肥厚型心肌病基因水平的诊断治疗PPT课件

肥厚型心肌病基因水平的诊断治疗惠汝太北京阜外医院DiagnosisandManagementofHypertrophicCardiomyopathyandPreventionofSuddenDeath:TheFirst50Years HCM是中国人沉重的健康和社会负担根据我们对全国9个社区共8080人的流行病学调查，中国人群HCM的患病为0.8‰。据此推算，中国约有肥厚型心肌病患者100万。Zou,Y……HuiRetalTheAmericanJournalofMedicine,2004,116(1):14-18 HCM是青年人猝死的主要原因大约有30％的青年猝死是由于HCM引起的。 HCM的研究结果可以指导心衰治疗JapanN=3,354;20-77y0.17%GeneralPopulation1:500500,000peoplein U.S.ATRISK:50,000–100,000?HCM:TheTipOfTheIceberg确诊未诊断?诊断（2）（4）基因诊断：金 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ；早，99.9%的准确性，敏感性50%~70％，是肥厚型心肌病诊断的。问题3但携带基因突变者，并不一定出现临床表现。仍有30%~50％心肌病目前尚未找到相应的基因突变。贵，一般临床检验不能做。目前在美国，突变筛查已商业化，10个常见致病基因筛查需7ml血，6周时间出 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ，花费5650美元（假阴性30%~50％，因有些基因尚未找到）。若已找到先征（改为“证”）者的基因突变，则其他家系成员的筛查变得很容易，花费降低（人均250美元）。基因诊断肥厚型心肌病呈常染色体显性遗传，按统计学计算，后代有50％概率遗传到该病。但并非4个子女中一定有2个受累，2个子女中一定有一个受累。原始突变：有些患者携带基因突变，但其父母并无引起肥厚型心肌病的致病基因，这种患者的基因突变叫“原始突变（denovo）”。 外显率：携带基因突变者并不一定有临床表现。不同基因，不同家族，在携带突变的患者中有临床表现的比率（即外显率）差异可以很大，若父亲或母亲为已知患者且基因突变已明确，通过筛查其子女是否携带基因突变，可以在患者出现临床症状前，甚至出生第一天就能确定是否（遗传）受累。有些基因突变，如肌钙蛋白I突变，心肌肥厚不明显，而猝死发生率高。因此，仅凭心电图、超声心动图正常，不能完全排除肥厚型心肌病的诊断。对无心肌肥厚的年轻遗传受累者，应进行全面评估。家系筛查Echo/ECG(无遗传检查) <12岁， 除非: 恶性家族史 竞争性运动员 已有早期左室肥厚12－18岁， 每12-18个月查一次.>18岁， 每5年(或做基因检查)基因筛查有助于：1）明确诊断，2）早期诊断：找出家族成员中无症状的遗传受累者，及无遗传受累者；3）指导选择性生育，杜绝此病在这一家族中“漫延”；4）鉴别诊断：对高血压心肌肥厚合并肥厚型心肌病患者进行鉴别诊断；5）对运动员心肌肥厚与肥厚型心肌病进行鉴别诊断。肥厚型心肌病的致病基因 目前发现多数（50%~70%）肥厚型心肌病由基因突变所致。故有人把肥厚型心肌病定义为“先天性心脏病”。目前已发现至少22个基因,400多种突变可导致肥厚型心肌病。编码下列蛋白的基因突变可致肥厚型心肌病：β-肌球蛋白重链、肌球蛋白结合蛋白、肌钙蛋白-T、肌钙蛋白-I、-原肌球蛋白、肌球蛋白轻链必需链、肌球蛋白轻链调节链、肌动蛋白、-肌球蛋白重链、肌性LIM蛋白、肌联蛋白。两种基因突变以左室肥厚为主，常伴预激综合征：1）PRKAG2突变（AMP激活的蛋白激酶r-2调节亚单位），2）溶酶体相关蛋白-2（LAMP-2）基因突变。下列疾病有心脏肥厚的临床表现，但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(1)1）心脏淀粉样变：老年人较多见，可通过腹部抽吸脂肪或心内膜活检确诊。无创检查：超声、心脏核素扫描、心室造影。此类患者，洋地黄、钙拮抗剂禁忌。一般不主张心脏移植。若移植，要肝脏心脏一同移植。2）婴儿糖原储积病（Pompe病）:-1，4糖苷酶异常，麦芽糖酶缺乏。3）Fabry氏病：X-染色体相关,隐性遗传，溶酶体-半乳糖苷酶缺乏，细胞内储积大量糖鞘脂。诊断：可通过测定血中-半乳糖苷酶活性及基因突变筛查。治疗：补充-半乳糖苷酶，基因治疗。下列疾病有心脏肥厚的临床表现，但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(2)4）Noonan综合征：不超过4岁的小儿多见，常染色体显性遗传，编码非受体蛋白酪氨酸磷酸酶-SH2（PTPN11）的基因突变，导致“心－面综合征”。心脏发育畸形常表现为“肺动脉发育不全”性狭窄，房间隔缺损。5）线粒体基因突变：致代谢性心肌病，如脂肪酸氧化障碍，乙酰辅酶A脱氢酶缺乏，肉毒碱缺乏。可通过补充卡尼汀及中－短链脂肪酸治疗。6）左室心肌致密化不全：致病基因ZASP突变，X-染色体关联，G4.5基因编码tafazzin蛋白,G4,5突变，-dytrobrevin突变，转录因子Nkx2.5突变。7）传导系统疾病：Lenegre病，病窦，家族性预激综合征。8）离子通道病：长QT综合征、短QT综合症（改为“征“）、Brugada综合征（20％由SCN5A突变所致）。9）儿茶酚胺源多形室速：RyR2受体或CASQ2编码结合钙蛋白基因突变。SeventeenHCM-causinggeneshavebeenreported,andmostmutationsinthegenesencodingsarcomereprotein:-MHC ~50%cMyBPC ~20%cTnT ~15%cTnI ~5%Genemutationswereidentifiedin27pedigreesamong51FHCM(53%)and12in49sporadicHCM(25%).MutationprevalenceinChineseandCaucasian2.鉴别诊断：2％的肥厚型心肌病表现为向心性肥厚，此时，心肌排列紊乱，可能是肥厚型心肌病的有力佐证。心肌排列紊乱是形成心律失常的组织学基础，应当引起重视。高血压、淀粉样变、Noonan综合征、Fabry病、运动员引起的心肌肥厚，通常无心肌排列紊乱。3.预后判断(1)1)心室壁或室间隔肥厚>30mm，猝死危险增加，预后差。但若厚度在13~30mm之间，预后并无明显差异。心室壁厚度不厚并非风险小，如肌钙蛋白I基因突变，心壁厚度轻或不厚，猝死危险性仍很高。右室肥厚：左室壁厚是右室壁厚的3倍，右室壁>5mm，应诊为肥厚。3.预后判断(2)2)流出道梗阻：左室流出道压力差大于30mmHg是猝死的主要危险因素之一。有无左室流出道梗阻，生存率不同。休息时仅25％患者存在梗阻，运动后达75％，运动试验可以检出潜在的流出道梗阻，应列为常规检查。休息时无左室流出道压差的患者，可通过以下方法激发左室流出道压差出现：①Valsalva方式，②吸入硝酸异戊酯，③输入异丙肾上腺素，④输注多巴酚丁胺，⑤运动（二级梯运动或踏车运动）等。3.预后判断（3）其中运动方法最符合人体生理变化，是目前美国一些大的心肌病中心采用、推荐与提倡的方法。运动试验可判断：（1）运动受限的严重程度；（2）客观评价治疗效果：改善，稳定，恶化；（3）运动超声：有无左室流出道梗阻，运动有关症状，左室流出道压力差，运动时血压反应，若运动时收缩压下降或无反应，是猝死的主要危险因素。一般不主张用多巴酚丁胺激发试验，评价有严重症状的肥厚型心肌病患者，是否需要手术或酒精消融。多巴酚丁胺是一种诱发儿茶酚胺的变力药物，激发主动脉瓣下压差的作用极强，可导致正常心脏及肥厚型心肌病以外的心脏病出现假阳性结果，使一些本无左室流出道梗阻患者，成为消融或手术的对象。3.预后判断（4）3)肥厚型心肌病心肌缺血：诊断靠多排CT，PET，冠状动脉造影。近来冠状动脉造影有被多排CT取代的趋势。肥厚型心肌病患者冠状动脉造影的指征：发作性胸痛，年龄大于40岁，有冠心病危险因素，手术或室间隔消融前需排除同时存在的冠心病4)电生理检查：多数学者认为“电生理检查”对判断肥厚型心肌病患者是否有猝死危险，并无帮助。Holter监测24~72h，即可发现预后不好的心律不齐。5）食道超声：对常规肥厚型心肌病诊断，无更多帮助。但在手术室有利于监测流出道梗阻，血流动力学变化（输液，用药），手术 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 选择，间隔切除后手术效果判断。6）心脏核素与心导管检查：PET用来判断心肌缺血状况，心导管一般不需要。携带MYH7和MYBPC3基因突变患者的6年随访结果*Themajorinterventionincludedsurgicalseptalmyectomy,AlcoholseptalablationandDDDpacemaker CharacteristicsDurationoffollow-up(yrs) HCM-causinggene Pvalue(MYH7vsMYBPC3)ns MYH7(n=52)5.9±1.8 MYBPC3(n=18)5.7±1.7 Majorintervention*,n 8 0 <0.001 DeathrelatedtoHCM,n,(%/1000person-year,95%CI) 10(32.1,12.5-51.5) 4(35.2,13.9-68.9) ns Suddendeath 7 0 <0.001 stroke 0 1 -- Heartfailure 3 3 -- Ageatdeath(yrs) 45.1±14.0 73.5±7.5 0.03 NYHAclassIII~IV 6 1 ns携带MYH7和MYBPC3基因突变而无临床症状者6年随访结果 Gene No.ofcarriers(n=44) No.ofaffectedcarriers(n=9) Meanaffectedage(yrs) Ageatfinalfollow-up(yrs) MYH7 27 9(33.3%) 37.3±5.6 -- MYBPC3 17 0(0%) -- 46.8±9.7MYH7头部和杆部突变患者的临床表型及生存分析比较MYH7头部、杆部及MYBPC3基因突变患者的Kaplane-Meier生存曲线我们研究的主要发现是： 携带MYH7基因突变的HCM患者的发病年龄较早，死亡年龄较年轻，猝死发生率高； 携带MYBPC3基因突变的HCM患者的猝死发生率低，患者的寿命与中国人的正常寿命相近； MYH7基因突变携带者在6年随访中更易进展为有临床表现的HCM患者； 携带位于MYH7基因头部突变的HCM患者较杆部突变的HCM患者的左心室最大室壁厚度较大，猝死发生率高，更易发生心力衰竭。修饰基因基因突变，临床表现的异质性ThepolymorphismsofACE2areassociatedwiththemagnitudeofhypertrophyofHCMinmen基因突变对治疗的影响 基因治疗：不缺。 基因诊断－指导生育； 发病通路不明，谁是靶点？（转基因，再敲掉，小RNA，搞清关键通路、靶点）。 起重要作用的修饰基因？－干预靶点。表型学Phenotypology严格诊断；基因型与表型的联系：发病，症状，预后，治疗反应。未来 北京心血管论坛－肥厚型心肌病国际峰会2008-9月26－28号在北京举行，MayoClevelandTorontoGeneralHarvardDrMarron心内科，心外科（3000多例肥厚心肌病手术经验），遗传学家，告诉我们那些成熟，那些有待研究，路在何方？HypertrophicCardiomyopathyinChinaBarryJ.Maron,MD*TheAmericanJournalofCardiology2007July1,P145-146Recently,HCinvestigatorsfromaroundtheworldwerepersonallyintroducedtotheChineseexperiencewiththisdiseasebyProfessorRutaiHui(Beijing),whowasaninvitedfacultymemberduringourThirdInternationalSummit“DiagnosisandManagementofHypertrophicCardiomyopathyandSuddenDeathPrevention:TheFirst50Years”inMinneapolis,Minnesota,October20to22,2006.WewerehonoredtohaveDr.Huipresentalectureentitled“HypertrophicCardiomyopathyinChina,”inwhichhereportedonbothclinicalstudiesandlaboratoryinvestigationsintothemolecularbiologicstateofHCinChinesepatients.Itisevident,evenatthisrelativelyearlystage,thatHCislargelythesamediseaseinChinaasitisinotherpartsoftheworldwithregardtophenotypicexpression,clinicalcourse,andunderlyinggeneticsubstrate.Duringhis3daysinMinneapolis,Dr.Huihadtheopportunitytointeractandsharehisexperiences(andthatofhiscolleagues)withotherfaculty(n35)andattendees(n200)attheHCSummit(Figure1).Figure1.InMinneapolis:Dr.HuiandDr.MarononMississippiRiverdinnercruiseduringtheThirdInternationalSummitonHC,October20,2006.PhotographbyDr.SandroBetocchi(Naples,Italy).2003AmericanCollegeofCardiology/EuropeanSocietyofCardiologyExpertConsensusonHypertrophicCardiomyopathyTaskForceonClinicalExpertConsensusDocumentsWRITINGCOMMITTEEMEMBERSBarryJ.Maron,MD,Chair WilliamJ.McKenna,MD,Co-chairGordonK.Danielson,MD PravinM.Shah,MDLukasJ.Kappenberger,MD WilliamH.Spencer,III,MDHorstJ.Kuhn,MD PaoloSpirito,MDChristineE.Seidman,MD FolkertJ.TenCate,MD,PhD E.DouglasWigle,MDJACC2003;42:1687-1713Thankyou