张明平PPT 不同研发阶段中美双报药学 的准备 U a

论坛43期活动张明平PAREXELConsultantPrincipalConsultant不同研发阶段中美双报药学资料的准备张明平首席咨询员•现任精鼎医药研究开发（上海）有限公司首席咨询员•国际制药工程协会(ISPE)中国法规委员会主席•前百济神州CMC高级总监，管理创新药物研发过程中的药学相关事务；•前中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）CMC专业组委员会成员•前诺华DRACMC高级经理；负责所有与中国申报相关的药学事务；•前国家药监局药学审评员，曾负责外科，心血管，抗生素等药物的药学审评；•新加坡国立大学化学工程硕士•北京化工大学生物化学工程学士ZhangMingpingPrincipalConsultantPAREXELInternationalEARLYSTAGE-CONSULTING大纲CMC介绍早期临床申请CTD及一般药学申报要求China–RegulatoryRequirements&PracticeMovingtoICHAlignmentCurrentsituation:•RegulatoryReform(currentlychangefromconservativetomoreaggressiveattitude:InternationalStandard–quality&Science)•Technicalperspective:Informationspreadacrossseverallaws,regulationsandguidelines;Writtenrequirementsarenotalwaysveryclearanddonotcoverallrelevantaspects;Executedpracticedoessometimesfillgapsinwrittenregulation(butcanchangewithoutpriornotice)CMC介绍CMC是什么©2015DIA,Inc.Allrightsreserved.ChemistryManufacturing&Control•WIKI:Chemistry,Manufacturing,andControls(CMC)constitutesthatpartofpharmaceuticaldevelopmentthatdealswiththenatureofthedrugsubstanceanddrugproduct,themannerinwhichbotharemade,andthemannerbywhichthemanufacturingprocessisshowntobeincontrol.ClinicalPre-clinicalCMCQuality&QualityConsistenceCMC的理念•QbT：质量源于检验•QbM：质量源于生产•QbD：质量源于设计CMCinPharmaceuticalDevCSP*sPoC*PhaseIPhaseIIPhaseIIIDiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopment*CSP:CANDIDATESELECTIONPOINT(SeveralCompound)sPoC:SELECTEDPROOFOFCONCEPT(OneCompound)FrequencyofDrugSubstance/ProductChangesDuringDevelopmentImpactofDrugSubstance/ProductChangesDuringDevelopmentMostoftheCMCdevelopmentshouldbedonebeforePhaseIII报临床和报产的申请发补率居高不下11CTANDA69%80%79%87%53%64%56%50%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%2011201220132014localQ&AimportQ&A药学发补问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 的统计CDEQuestionCMCClinical&PreclinicalCMCQuestionsImpurityChiralityPolymorphismsDissolutionQualityConsistenceExcipientOthersCMCaccountforabout40%ofthetotalHAquestionsImpurityaccountforabout50%ofthetotalCMCquestions不能正确理解和满足法规要求是快速审批的瓶颈未提供充分的信息(NSI)缺乏正确的科学理解(LAC)对某些问题无法达成共识(DIS)2322NSILACDIS85%临床试验申请(IND)的稳定性数据要求第1期•足够的数据来支持临床研究的时间段•不需要详细的数据或稳定性 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 •不需要分析 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 的验证第2期•确定原料药和制剂的稳定性项目•开发能指示产品稳定性的分析方法第3期•全面系统的稳定性研究以支持建立有效期•用验证过的分析方法开发最终稳定性方案14USFDA*陈琦琬博士,CDE-RDPAC临床试验申请(IND)中的CMC变更研讨会,中国北京,2012年9月4日IND与NDA之间关于CMC的区别ICH质量指导•不应用于临床试验申请(IND),只应用于新药申请(NDA);相关原则可指导临床研发药物研发信息•不是IND各阶段都需要;NDA需提供全面研发信息原料药结构分析•IND早期临床中只要部分数据支持提出的结构;相对的,NDA中需要全面的表征原料药和制剂的质量标准•IND由几个中小批次的数据来设定暂定的可接受限度（如残留溶剂的安全水平);相对的,NDA的接受限度是建立在多批和商业化生产规模的批次数据上，并经过统计分析。分析方法的验证•IND只要科学上可靠的分析方法,不需要全面验证;相对的,NDA要全面验证15USFDA*陈琦琬博士,CDE-RDPAC临床试验申请(IND)中的CMC变更研讨会,中国北京,2012年9月4日IND与NDA之间关于CMC的区别杂质•IND时只要鉴定;相对的,NDA时要鉴定并且界定工艺验证•IND时不要求；但应实施相关GMP原则•可在得到NDA批准以后完成；申报时提交验证方案即可。稳定性方案•第1期不需要有细化的方案审评员关注点•所有阶段均关注安全性相关因素•I期以后的申报会关注药学变更的可比性研究，尤其是III期临床结束到NDA之间的变更16*陈琦琬博士,CDE-RDPAC临床试验申请(IND)中的CMC变更研讨会,中国北京,2012年9月4日USFDA17QCQCCQPhaseIPhaseIIPhaseIII厂家：各有侧重的不同研发阶段的药学研究工作风险效益药监局的角度创新药药学申报信息的法规要求基于以下方面的综合考虑：临床研究的阶段受试者数量和研究周期药物结构和作用机制的新颖性剂型和给药途径已暴露的和潜在的风险……9风险效益CTD3.2.S原料药3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称3.2.S.1.2结构3.2.S.1.3理化性质3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质3.2.S.3.2杂质3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.S.7.3稳定性数据CTD3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药3.2.P.2.1.2辅料3.2.P.2.2制剂3.2.P.2.2.1处方开发过程3.2.P.2.2.2制剂相关特性3.2.P.2.3生产工艺的开发3.2.P.2.4包装材料/容器3.2.P.2.5相容性3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商3.2.P.3.2批处方3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5工艺验证和评价3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的验证3.2.P.5.4批检验报告3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准3.2.P.5.5杂质分析3.2.P.5.6质量标准制定依据3.2.P.6对照品3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1稳定性总结3.2.P.7.2上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3稳定性数据早期临床申请HitfindingOptimizationCSPsPoC*药学研究工作•Highlevelassessmentofgeneralstructuretypes•Solubilityconsiderations•Synthesisconsiderations•Developpotentialassessment–Physico-chemical–Biopharmaceutical•Compoundsynthesisschemeavailable•Vehicle/formulationselection•CSPbatchmanufacturingandrelease•Analyticaldevelopment•Preliminarystabilitystudy(understressconditions)•ManufacturingtechnicalbatchforformulationdevandTox.•ManufacturingandreleaseofGMPbatch(Pre-clinical&clinicalsupply)•Analyticaldevelopment主要药学研究目标找到成药性和BCS特性可以接受的盐型，晶型。确证分子的结构，并确定其主要的物理化学性质，包括产品的稳定性（通常通过加速实验确定）；初步打通工艺合成路线•斟酌合成工艺的复杂程度•中间体和终产物的潜在安全性问题•关键试剂，中间体的商业可获得性成功得到了目标产物批次产品预处方研究(e.g.相容性实验)QualityConsistence确定产品的质量特征法规要求《新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求》《新药临床试验用样品制备技术指导原则》《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求》中国药典其他各项相关国内外指导原则•ICH的原则适用于研发的各个阶段；但其中的具体限度要求仅适用于开发的后期（PhaseIIb以后）新药Ⅰ期临床试验申请申请人首先应声明原料药或制剂的化学性质或生产过程是否显示出任何潜在的人体风险信号。如果出现上述信号，那么应对这些潜在的风险信号进行讨论，并阐述为监测该风险所 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 采取的步骤，或对这个（些）信号不予以考虑的原因进行分析。另外，申请人应介绍拟进行临床试验用制剂与动物毒理试验用制剂，在化学和生产方面的任何差异，其将作为申请人对研究药物继续进行人体临床试验安全性结论的基础。如存在差异，则需讨论这些差异可能对制剂安全性方面造成的影响程度。如两种制剂之间无差异，也应进行说明。要求提供关键批次的研究信息和质量信息；关注临床前研究和临床研究批次间的差异性QC新药Ⅰ期临床试验申请由于新原料药和制剂的制备方法（甚至剂型本身）很可能随研究进展而发生更改，因此，对于申请I期临床试验的CMC资料中，通常应着重于提供能够对计划研究的受试者进行安全性评价的信息。根据CMC部分，如果对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价时，最好延缓临床试验。产生担忧的可能原因包括：1）由未知或不纯组分制备的产品；2）产品化学结构具有已知毒性或极有可能具有毒性；3）在计划实施的整个试验项目期间，产品不能保持化学稳定性；4）产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评估其潜在的毒性；5）主细胞库或工作细胞库未经过充分鉴定；等等。风险因素分析•原料药的合成工艺－有机溶剂、有毒试剂、重金属、粗品的精制方法－关键物料的初步质控•影响制剂生产和特性的关键理化性质：－溶解性、渗透性、晶型、粒度•原料药的质量控制－与安全性相关的项目，如有关物质（已鉴定杂质、未知杂质、潜在的基因毒性杂质）；关注项目设定是否全面；相关限度设定是否合理。•原料药的初步稳定性；需提供足够的数据来支持临床研究的时间段Q•制剂的处方工艺－特殊辅料、辅料用量－特殊工艺；如注射剂的无菌保证条件－安全性研究样品制备同临床研究样品制备的异同•制剂的质量控制与安全性相关的项目，如有关物质杂质谱的分析－破坏试验产物－长期加速稳定性研究中观察到的降解产物与临床效果相关的项目，如溶出度/释放度等•稳定性－贮存中的稳定性－使用过程中的稳定性风险因素分析29QCTD及一般药学申报要求ConsistenceQuality法规要求完全按照药典及各项指导原则执行提供全面的研发过程信息•详细说明所有的重大变更•所有变更之间的桥接资料工艺需提供全面验证资料检验方法需提供全面验证资料QC数据审评逻辑Hasthesafety&Efficacyconcernbeenadequatelyaddressed?Canthemanufacturerguaranteethequalityconsistencyofthedrugproduct?TopquestionsCDEreviewersask:Hasthesponsorcheckalltherelevantfactorsthatmayaffectthesafety&Efficacy?Arethemethods/controlsreliable?Arethelimit/processparametersreasonable?FurtherquestionsofthereviewerRelatedsubstances:TypicallyCFDAisnotlikelytoraisequestions•DS:eachimpurityisNMT0.2%,fortotalimpurityisNMT1.0%•DP:eachimpurityisNMT0.2%,fortotalimpurityNMT1.5%(1.0%forinjection)Justification,Justification,Justification!•Thespecificationsneedtobebasedontoxandmanufacturability,andtherelevantinformationtosupportitshouldprovide!(toxstudiesperformed,levelsqualifiedandsafetymargin)Residualsolvents:•IfthelimitishigherthanICHguideline,supportevidencemustbeprovided(wanttoseedatatosupportit)Impurityismostcloselyscrutinized!审评要点:杂质审评要点:手性杂质Howtocontrolthechiralityinmanufactureprocess(3.2.S.2.4)?CPP&Validation？Proofofstereoconfiguration(3.2.S.3.1).Specifications&Justificationofspecifications(3.2.S.4.1&3.2.S.4.5).Stability(3.2.S.7&3.2.P.7)审评要点:多晶型HowtocontrolthePolymorphisminmanufactureprocess(3.2.S.2.4)?CPP&Validation？ProofofPolymorphism(3.2.S.3.1).Specifications&Justificationofspecifications(3.2.S.4.1&3.2.S.4.5).IfthePolymorphismiscrucialtotheefficacy,howtoquantitativeanalysisthePolymorphism?Ifthemethoddidnotsetupyet,howtoguaranteethequalityconsistencyandsafety.?IfthePolymorphismiscrucialtotheefficacy,mustprovethatthePolymorphismdidnotchangeinDPmanufactureprocess,storageandtransport.(3.2.P.3.3),(3.2.S.7.1&3.2.P.8.1)审评要点:溶出Whatistheobjectivedissolutionprofile?Howtomakeit?(3.2.P.2&3.2.P.3.3)Specifications&Justification.(3.2.P.5.1&3.2.P.5.3)审评要点:质量一致性ManufacturingProcessandSynthesisrouteshowgoodscientificunderstandingandcontrol(3.2.P.1,2,3)Atleastthreebatchesproduct’sCOAsshowcloseresults.(3.2.P.5.4)Differentbatchproduct’sstabilityperformancearesimilar.(3.2.P.8.1)审评要点：数据真实性Detailsontestingmethods,validationresults,and&stabilityresultsandsamplechromatogramsmustbeprovidedtodemonstratetheauthenticityForvalidation,notonlythevalidationresultsarerequired,thesummaryonhowspecificity/selectivity,LODvalidationwereperformedneedtobeprovided.PAREXEL精鼎-五大服务板块（两项领先全球）新药/临床批件申请临床前I期IIb期III期IIIb期及上市后临床研究IIa期生产许可/新药证书I-IV期临床研究项目管理临床研究机构管理筛选研究者及受试者招募数据管理生物统计生物分析医学监察及药物警戒医学影像分析IVRS/IWRSEDC–DataLabs®IntegrationServicesCTMS–IMPACT®ePROMyTrialsTMeLogistics工具包产品开发策略及全球注册申报合规及风险管理（GXP）临床及生产环节质量保证咨询服务医保及受试者协助市场准入和推广医学培训及沟通会议，活动及展会教育服务科技 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 发表临床研究信息技术服务战略及咨询交流与培训全球供应链管理物流战略，预测及模拟储存与配送试验品（IMP）及对照品（NIMP）物流实验室耗材及文件管理实验室系统及样本管理进出口管理临床研究样品供应及物流全程伴随药物研发脚步我们的使命是帮助客户在成功的道路上轻装前进42•专业经验选择我们可以让客户使用我们全球网络的:•临床资源•技术团队战略及咨询PAREXEL咨询的核心服务内容44CONFIDENTIAL©2014PAREXELInternational+RegulatoryWritingandSubmissions+ProductStrategy+RegulatoryStrategy+GapAnalysisandcosting+LiaisonwithAgencies+CMC+Nonclinical+PartnerIdentification产品早期研发+WorldwideClinicalTrialApplications+IMPDWritingandReview+RegulatoryIntelligence+RegulatoryConsulting+Import/ExportLicenses+ReviewofProtocol,ClinicalStudyReporttoICH/GCPandCountry–SpecificRequirements临床申请+GlobalRegulatoryWritingandSubmissions+ProductStrategy+GlobalRegulatoryStrategy+LiaisonwithRegulatoryAuthorities+CMC+eCTD+LanguageServices(Labeling)+PartnerIdentification注册阶段的研发+GxPAudits+InspectionReadiness+“ForCause”Audits+QualitySystems(Q9,Q10)+CounterfeitControls+GxPOutsourcingControls+ComplianceforEmergingTechnologies+OutsourcingAdvisory,ThirdPartyAudits+ClinicalTrialProtocolIntegration+MarketAnalysisandAccessAssessment+EconomicModeling+EconomicandClinicalValueMessaging+PayerStrategyandCommunications+AMCPandGlobalDossierDevelopment+Helpline™ContactCenters+ProductandMarketDueDiligence+FeasibilityAssessment+RegulatoryScientific,Quality,Pricing,Comparatives+PostTransactionIntegration+ProductLicenseTransfer质量合规报销和市场准入收购，合作及转让战略及咨询的全球专家资源45科学/技术法规•FormerRegulators(FDA,MHRA,MEB,AFSSAPS,BfArM,CFDA,etc.)•ProductDevelopmentExperts•RAProfessionals•E-SubmissionExperts•LabelingExperts•CMCExperts•TPPDevelopers•DedicatedClinicalTrialRegulatoryExperts商务•BigPharmaDepartmentManagers•Biotech/DeviceDepartmentManagers•ExpertsinClinical,ManufacturingandQualitySystems•Project/ProgramManagers•RiskManagement•BusinessProcessDesign•MarketAssessmentandReimbursement•CommercializationConsultants•Chemists•PK/DrugMetabolism•Microbiologists•Toxicologists•ClinicalScientists•Biostatisticians•BiologicsandBiotech•RiskAssessorsandManagers•ComplianceAuditors•API,OralDosageforms,AsepticManufacturingExperts超过800位全职的各个领域的专家46CONFIDENTIAL©2014PAREXELInternationalRegulatoryServicePAREXEL咨询每年完成的法规服务项目INDs,CTAs,CTNsSubmissionsperyearinawiderangeoftherapeuticareasandcountriesglobally:100+InvestigationalNewDrugApplications(IND)/InvestigationalMedicinalProductDossiers(IMPD)–completeandpartialdossiers;amendmentsandmaintenanceactivities900+ClinicalTrialApplications(initial)3000+ClinicalTrialApplicationamendments/updates30+InitialClinicalTrialNotifications(CTN)(fullandpartial)300+ClinicalTrialNotification(CTN)amendmentsMarketingApplicationsandSubmissionsNDA,BLA,MAA,NDS,JNDA–10+completesubmissionsand100+partialsectionswrittenperyearinextensiverangeoftherapeuticareasacrossallgeographies5+ANDAsperyear5510(k)PremarketNotifications(medicaldevices)peryearHealthAuthorityMeetings(includingsupport,meetingrequests,responses,etc.)Pre-IND,EOP1/2,Pre-NDA/BLA,AdvisoryCommittee,ScientificAdvice,etc.15+Pre-INDmeetingsperyear5+Pre-NDAmeetingsperyear50+RegulatoryAuthoritymeetingsperyearinEU(localandEMA)10+scientificpre-consultationsandconsultationswithPMDA(Japan)peryear3+MedicalDeviceregulatoryauthoritymeetingsperyearGlobalDevelopmentPlans5+peryeardetailedfullstrategicproductdevelopmentplans10+peryear“high-level”plansordetailedclinicaldevelopmentplansforallglobalregionsSpecialDesignationsandIndicationsDevelopregulatorystrategiestogainOrphanDrugdesignationsinmultipletherapeuticareasMultiplePediatricIndicationsandWaiversAcceleratedreviewdesignations,breakthroughdesignations,etc.AnnualProductReviewsandAnnualReports750+Annualproductreviewsacrossawiderangeoftherapeuticareaswrittenandsubmittedperyear600+AnnualreportswrittenandsubmittedperyearRegulatoryMaintenanceActivities3,000+CMCvariationscompletedperyear250+CMClabellingvariationsperyear200+Marketingauthorisationholdertransfersperyear200+PSURandDSURsafetyreportsperyear20+DMFsandrelatedsubmissionsperyear+15,000administrativenotifications(agenttransfers,productinformationupdates,etc.)peryearacrossawiderangeofcountriesgloballyPAREXEL咨询:全球顶尖的法规服务经验