氧剂焦亚硫酸 、枸橼酸、酒石酸等，或惰性气钠、硫脲等，金属络合剂EDTA(乙二胺四乙酸) 体氮气、二氧化碳等]、抑制微生物增殖的附加剂(如苯酚、三氯叔丁醇等)、调节酸碱度的附加剂(如盐酸、硫酸、氢氧化钠等)，调节渗透压的附加剂(如乌拉坦、聚乙二醇300等)、以及减轻疼痛与刺激的附加剂(如盐酸普鲁卡因、苯甲醇等)。这些附加剂基本上都有各种毒性，或副作用，或药理作用，注入人体内往往会引起各种反应。 8.4 双黄连不同生产厂家成分检测统计表(见附表) 双黄连注射液20ml含20g生药，双黄连滴注液300ml含30g生药，注射用双黄连(冻干)1.2g含20g生药, 注射用双黄连(冻干)0.6g含10g生药,双黄连粉针剂(喷干)0.6g含10g生药。数据间的对比可以都换算成相同的生药量，例如10克生药的基准下进行绿原酸、固形物、黄芩苷、连翘苷含量的对比，可 以发现:双黄连注射剂不同剂型、不同厂家间巨大的差距。 综合分析，我们认为，中药粉针不仅仅是剂型的改变，还包括对有效成分、杂质、毒性成分等的深入研究，以及工艺升级、质量提升等方面;由于质量、稳定性等方面的提高，粉针的药效更好、不良反应更少;中药粉针剂摆脱了水针剂所固有的缺陷，质量更稳定，安全性及有效性更强，中药粉针的成功案例很多，而可以改成粉针的注射剂也很多，粉针替代水针成为可能。 9 哈药集团中药二厂的中药粉针历程 哈药集团中药二厂是哈药集团的骨干企业之一，哈药集团七大基地之一的中药粉针基地，是中国500家最佳经济效益工业企业，全国30家重点中药厂之一，目前已经发展成为亚洲最大的中药粉针生产基地，无论从历史还是现实的角度来看，中药二厂都是中药粉针剂的先锋。 上个世纪90年代以前，在中国中药史上还没有粉针剂这一剂型。当时的中药注射液尤其是双黄连注射液已经显现出了非常显著的疗效，但由于多数传统中药的成分复杂，有效成分尚不清楚，加之中医用药多属复方，因此给中药注射剂的制备和质量控制带来一定程度的困难。大部分产品是中药材的提取物，一些大分子的杂质未能完全除尽，经放置一段时间后容易产生色泽发深、浑浊、沉淀等现象，使澄明度不合格，疗效降低。哈药集团中药二厂的科研人员创造性地提出将双黄连注射液研制成粉针剂型以解决这一难题，这一大胆的设想得到了企业的支持。1988年，哈药集团中药二厂对此进行了立项，在连续投入840万元，经历300多次试验之后，在没有任何经验可供借鉴的情况下攻克了重重难关，终于在1990年引爆了国内中药史上一场轰轰烈烈的剂型革命，世界上第一支中药粉针剂---宝葫芦牌双黄连粉针剂研制成功。脱水后的粉针剂不仅去除了水---这一不稳定因素，而且在其他指标上也有了大幅提高。双黄连粉针剂的研制成功在中国医药史上具有划时代意义。1995年在北京举行的“全国中医药工业企业技术进步成就展”上，江泽民总书记在听取了国家中医药管理局负责同志对双黄连粉针的介绍后指出:“中药行业要积极引进新的科学技术，使中药剂型现代化。双黄连粉针剂的独特疗效和良好的社会效益获得了国内外医药界专家、学者和患者们的公认。国家中医药管理局已三次把该产品列入全国中医院急诊科室的必备中 成药。 他们在这一创举之后又乘胜追击，继双黄连粉针剂型问世后，又把创新目标投向了注射用丹参、注射用参附、注射用刺五加。 1995年世界上第二个中药粉针剂—“宝葫芦”牌丹参粉针剂研制成功。丹参粉针剂以其优良的品质，卓越的疗效，在临床上广泛用于冠心病、心绞痛等疾病的治疗，在生产过程中，他们用高效液相色谱仪控制有效成分丹参素及总酚的准确含量，使丹参粉针剂具有质量更稳定，作用更迅速，疗效更确切，保存期更长四大优点。丹参粉针成为国家实施新法审批后第一个获得审批的中药粉针剂。 哈药集团中药二厂依靠科技兴厂，为满足市场需求，向世界先进水平看齐，走技术创新之路，于1996年进行工厂异地改造，总投资3.8亿元，建成国内一流的中药粉针剂提取、浓缩、喷干、冻干全自动生产线等项目。这项技术改造使他们的粉针剂年生产能力达到1.2亿支，一跃变成了符合国家,,,标准的，具有世界先进水平的，全国乃至亚洲最大的中药粉针剂生产基地，为中药二厂的产品打入国际市场作好了必要的技术准备。 中药注射剂作为我国首创的中药新剂型 ，是现代科学技术与传统中医药理论相结合的产物，它的出现为中药用于急症重症的治疗开辟了新途径，为中药的发展开辟了新的广阔空间。中药注射剂产业作为我们的民族工业，其发展不仅满足了临床的需要，同时也为中药行业和中药现代化的发展做出了巨大的贡献，并有着极其广阔的发展前景。 9.1 坚持GAP标准的中药材种植基地及现代化仓储，充分保证药材品质稳定 优质原料的选用是中药注射剂质量稳定的前提，原料质量的优劣直接影响着中药产品质量的优劣。所以，要保证中药注射剂的质量就必须选用优质原料。而中药注射剂企业要做到用料优质，就必须做到以下三点: 1、原料地道，保证药材品种优良 每一种植物在世界上都有一个最适合它生长的地点。同样的物种拿到不同的地域，它的生长情况是不同的，这是人们从实践中总结出来的规律，就像黑龙江五常大米只能产自五常这个地方一样。药材也是一样，好的药材是生产好产品的 前提，必须在最合适药材生长的地点实施定点采购，建立符合GAP标准的中药材种植基地，选用最好的品种，对气候、土壤、水质等条件进行全面考察，对农药残留情况及重金属含量等指标进行严格的评估，对所用药材的种植、采收时节、采收方法、包装、运输等方面，严格按照GAP的要求制定管理办法，保证原料药材的高品质。作为现代化中药先锋的哈药集团中药二厂早在九十年代就在山东、山西、河北、河南等地建立了金银花、连翘、黄芩、丹参等药材的GAP标准生产基地，多年来为基地的建设投资了两三千万元。尽管这样做会使药材收购的价格比较高，但是可以保证所收购的药材的品质优良、质量稳定。 2、季节性采购，保证有效成分均一 由于药材的采收是分季节的，要保证药材的质量，就必须在最适合的季节进行一次性采购，否则，错过了季节，药材的内部成分就会发生变化，这样的药材生产出来的产品就很难保证其有效成分的稳定。例如，徐州地区及山东郯城的银杏，通过对其采收季节研究发现，黄酮的积累动态有它的规律性:采收时间8月下旬-10月上旬含酮量最高，如果错过这个时间含量就会下降。各种植物由于采收时间的不同，栽培地区的不同，其成分含量都有其差异性。所以，要在药材的最佳采购季节一次性采购才能保证药材内部成分的含量稳定。 3、现代化仓储，保证药材品质稳定 目前的GAP标准仅仅解决了科学种植的问题，而关于药材的储存并没有十分明确的严格的规范。而储存对于中药材来说是一个很关键的问题。再好的原料，管理不善也要变质，良好的仓储条件是保证原材料品质的重要条件。由于原料药材是季节性采购，而药品的生产是连续性的，那么，原料药材的储存就成了一个关键的问题。中药原料药材的储存养护要求十分苛刻，温度、湿度、通风等条件不当会使药材发霉变质，所以防止霉变是极其重要的。药材发霉会使药材变色腐烂，产生大量霉菌代谢物和有毒物质，同时也会使药材的化学成分发生变化，使有效成分分解成为制剂中的杂质，这是中药注射剂产生不良反应的重要原因之一。需要我们特别注意的是，许多中药注射剂企业对于中药材均为需要时到药农手中采购，原料多来自于众家农户。而药农受许多自身条件的限制，很难对原料药材做到科学储存、科学养护，根本无法保证原料药材的质量，对于口服中药品 种来说这样的采购方式基本不会对产品的质量产生大影响，而对于中药注射剂企业，如果也沿袭这样的采购方式，产品的质量将受到严重影响，不良反应的发生比率也将大幅度增加。因此，要对药材储存实行科学养护，规范化管理，防蛀、防霉，使药材在投料前始终处于良好的贮存状态中。这就需要有现代化的仓库，实行GMP管理，严格控制仓库内的温度、湿度及通风等条件，以保证药材在储藏过程中其有效成分不发生变化，中药注射剂的生产企业尤其该如此。一句话，用于生产中药注射剂所需的原材料绝不能存放在药农那里。而要建立这样一个现代化仓库就需要投入大量资金。哈药集团中药二厂投资5000万元建设了自动化管理的恒温、恒湿的高架立体仓库，从而确保了原料药材在储存过程中的质量稳定。 而作为一个中药注射剂企业，仅在原料方面就需要投入七八千万元，这是一般的小企业无法做到的，这也体现了中药注射剂行业的高投入性。只有真正做到了以上三点，才能保证绝大多数投入生产的原料药材的品质优良，从而为生产高质量的产品奠定良好的基础。 9.2提取工艺的自动化控制 药品的质量都是生产出来的，而非检验出来的。中药现代化首先应该是中药提取的现代化。中药提取工艺是中药注射剂质量稳定的关键环节。药品的安全性与有效性取决于物质基础，而提取与分离是决定物质基础的关键环节。如果这个环节不实现现代化的控制，后面的环节要想实现现代化根本无从谈起。长期以来，中药注射剂存在的质量问题主要表现为所含杂质较多、澄明度和稳定性不理想等。这一方面是因为中药注射剂多为复方，成分复杂，大部分产品是中药材综合成分的提取物，其中未知的非定量成分占有相当比例;一些大分子杂质，如鞣质、蛋白质、树脂、淀粉等难以完全除去，放置一段时间后会出现色泽变深、混浊、沉淀等现象;另一方面则是中药生产工艺落后，人为不确定因素多，使得其产品质量具有不稳定性。这就迫切需要中药注射剂生产企业对中药注射剂生产工艺的稳定性进行严格控制，提高工艺水平，引进现代化的工艺设备，实现工艺流程的自动化。在这方面，哈药集团中药二厂走在了众多中药注射剂企业的前列。哈药集团中药二厂在不断开发新产品的同时，瞄准国际先进水平，不失时机地进行技术改造，建成了通过国家GMP认证的，具有世界先进水平的，全国乃至亚洲最大 的中药粉针剂生产基地，使中药二厂在国内外市场中的竞争实力有了迅速提高。 自1986年到1991年， 哈药集团中药二厂进行了2000平方米的中药前处理车间，6800平方米的立体仓库，6000平方米的中药粉针大楼等技改项目，总投入5000多万元。 哈药集团中药二厂通过市场调查预测到，工厂的主导产品双黄连粉针剂和丹参粉针剂将有广阔的国内外市场。基于这种认识，工厂于1994年在哈尔滨机场路3(5公里处，购买了占地面积17万平方米的新厂区，并确定“高起点、高质量、高水平”的“三高”目标，开始进行了中药粉针剂易地技术改造。这项技术改造，一次设计，分三期改造。 中药粉针剂易地技术改造第一期工程，于1994年5月破土动工以来，经过一年半的紧张施工，于1995年11月份开始进行试生产。一期工程主要包括中药粉针剂冻干、分装生产线及供电、供水、供气、消防、水处理等公用工程，以及与之配套的310台套设备等。一期工程建筑面积为2万平方米，总投资1.1亿元，其中从美国、意大利等国引进设备达400万美元。—期工程使哈药集团中药二厂中药粉针剂年分装能力增加为6000万支，产值2亿元。 中药粉针剂易地技术改造第二期工程，于1998年破土动工后，总投资2(7亿元，用三年时间完成了独身公寓、招待所、立体仓库、车库、变电所扩建、科研中心、质量检测中心以及具有世界先进水平的，国内一流的中药粉针剂提取、浓缩、喷干、冻干全自动生产线和口服液、片剂、胶囊、酊水剂等技改项目。 二期工程使中药二厂中药粉针剂年分装能力增加为8000万支，并根据现代制药工艺技术水平发展趋势，使中药粉针剂提取、浓缩、喷干、冻干、分装等生产过程实现了完全密闭式、微机自动控制的生产工艺。这项技术改造使中药二厂—跃变成了符合国家GMP标准的，具有世界先进水平的，全国乃至亚洲最大的中药粉针剂生产基地，为中药二厂的产品打入国际市场作好了必要的技术准备。2002年5月份全厂8个剂型112个品种一次性通过国家GMP认证。2004年11月工厂领导班子重组，我们又进入了稳步快速发展时期，全厂职工在以刘占滨厂长为首的领导班子的战略思想指导之下，积极面向市场，努力拼搏，向国际跨国 公司的目标进军。 哈药集团中药二厂中药粉针剂易地技术改造是按照国际GMP标准实施的系统工程。厂房的总体设计根据注射剂剂型特殊的要求，采取了全封闭式、框架主体结构。为了使中药粉针剂提取、浓缩、喷干、冻干、分装等生产环境达到洁净状态，工厂设计突出了中药粉针的特点，在回风、压差、微粒、空气净化系统等方面进行了严格的规定，特别是对尘埃粒子和空气洁净度的要求高于生产注射剂--大输液的设计水平，体现了中药粉针剂生产的特色。哈药集团中药二厂的原药提取工艺采用了投料、主药成分提取、药物含量醇提、浓缩一条龙的完全密闭式生产工艺，其主药成分提取、醇提、浓缩等过程中的加热时间、温度、压力等均由微机自动控制。它的优点在于药材经前处理进入多功能动态提取后，经动态提取，连续管道化操作一步制成原料药，再经冷冻真空干燥后成原粉，可完全去除热源和杂菌。这样既保证了中药材在提取过程中药物的活性和有效成分，又从根本上杜绝了药物受到污染，保证了中药粉针剂从原料提取至半成品生产过程的洁净度，从而保证了中药粉针剂产品的质量和人民的用药安全。 这样一种工艺设备是生产中药注射剂企业所必须具备的硬件条件，而要达到这样的硬件条件，资金投入也相当巨大，哈药集团中药二厂仅一个中药提取车间就耗资1.2亿元，这也再次印证了中药注射剂行业是一个高投入的行业。 9.3 指纹图谱技术的应用 利用指纹图谱技术对产品质量进行检验是保证中药注射剂质量稳定的重要手段。中药作为天然药物，其化学成分极其复杂，尤其复方制剂更是如此，这给中药产品的质量检测带来了很大困难。而中药指纹图谱技术的应用使人们对中药注射剂的有效成分群进行整体控制成为了可能。通过指纹图谱可以控制药品内在成分的含量，可以在不知其内在成分的具体结构的情况下，控制其存在和相对含量，从而保证产品质量。在指纹图谱技术的检测中，中药内每个主要有效成分在图谱上都对应着一个峰值，如果批与批之间的产品质量是比较稳定的，那么指纹图谱的峰值就应该是基本一致的;如果批与批之间的指纹图谱的相似度差异很大，就说明其原料和工艺不够稳定。采用此种方法检验中药注射剂，增强了产品的技术内涵，通过指纹图谱的特异性，可以有效鉴别产品的真伪;通过指纹图谱 的相似度，能够有效地控制产品质量，确保产品质量的稳定性。哈药集团中药二厂早在1999年就开展了指纹图谱的研究工作，并于2003年就将指纹图谱作为企业内控标准，应用于生产实际中，其产品的指纹图谱相似度已经达到99.6%~99.8%，高于国家法规中要求的“85%以上”。据了解，国内尚未有中药企业指纹图谱达到这样的相似度水平。这说明哈药集团中药二厂在原料采购、工艺技术水平方面，已经对产品质量进行了有效把关，从而保证了产品在检验时批与批之间的有效成分基本一致，确保了产品的稳定性和安全性。 9.4 进展迅速的中药粉针剂研发 哈药集团中药二厂自1988年开始研发中药注射剂以来，立足长远，开拓创新，率先采用多种当代先进制药工程技术，制备工艺不断提高，质量标准愈加完善，二十年来走过了不平凡的中药粉针剂创新之路。 可控有效 限度范围 序号 研发时间 成分总含 药品名称 控制指标 (mg/每支) 量(%) 1 双黄连粉针剂(喷1988年 23-31 绿原酸 8.5,11.5 干，600 mg) 127.5, 黄芩苷 172.5 2 注射用双黄连(600 1992年 23-31 绿原酸 8.5,11.5 mg) 黄芩苷 128,173 连翘苷 1.4,2.1 3 注射用丹参(400mg) 1994年 总酚 54,74 22-27 丹参素钠 ?32 4 注射用参附(40mg，1996年 总皂苷 ?30 ?80 一期临床) 总生物碱 ?2 5 注射用刺五加1996年 ?85 刺五加苷 (50mg，待批生产批?12.5 D 件) 总苷 ?30 6 注射用丹红(400mg，2004年 50-70 丹酚酸B 187,253 待批临床) 羟基红花 17,23 素A 7 注射用水飞蓟宾2004年 90-110 水飞蓟宾 36,44 (40mg，待批临床) 9.4.1注射用刺五加(冻干) 注射用刺五加(冻干)是经过多年潜心研究制成的一个中药粉针制剂。它采用了很多最新的中药提取技术，经大孔树脂处理精制，冻干制成的。注射用刺五加(冻干)在原有水针制剂的基础上，经过进一步精制，使临床用药量大大降低，却保持了原有的确切疗效，冻干剂型使制剂更加稳定，贮存运输更加方便，特别是由于采取了高科技,新工艺，使制剂质量得到大幅度提高。原制剂刺五加注射液的质量标准无稳定的可控定量指标，而且，许多检测指标也远未达到《药品注册管理办法》中的有关中药注射剂的标准。对注射用刺五加(冻干)，我们新增加了有效成分刺五加甙D为含量控制指标，并增加了砷盐、不溶性微粒等检测指标，使制剂更加安全有效、稳定可控，能更好地满足医生和患者的需求。 本项目参加了2005年国家高新技术研究发展计划(863计划)，获得国家部分资金支持。目前，该项目已经获得新药临床批件及其相关发明专利，完成了?、?、?期临床研究，上报国家食品药品监督管理局。2008年1-9月份注射 用刺五加(冻干)进行了试产研究工作，已生产3批合格样品，目前该品种已结束国家新药审评专家审评会，待批生产批件。 9.4.2 注射用参附(冻干) 注射用参附(冻干)为新一代纯中药抗休克制剂，具有自主知识产权。具有很强的强心升压作用，其功能主治为益气固脱，回阳救逆。除对心源性、感染性、失血性休克疗效显著外，同时对心肌梗死、心力衰竭、心律不齐、冠心病等诸多心脏病均有较好的疗效。通过药理药效学试验证明，产品在药效学方面明显优于市售同类产品。参附注射液，且具有用量少，起效更迅速，作用时间更持久，毒副作用更小的优势。且每次用量的价格与市售注射液相当或更低。同时本品为冻干粉针剂，质量更稳定，使用更方便，在临床是具有极强的竞争力，确切的临床疗效使产品的市场风险大大降低。 制备过程中采用先进的大孔树脂纯化技术，超滤膜过滤技术，冷冻干燥技术，产品的指标成分人参总皂苷含量达到75,，附子总生物碱含量不低于5,，其可控成分达到80,以上，远远高于目前市售中药注射剂，在国内处于领先地位。 该项目先后获得2004年黑龙江省科技计划及2006年哈尔滨市科技攻关计划资金支持与帮助。目前，该项目已经获得新药临床批件及其申请了相关发明专利。2008年，注射用参附(冻干)全面启动临床实验研究，3月份与辽宁中医药大学附属第一医院确定了临床实施方案，签定了临床实验研究 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 ，并已上报国家食品药品监督管理局备案。 9.4.3 注射用丹红(冻干) 市售丹红注射液是以丹参和红花为原料，进行有效成分提取后制备的水针剂, 为临床上的重要急症治疗药物，用于治疗冠心病心绞痛等心血管疾病，还可用于治疗淤血闭塞所致的胸痹即中风等。但丹红注射液存在提取工艺不完善，有效成分提取不完全，产品质量控制难度大。开发成注射用丹红冻干粉针，其制备方法工艺先进、科学、主要有效成分提取完全、提取工艺质量可控、质量标准更高,便于运输、贮存和使用。通过过滤除去不溶性杂质，水沉处理除去大部分脂溶性成分，超滤可除去大分子和细菌热源，再经过大孔树脂的吸附处理后有效成分的含量达到60%以上。 目前，该项目已经在国家认定的GLP实验室结束药理和药效学研究，2008年3月上报国家药监局申请临床研究。 展望 中药注射剂的形成和发展至今经历了近70年的历程。由于受历史条件限制，直至建国以前，除了1938年由抗日根据地军民研制出的柴胡注射液外，中药制剂一直停留在丸、散、膏、丹水平。建国以后，中医药进入了一个新的发展时期，从事中药研究的技术工作者开展了中药注射剂的研制，并于60年代研制出了以银黄注射液为代表的中药针剂。在70年代“大搞中草药运动”中曾制出上百种中药注射液，但由于当时科技发展水平的制约，选题盲目性大、药材生产不规范、有效组分不清、工艺技术落后、质量控制标准低等，导致临床用药的安全性和有效性得不到保证。近20多年，中药注射剂的质量有了很大进步，中药的质量标准一再提高，几乎药品中每一种药材都有明确的指标成分的定量测定，安全性的各项检测也增加很多。 然而，产生于不同时期，制剂水平参差不齐的100多种中药注射剂却同时存在于目前的医疗市场上，这无疑增加了用药的安全隐患。近来有关中药注射剂不良反应的报道有上升趋势，特别是二00六年六月“鱼腥草”事件的出现，以及今年完达山药业的“刺五加”事件、山西太行药业的“茵栀黄”事件，在国内展开了一场对中药注射剂去与留以及未来发展的大讨论，有不少人对中药注射剂产生了抵触，甚至否定情绪。但作为医药工作者，我们应该科学地看待中药注射剂，不能因噎废食，在这种情况下，我们更应当加倍珍惜我国亿万人民千百年来创建的伟大中医药宝库和当代创建的中药注射剂7O余年的宝贵经验。中药注射剂的出现，丰富了传统中药的给药方式，为临床疾病的治疗提供了更多的选择。中药注射剂和化药一样，也是一种药品，在大范围的临床应用过程中不可能没有副反应，近40多年的临床应用证明，中药注射剂具有速效、高效的特点，其作用优势是中药其它剂型所难以达到的，更具有某些西药不可替代的独特功效。中药注射剂是几千年来中药剂型的突破性创新，是业内公认的现代中医药的发展方向之 一，尤其是在解决危急重症、疑难病症治疗方面，是疗效卓著的一种主要剂型。我们应帮助和扶持中药注射剂的发展和进步，为社会的健康做出更大的贡献。正如中药注射剂的曲折的发展历程一样， 如何对待中药注射剂也应具有辩证的、实事求是的、历史的和科学的眼光，不能看到疗效较为理想时大加赞扬，不良反应出现时又一棍棒杀。中药注射剂从研发至今仅有几十年的时间，存在这样那样的问题在所难免，人们对中药注射剂的安全性产生怀疑既有人为因素也有客观因素，因此出现问题是可以理解的。问题的关键是，涉及药品的研发、生产、使用、监管的相关部门应全力协作，制定合理、完善及渐进的产业政策，使中药注射剂能够逐步淘汰落后的品种，提高市场准入标准，鼓励采用高新技术手段，消除安全隐患，使得中药注射剂这一新剂型在提高人类生命质量，实现中药现代化和增强中药国际竞争力方面贡献力量。随着科学技术的发展与突破，认识水平、管理水平的提高，中药注射剂存在的问题有望创造条件解决。我们有理由相信，我们有能力促使中药注射剂走上健康、快速发展的轨道，中药注射剂将会以崭新的面 貌出现在世界医药之林。 参考文献 1、 周超凡,等. 从药物组成看中药注射剂. 中国中药杂志. 2006;31(11):950 2、 耿丽.中药注射剂临床不良反应原因分析.中华实用医学，2003，5(8):114。 3、 张玉广.双黄连注射液与7种药物在输液中配伍的稳定性研究.首都医药，1999，6(9):27. 4、 尹梅，程平.输液与中药注射液配伍微粒变化考察.中成药，2000，22(4):309. 5、 原思通.对“中药中毒病例攀升”问题的思考,J,.中国中药杂志，2000，25 6、 吴 民，朱春梅，宋乙平.中药注射剂对输液微粒的影响,J,.中国医院药学杂志，1999，19(5):277. 7、 吕 强，李 静，罗 勇，等.28种中药注射剂不溶性微粒的研究,J,.中国药房，1998，9(6):252. 8、 赵家新，徐乃焕，吴碧桃.常用中药注射剂与其他针剂的配伍,J,.中国医院药学杂志，2001，21(9):550. 9、 罗春阳.中药注射剂配伍变化研究,J,.中国药房，2001，12(2):120. 10、 刘汉清.中药粉针的试制及其与水针的质量对比研究,J,.南京中医药大学学报，1995，11(2):90. 11、 阎敏,李新中,尹桃.392例中药不良反应报告分析,J,.中国医院药学杂志,2005,25(11):1101. 12、 山东药物警戒,2003,(2):22. 13、 曹海山,何鹏彬,柯莉珠.288例中药注射剂致过敏性休克分析,J,.药物流行病学杂志,2006,15(1):27.