柳叶刀中文全文：慢性肾脏病

633专题研讨·SeminarTheLancetChineseEdition慢性肾脏病ChronickidneydiseaseAndrewSLevey,JosefCoresh慢性肾脏病是对影响肾脏结构和功能的异质性疾病的总称。2002年针对该疾病的定义和分类 指南 验证指南下载验证指南下载验证指南下载星度指南下载审查指南PDF 标志着对其认知的一个重要转变，即慢性肾脏病作为一个世界性的公共卫生问题应由普通内科医师在疾病早期进行治疗。疾病及其治疗应根据各阶段病情的严重程度加以分类，而严重程度则可从肾小球滤过率（GFR）、蛋白尿和临床诊断（病因及病理）三方面进行评估。慢性肾脏病可由常规实验室检查进行测定，一些治疗措施可以防止病情发展，延缓疾病进展，减少GFR下降的并发症和罹患心血管疾病的风险，提高存活期和生活质量。在本专题中，作者讨论了疾病的负担、对疾病评估和治疗的建议以及未来所面临的挑战，侧重于临床实践指南、临床试验以及具有不确定性的领域。引　言慢性肾脏病是对影响肾脏结构和功能的异质性疾病的总称。对疾病名称的不同表述在一定程度上与病因和病理、严重程度和进展速度相关。自从10年前慢性肾脏病的概念模型、定义及分期被引入后[1-4]，指南就开始建议对该疾病的认知做出重要转变，即该疾病不再只是由肾脏病专科医师治疗的、仅影响极少数患者的、危及生命的疾病，而是一种病情轻重不一的常见病，它不仅需要普通内科医师的关注，更需要协调一致的公共卫生策略对其进行预防、早期发现和治疗[4-6]。尽管该指南在临床实践、研究和公共健康等方面发挥了重要作用，但也引发了争议[4,7]。近期Lancet的一个系列讲座[8]强调了该疾病早期发现和预防的重要性，并对治疗提出了建议。在本专题中，作者回顾疾病概要并估计疾病负担、概述疾病的评估和治疗、详述指南和临床试验，并讨论慢性肾脏病合并高龄和心血管疾病、临床试验管理、指南制订和公共卫生领域中的挑战。作者专注于最新的数据，揭示具有不确定性的领域和未来的研究方向。概念模型、定义和结局图1显示了慢性肾脏病发展、进展和并发症的概念模型[1,4]。该模型包含了与风险升高、疾病分期和包括死亡在内的多种并发症有关联的前因。危险因素分为两类：①易感肾脏病的社会人口统计学特征及遗传因素；②暴露于致病因素。慢性肾脏病在早期阶段往往无症状，通常在评估共病的过程中被发现，此时疾病通常是可逆的。虽然某些快速进展性疾病可在数月内导致肾衰竭，但是大多数患者病情缓慢进展可达数十年，甚至有些患者在后续多年内病情并不进展。慢性肾脏病的定义无需考虑临床诊断，仅基于有肾脏损害（即蛋白尿）或肾功能下降[即肾小球滤过率（GFR）<60ml/（min·1.73m2）]持续3个月或以上（框表1）[1,10-11]。考虑到GFR在并发症病理生理中的核心作用，依据GFR水平，慢性肾脏病可分为5期：①1期，GFR＞90ml/（min·1.73m2）；②2期，GFR介于60~89ml/（min·1.73m2）；③3期，GFR介于30~59ml/（min·1.73m2）；④4期，GFR介于15~29ml/（min·1.73m2）；⑤5期，GFR＜15ml/（min·1.73m2）。试验和临床研究结果均表明蛋白尿在疾病进展中具有重要作用[12]。流行病学研究表明，在不同的研究人群中，蛋白尿的增加是一个除GFR下降和心血管疾病危险因素之外，并与之独立的，和死亡率及肾损伤之间存在梯度关系的因素[13-18]。鉴于这些研究成果，一次国际会议建议修改疾病的分类方法，通过加入基于蛋白尿的疾病分期来指示预后，并建议更新2002年的指南（图2）[19]。肾衰竭通常被视为慢性肾脏病最严重的转归，其症状通常由肾功能下降的并发症引起。症状严重时，只能通过透析和移植进行治疗；采用这种方式治疗的肾衰竭被称为终末期肾脏病。肾衰竭的定义为GFR＜15ml/（min·1.73m2）或者需要透析或移植治疗。其他的临床转归包括GFR下降的并发症，如心血专题研讨·SeminarTheLancetChineseEdition634世界临床医学·2012年9月第6卷第9期检索策略和选择 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 　　作者检索了成年人的临床实践指南数据库，该数据库的开发和维护由改善全球肾脏病预后基金会（KDIGO）[5]与其他5个制订英语指南的主要小组合作负责，这些小组包括澳大利亚和新西兰肾脏病学会、澳大利亚肾损害患者关爱组织，加拿大肾脏病学会，欧洲肾脏协会/欧洲透析与移植协会（ERA/EDTA）欧洲最佳实践指南（EBPG），美国肾脏病基金会（NFK）肾脏病生存质量指导（KDOQI）以及英国肾脏协会。纳入了经过选择的指南和共识（主要针对心血管疾病的危险因素、心血管疾病、肾脏病给药剂量和急性肾损伤）。对于所回顾的临床试验，作者选择了指南中质量高、影响广的试验。作者主要专注于2000—2010年的发表文献，但并不排除经常引用的和评价较高的先期发表文献。作者也将有前景的治疗药物的近期试验纳入本专题。管疾病风险升高、急性肾损伤、感染、认知障碍和身体功能受损[20-24]。并发症可发生在任何阶段，这往往会在疾病尚未进展到肾衰竭阶段就引发死亡，并发症也可由疾病预防或治疗措施的副作用导致。病　因在发达国家，慢性肾脏病一般与高龄、糖尿病、高血压、肥胖和心血管疾病有关，以糖尿病肾小球硬化和高血压性肾硬化作为推定病理结构；然而，确切的诊断往往很难得到[25]。糖尿病肾小球硬化的特征是缓慢恶化的蛋白尿、高血压和GFR的逐步下降，有时伴有肾病综合征。高血压性肾硬化的肾损害缺乏特有标志物，但GFR开始下降后会出现中高到高浓度的蛋白尿。许多糖尿病和慢性肾脏病患者没有糖尿病肾小球硬化的典型特征；由于血压水平较高，高血压性肾硬化的病理检查结果往往比预期的更严重。红细胞或白细胞管型的出现或特定影像学异常，提示肾脏病的其他病因。在发展中国家，慢性肾脏病的常见病因还包括由于感染、滥用药物和毒素造成的肾小球和肾小管间质疾病。患病率许多国家都设有监测项目监控接受透析和器官移植治疗的肾衰竭（图3）[26]。由于基础疾病患病率和政府资助治疗情况不同，发病率和患病率存在地区差异。目前，在许多国家年发病率高达200例/100万。美国、中国台湾和墨西哥的一些地区的年发病率甚至接近400例/100万，其中老年患者增长最快。透析在大多数国家是最主要的治疗方法。在美国，患病率接近1800例/100万，平均存活期为3~5年。在日本和中国台湾，高存活率导致了患病率高达近2400例/100万。在大多数国家，糖尿病是肾衰竭的主要病因，由此引发的肾衰竭占新发病例的40%甚至更多[26]。美国的少数族裔发病率高，这可能指示遗传和环境因素的易感性不同以及治疗存在差异[25,27-28]。早期肾脏病的负担较难估计。估计患病率可能会因为估计GFR和定义肾损害的标志物和方法存在限制而出现偏倚。在美国，基于估计的肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿的1999—2006年慢性肾脏病的最准确的患病率估值为11.5%（1~2期为4.8%，3~5期为6.7%），年龄≥70岁的人群的患病率估值为47%（主要由于GFR下降）[29]。患病率似乎主要在老年人群中增加，部分原因在于该人群的糖尿病和高血压发病率升高[30]。其他国家的报道[8]略有出入，但大体上与此吻合。在美国，慢性肾脏病的患病率与发病率比为200∶1，与治疗的肾衰竭患病率比为50∶1，这表明了所谓的心血管疾病引起死亡的竞争风险较高，在老年患者中尤甚。这一发现强调了降低心血管疾病风险和延缓慢性肾脏病进展的治疗的必要性。死亡和肾衰竭的风险均与GFR和蛋白尿的浓度有关。图4显示了以eGFR估计的美国的患病率和尿白蛋白/肌酐比。慢性肾脏病严重程度为中度、重度和极重度的患者（如图2的分组）在试验人群中的比例分别约为73%、18%和9%，在普通人群中的比例则分别约为10%、2%和1%。测定与评估框表2显示了慢性肾脏病测定和评估的五步指导原则，可由常规实验室检查完成。虽然GFR难以测量，但它可由血清肌酐估计得到。现在，肌酐测定可溯源至参考方法，而且在美国超过75%的临床实验室的常规报告包括eGFR[31]。目前，血清肌酐被广泛检查，eGFR报告使慢性肾脏病的测定更加广泛，更多的患者转诊至肾脏病专科医师处就诊[32-33]。然而，与其他诊断性检查类似，对eGFR下降的解释应结合具体临床情况综合考虑疾病的可能性。估计GFR的公式纳入了血清肌酐，以及年龄、性别、种族和身型等综合因素作为血清肌酐的非GFR决定因子的替代。在对GFR测量值的估计635专题研讨·SeminarTheLancetChineseEdition图1　CKD的概念模型　　慢性肾脏病（CKD）发展、进展和并发症的示意图以及改善预后的策略。圆圈之间的粗箭头表示CKD的发展、进展和缓解。并发症指所有的CKD并发症，包括肾小球滤过率（GFR）下降和心血管系统并发症。并发症也可由预防或治疗疾病的干预措施的副作用引发。从左指向右的横向箭头表示CKD的进展特征。虚线箭头表示缓解的概率小于进展。经许可，在参考文献[1]和[4]的基础上修改和引用CKD的潜在前因CKD的分期CKD的结局并发症正常风险上升损伤↓GFR肾衰竭死亡筛查CKD危险因素降低CKD风险；筛查CKD诊断与治疗；治疗共病；延缓进展评估进展；治疗并发症；准备替代疗法采用透析和移植替代疗法上，这些公式比仅使用血清肌酐更准确[34]。对于eGFR＜60ml/（min·1.73m2），肾脏病的饮食调整（MDRD）研究公式[35]是相当准确的，但当eGFR值较高时，偏倚和非精确性增加。eGFR值较高时，慢性肾脏病流行病学协作研究（CKD-EPI）公式[29,36-37]的误差较少，而且，与MDRD公式相比，它能更准确地预测不良结局，因此，该公式适用于eGFR＞60ml/（min·1.73m2）时。然而，在高值范围内的非精确性使得eGFR在慢性肾脏病1期和2期的区分、超滤的识别和GFR下降的监测上用处不大。两个公式均指定种族为黑人（非裔美国人）对白人，或为其他。已有报道将这些公式加以修订用于中国和日本个体的测定[38]。估计GFR公式的广泛应用需要评估其他种族、民族和地域。当决定需要依赖准确的GFR时——如捐肾或调整经肾排出体外的毒性药物的剂量——通过测量GFR（肌酐或外源过滤标志物的清除）确认eGFR下降是必要的[39]。与肌酐相比，胱抑素C更具优势，因为其非GFR决定因子受种族和肌肉消耗的影响较小，并且对后续心血管疾病和死亡率的预测更加准确[40]。人们对于血清胱抑素C的非GFR决定因子知之甚少，为使GFR的估计更加准确，可能需要使用两个或更多的标志物[41-42]。虽然肾损害的标志物表明潜在的病理改变，但是它们对临床诊断是非特异的（框表1）。这些标志物中的一个或多个出现3个月或更久就足以判断慢性肾脏病。在临床实践和流行病学研究中，蛋白尿是最广为评估的标志物。从历史上看，总尿蛋白便于测量，尤其是采用尿试纸法，因此已被认可，但无法标准化。虽然白蛋白测定价格昂贵，但当场测定非定时的白蛋白/肌酐比有诸多优点并被指南推荐使用[43-44]。尿白蛋白/肌酐比＞30mg/g（3.4g/mol）被定义为高值（框表1）；由于肌酐排泄存在差异，已建议采用性别、种族特异性比值，但难以实施。临床诊断需要更精确的测量时，可通过定时收集尿液的白蛋白排泄率确认。虽然作者在本专题中使用术语“白蛋白尿”而不是“蛋白尿”，其他血清蛋白的流失在肾脏病及其并发症的发病机制中可能也很重要。临床诊断根据病理和病因分类（框表1，框表2）。因为大多数时候eGFR下降是在其他临床疾病的评估和治疗过程中发现的，慢性肾脏病的临床诊断通常建立在临床环境和肾损害标志物的识别之上。包括共病及用药、家族史、实验室检查和超声检查在内的完整的病史综合考察通常足以做出推测性诊断。肾活检或侵入性影像学检查通常只选择性地应用于部分患者，决定性诊断将改变这些患者的治疗或预后。治　疗1　概念慢性肾脏病的治疗可以防止病情发展，延缓进展，减少GFR下降的并发症，降低心血管疾病发生的风636世界临床医学·2012年9月第6卷第9期尿肌酐排泄表明肌肉质量并随年龄、性别、种族、饮食和营养状况变化，健康成年人通常每天排泄量超过1.0g；因此，尿ACR（mg/g）的数值通常小于尿白蛋白排泄速度（mg/d）。排泄速度为30~300mg/d和＞300mg/d分别对应微量白蛋白尿和大量白蛋白尿。正常尿液含有少量白蛋白、低分子血清蛋白以及来自肾小管和下尿路的蛋白质。在大多数肾脏病中，当总蛋白很高时，白蛋白是主要的尿蛋白，占尿蛋白总量约60%~90%。正常值、正常高值、高值、极高值以及肾病值所对应的总蛋白量分别为<50mg/g，50~150mg/g，150~500mg/g，>500mg/g和>3500mg/g。CKD=慢性肾脏病。GFR=肾小球滤过率。eGFR=估计的肾小球滤过率。ACR=白蛋白/肌酐比。*ACR的换算系数：1.0mg/g=0.113g/mol框表1　CKD的定义标准有记录的或推断的持续时间>3个月持续时间是区分急、慢性肾脏病的必要因素·临床评估可表明持续时间·在流行病学研究中，有记录的持续时间通常难以获得GFR<60ml/（min·1.73m2）·GFR是健康和患病状态肾功能的最佳整体指数·青年人正常的GFR约为125ml/（min·1.73m2）；GFR<15ml/（min·1.73m2）被定义为肾衰竭·GFR的降低可通过GFR估计公式得到，该公式基于血清肌酐（eGFR）但并非仅基于血清肌酐·降低的eGFR可由GFR测量值确定肾损伤的定义基于结构异常或功能异常，而非GFR下降病理异常·临床诊断基于病理及病因；肾损伤标志物可能表明病理机制·肾小球疾病（糖尿病、自身免疫性疾病、全身性感染、药物、肿瘤）·血管疾病（动脉粥样硬化、高血压、缺血、血管炎、血栓性微血管病）·肾小管间质疾病（尿路感染、结石、梗阻、药物毒性）·囊性疾病（多囊肾）肾移植史除了原肾病理异常外，常见的病理异常包括：·慢性同种异体移植肾肾病（肾小管萎缩、间质纤维化、血管和肾小球硬化等非特异性结果）·排斥·药物毒性效应（钙调神经磷酸酶抑制剂）·BK病毒性肾病·复发性疾病（肾小球疾病、草酸盐沉着症、Fabry病）蛋白尿作为肾损伤的标志物肾小球通透性增加，尿ACR>30mg/g*·青年人正常尿ACR<10mg/g。根据10~29mg/g、30~300mg/g和>300mg/g将尿ACR分为正常高值、高值和极高值。·尿ACR>2000mg/g时伴有肾病综合征的症状和体征（低白蛋白血症、水肿和高血清胆固醇）·阈值大致相当于尿试纸值痕量或1+，取决于尿液浓度·高尿ACR可由定时收集尿液的尿白蛋白排泄确认尿沉渣异常作为肾损伤的标志物·增生性肾小球肾炎的红细胞管型·肾盂肾炎或间质性肾炎的白细胞管型·蛋白尿疾病的卵圆脂肪体或脂肪管型·诸多实质性疾病的颗粒管型和肾小管上皮细胞（非特异性）影像学异常作为肾损伤的标志物（超声、CT、有或无造影MRI、同位素扫描、血管造影）·多囊肾·梗阻性肾积水·梗阻、肾盂肾炎或膀胱输尿管反流所致的皮质瘢痕·浸润性疾病所致肾占位性病变或肾增大·肾动脉狭窄·小型和回声肾（因实质性疾病而常见于CKD晚期）肾小管综合征作为肾损伤的标志物·肾小管酸中毒·肾性尿崩症·Barrter和Gittelman综合征·Fanconi综合征·胱氨酸尿·家族性低镁血症伴高钙尿和肾钙质沉积症637专题研讨·SeminarTheLancetChineseEdition蛋白尿水平阶段、描述和范围（mg/g）无CKD中度CKD重度CKD极重度CKD最佳和正常偏高高极高和肾病GFR水平阶段、描述和范围[ml/（min·1.73m2）]A1A2A3G1G2G3aG3bG4G5高和最佳轻度轻中度中重度重度肾衰竭300～199930～29910～29＜10≥2000＞10590～10475～8960～7445～5930～4415～29＜15图2　基于GFR和蛋白尿的CKD的预后　　纳入普通人群队列试验的荟萃分析得出了校正后的5种临床预后（全因死亡、心血管疾病死亡、透析和肾移植治疗的肾衰竭、急性肾损伤、肾脏病进展），不同颜色显示了其校正后的相对风险的排序。对于GFR>15ml/（min·1.73m2）和蛋白尿<2000mg/g的类别，按照各种预后进行平均排序。平均排序值：1~8为绿色，9~14为粉红色，15~21为橙色，22~28为红色。对于GFR<15ml/（min·1.73m2）或蛋白尿>2000mg/g（即肾病蛋白尿水平）的类别，排序在CKD人群队列试验荟萃分析结果的基础上外推得到。行标题和列标题被合并，使之与GFR和蛋白尿水平阶段约定的数值一致[22]。蛋白尿基于白蛋白/肌酐比（ACR）确定，其换算系数：1.0mg/g=0.113g/mol。经《国际肾脏病杂志》和改善全球肾脏病预后组织许可引用[19]。CKD=慢性肾脏病险，提高存活期和生活质量。美国肾脏数据系统的数据[25]显示肾衰竭的发病率在某些高危群体（如青少年糖尿病患者）中逐渐降低，这提示了干预措施的有效性。尽管进步显著，慢性肾脏病的测定、评估和治疗仍未完全明确[25]。疾病的治疗是基于依据GFR和蛋白尿所做出的临床诊断和分期。临床诊断的明确使针对病因和病理制定特定治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 成为可能。此后，疾病分期可用于制定非特异性治疗方案，延缓疾病进展并降低并发症发生的风险。基于疾病分期的建议是累积性的，即针对晚期的建议包含针对早期的建议。基于疾病分期的建议指南简化了慢性肾脏病的治疗（表1，网页附件第1~10页），但由于缺乏证据支持，基于分期的检验和治疗的阈值是不确定的。尽管已开展了许多临床试验，一些重要的临床问题仍悬而未决（表2，网页附件第11~19页）。许多试验已陷入缺乏动力的状态，或是基于替代指标而不是临床指标。其他一些试验因研究发现兼有利弊而难以解释。由于能否获得肾脏病专科医师和其他专家治疗的情形不一，慢性肾脏病患者护理的临床实践模式可能会有所不同。并非所有的患者都需要转诊至肾脏病专科医师，全科医师和非肾脏病专科医师可根据现有指南处理许多常见问题。一般建议4期患者转诊，但对于蛋白尿浓度极高或者有难以处理的GFR下降并发症的患者也建议早期转诊[45]。2　延缓慢性肾脏病进展和减少蛋白尿在40岁以后，随年龄增长，GFR每年的平均下降速度为0.75~1.00ml/（min·1.73m2）[34]。慢性肾脏病患者的GFR下降差异很大，高浓度蛋白尿、糖尿病或高血压患者以及美国少数族裔中，GFR下降的速度很快[1]。对于快速进展，目前仍无普遍认可的定义。我们认为年下降速度超过4ml/（min·1.73m2）为快速进展；以此速度，慢性肾脏病从3期发病至肾衰竭的间隔为12年或更短。临床诊断不同（如糖尿病肾病与非糖尿病肾病，有无蛋白尿，遗传与后天疾病）进展机制可能有所不同。尽管如此，试验模型的大量证据表明某些机制与疾病的初始原因无关，并可提供数个生物标志物以及干预治疗的靶点以延缓疾病进展、诱导病情缓638世界临床医学·2012年9月第6卷第9期图3　终末期肾脏病的发病率和患病率[26]　　2008年透析或移植治疗的肾衰竭（终末期肾脏病）的发病率和患病率。仅有可获得相关信息国家的数据。所有数据均未校正。每个国家肾衰竭治疗的平均存活率可由计算患病率/发病率比得到。*孟加拉国、巴西、捷克共和国、日本、卢森堡和中国台湾仅有透析数据。†法国2005年的数据来自13个区，2006年为15个区，2007年为18个区，2008年为20个区。‡匈牙利的最新数据为2007年的数据。§阿根廷2008年以前仅有透析数据。¶英国指英格兰、威尔士和北爱尔兰（苏格兰的数据另行报告）莫雷洛斯州（墨西哥）中国台湾*哈利斯科州（墨西哥）日本*中国台湾*美国美国比利时，法语地区日本*比利时，荷兰语地区土耳其加拿大卢森堡*以色列希腊中国香港比利时，法语地区智利以色列法国†比利时，荷兰语地区希腊韩国韩国捷克共和国*哈利斯科州（墨西哥）乌拉圭乌拉圭匈牙利‡西班牙加拿大奥地利克罗地亚莫雷洛斯州（墨西哥）智利克罗地亚中国香港瑞典波斯尼亚和黑塞哥维那荷兰巴西*丹麦奥地利苏格兰法国†挪威阿根廷§澳大利亚马来西亚新西兰波兰英国¶西班牙芬兰丹麦阿根廷瑞典土耳其荷兰马来西亚澳大利亚波兰新西兰匈牙利‡挪威波斯尼亚和黑塞哥维那英国¶卢森堡苏格兰捷克共和国*泰国冰岛罗马尼亚泰国芬兰罗马尼亚菲律宾巴西*冰岛俄国俄国孟加拉国*孟加拉国*菲律宾发病率（/100万）患病率（/100万）02004006000600120018002400解、甚至再生健康组织[12,46-48]。数项延缓疾病进展的干预措施与以上发现是一致的。对高浓度蛋白尿患者使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体阻断剂（ARB）得出的有益效应最为一致，这两种药物通常与利尿剂联用。一些试验表明，在高浓度蛋白尿患者中，低目标血压较常用目标血压（<130/80mmHgvs<140/90mmHg，1mmHg≈0.133kPa）的临床结局更佳。不幸的是，这些试验纳入的年龄＞70岁的受试者数量较少，因此能否将这些发现推广到大范围的老年慢性肾脏病患者中值639专题研讨·SeminarTheLancetChineseEdition得商榷[49]。一些临床试验采用了旨在降低未筛选肾脏病的老年人群心血管疾病风险的干预措施，但试验并未显示这些措施对疾病进展产生有益效应，甚至某些试验还提示急性肾损伤的风险上升。未能产生有益效应可能提示，与慢性肾脏病研究相比，在心血管疾病研究中相同的蛋白尿浓度伴随的肾衰竭风险更高[50-52]。直到进一步的研究完成之前，这些干预措施应当被建议用于高浓度蛋白尿患者（尿白蛋白/肌酐比的阈值在30~300mg/g）。高剂量的ACE抑制剂和ARB或与其他肾素-血管紧张素系统抑制剂联用可有效降低蛋白尿，但尚未在慢性肾脏病人群的长期试验中进行测试[53-56]。先前强化血糖控制[糖化血红蛋白（HbA1c）平均值达到7%~8%]的临床试验证实其能有效防止疾病发展为糖尿病肾病，但因未纳入足够多的基线肾脏病患者而无法评估其对疾病进展的影响。高强化治疗（目标HbA1c<6.0%或<6.5%）纳入了更多基线肾脏病患者，并已显示蛋白尿上升减缓，但对GFR下降无决定性影响，与此同时增加了低血糖发生的风险。尽管限制饮食蛋白摄入量（每日<0.8g/kg）有诸多益处，但临床试验迄今尚无定论。延缓GFR下降的治疗也会减少蛋白尿，而且蛋白尿减少和后续的GFR下降之间有很强的关联。尽管如此，蛋白尿是否位于GFR下降的因果通路中以及治疗方案修改时将蛋白尿定为目标是否重要均不明确[57-59]。临床实践中，白蛋白/肌酐比和eGFR的连续测量可用来监控疾病进展并指导治疗。然而，由于疾病活动和治疗的波动，这些测量会随时间推移发生变化，因此需要长期观察来评估疾病进展速度。肾衰竭风险预测工具的开发可能有助于指导临床决策，但目前只有极少数相应工具可供使用[60-62]。3　预防GFR下降的并发症3.1　对患者安全的威胁慢性肾脏病已被确认为导致医疗失误的潜在危险因素[63]。此外，急性肾损伤是一种常见的医疗失误并发图4　美国基于GFR和蛋白尿的CKD患病率　　灰色阴影=由GFR或蛋白尿（13.8%）定义的CKD。单元格中数据表示占美国成人人口的比例。数据来自美国全国健康和营养调查[NHANESⅢ，1999—2000年，2001—2002年，2003—2004年，2005—2006年（N=18026）]。GFR由CKD-EPI公式和标准化血清肌酐估计。蛋白尿基于尿白蛋白/肌酐比（ACR）确定，因此GFR>60ml/（min·1.73m2）的比例超过其他地方报告的数据[29]。由于四舍五入，单元格内数据的总和可能与表末合计的数据不一致。极高蛋白尿类别包括肾病的水平范围。对于eGFR为45~59ml/（min·1.73m2），由CKD-EPI公式估计的尿ACR<10mg/g，10~29mg/g，30~299mg/g，和>300mg/g各类别的百分比[分别为2.5%、1.1%、0.8%、0.2%和4.7%（小计）]，均低于相应类别由MDRD公式计算得到的值[分别为3.6%、1.4%、0.9%、0.2%和6.1%（小计）]。CKD-EPI=慢性肾脏病流行病学协作研究。GFR=肾小球滤过率。CKD=慢性肾脏病。eGFR=估计的肾小球滤过率蛋白尿水平阶段、描述和范围（mg/g）GFR水平阶段、描述和范围[ml/（min·1.73m2）]A1A2A3正常偏高高合计最佳极高合计G1G2G3aG3bG4G5高和最佳轻度轻中度中重度重度肾衰竭＜1023.6％5.7％1.9％0.1％31.4％20.0％4.7％1.7％0.3％26.7％17.3％4.1％1.6％0.2％23.0％8.2％2.7％1.3％0.1％12.2％2.5％1.1％0.8％0.2％4.7％0.6％0.4％0.4％0.2％1.5％0.1％0.1％0.1％0.1％0.4％0.0％0.0％0.0％0.1％0.1％72.2％18.8％7.8％1.3％100.0％300～199930～29910～29＞10590～10475～8960～7445～5930～4415～29＜15640世界临床医学·2012年9月第6卷第9期框表2　慢性肾脏病测定和评估的五步指导原则1　识别CKD风险增加的因素·CKD易感性增加[即高龄、家族史、急性肾损伤病史、美国的少数族裔、肾质量低（肾切除史，出生体重低）、遗传特征]·暴露于导致CKD的疾病或环境，即CVD危险因素（高血压、糖尿病、肥胖）、CVD、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、血管炎）、感染（细菌、HBV、HCV、HIV、血吸虫病、疟疾）、药物或毒素（NSAID、放射碘造影剂、马兜铃酸）2　检验CKD·测量血清肌酐以估计GFR·测量尿白蛋白·寻找其他肾损伤风险特异性标志物（尿沉渣、影像学异常或肾小管综合征）·证实性检验（如果有指征）3　测定CKD·GFR<60ml/（min·1.73m2）（测量值或估计值）·肾损伤（病理异常、标志物或肾移植史）·持续时间>3个月（根据记录或推断）4　评估临床诊断以实施特异性疗法·糖尿病肾病（1型或2型）·非糖尿病肾病（非糖尿病肾病的肾小球疾病，血管疾病，肾小管间质疾病，或囊性疾病）·肾移植受体的肾脏病5　评价分期以开展基于分期的非特异性疗法·GFR分期·蛋白尿分期CKD=慢性肾脏病。CVD=心血管疾病。HBV=乙型肝炎病毒。HCV=丙型肝炎病毒。HIV=人类免疫缺陷病毒。NSAID=非固醇类消炎药。GFR=肾小球滤过率症并可能加速进展至肾衰竭[20-21]。GFR下降与许多药物的药代动力学和药效学改变有关，如果没有恰当地调整剂量将会增加毒副作用。GFR下降的患者发生并发症的风险上升，并发症可由静脉输液引起（如液体超负荷和电解质紊乱），也可由使用血管造影诊断剂引起（碘造影剂导致急性肾损伤，钆剂导致肾源性系统性纤维化）。调整药物剂量的指南通常基于由Cockcroft-Gault公式估计的血清肌酐或肌酐清除率[64]。一项研究[65]提示依据MDRD研究公式估计的GFR也同样准确，但是，为确保身型极大或极小患者的剂量准确，校正了体表面积的估值不应再调整。对GFR下降的认识是合理用药的基础。多项研究[66]探讨了将血清肌酐或eGFR实验室报告与计算机化医嘱录入系统结合起来的价值所在，并均取得了不同程度的成功。许多常用药物和措施有可能导致急性肾损伤，对于GFR下降的患者而言，药物导致的肾损伤风险上升[67]。如有可能，应尽量避免使用非固醇类抗炎药（NSAID）、磷灌肠剂和碘造影剂。细胞外液消耗会加重碘造影剂的效应，存在急性肾损伤的风险，因此指南建议在造影前应用生理盐水或碳酸氢钠（加或不加N-乙酰半胱氨酸）。3.2　尿毒症并发症许多与尿毒症相关的疾病一般无临床症状，由发现GFR＜60ml/（min·1.73m2）而最初确诊[1]。GFR下降时这些疾病更为常见，当GFR为15~30ml/（min·1.73m2）时，高血压的发生率为75%，贫血为50%，甲状旁腺功能亢进、高磷血症和酸中毒为20%，低钙血症和低血清白蛋白为5%~10%[1,25,45,68]。疲劳、乏力、虚弱以及与健康相关的生活质量下降也较为常见，但不具有特异性，也可能由共病引起。肾排泄和内分泌功能障碍与GFR下降同时存在会导致以溶质潴留、激素缺乏或抵抗、其他器官系统代偿性反应为特征的复杂疾病[69]。对任一疾病，这些异常均是疾病严重程度的标志物和干预措施的靶点。一些观察性研究[1]对标志物和临床结局之间的关联提供了强有力的证据。临床试验表明一些干预措施在改善标志物异常方面取得了成功（表2），但却无法提供足够证据证明各种疗法对临床终点的长期疗效。高血压由钠潴留和血管张力增加引起，原因是交感神经系统及肾素-血管紧张素系统抑制失败、钠-钾ATP酶抑制和一氧化氮缺乏[70]。虽然在试验模型中限制饮食中钠的摄入量可降低血压，但在临床实践中却较难坚持。所有的降压药似乎均能有效地降低血压，但为达到目标水平，包括利尿剂在内的一些药物通常是必需的。血压最佳水平的确定，以及如何为降低心血管疾病风险而选择降压药尚有争议。指南建议的目标血压值低于常用目标值（<130/80mmHgvs<140/90mmHg），但现有的慢性肾脏病随机试验未能验证这一假说[51-52]。控制糖尿病患者心血管疾病风险行动（ACCORD）试验的主要发现并未表明低收缩压有益于2型糖尿病患者的心血管疾病，但对慢性肾脏病亚组的分析结果尚不得而知。收缩压干预试验（SPRINT）将在无糖尿病的慢性疾病患者中测试该假说。贫血的主要原因在于管周细胞促红细胞生成素产量下降以及骨髓对促红细胞生成素缺乏反应，这表明患者有全身炎症反应、肝脏抗菌多肽（hepcidin）生成增加以及可用于红细胞生成的铁下降[71]。应用外源性促红细胞生成素类药物（ESA）可增加血红蛋白，减少641专题研讨·SeminarTheLancetChineseEdition表1　改善成年人CKD预后的预防、测定、评估和治疗策略总结参考文献见网络附件第1~10页，表1。CKD=慢性肾脏病。CVD=心血管疾病。GFR=肾小球滤过率。ACE=血管紧张素转换酶。ARB=血管紧张素受体阻断剂。AKI=急性肾损伤。eGFR=估计的GFR。NSAID=非固醇类抗炎药。ESA=促红细胞生成素类药物。CKD-MBD=慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常。ACR=白蛋白/肌酐比。*若有，请参考改善全球肾脏病预后基金会（KDIGO）指南，若无，则参考其他指南和共识依据目标人群范例*降低CKD风险针对引起或增加肾脏病易感性的可调整因素的干预措施所有成年人高血压和糖尿病的预防、测定和治疗早期测定CKD测定无症状疾病的实验室检验CKD风险增加的成年人（高血压、糖尿病、临床CVD、肾衰竭家族史或年龄>60岁）尿ACR作为肾损伤的标志物，用血清肌酐估计肾GFR确定临床诊断（病因和病理机制）针对临床诊断的特异性治疗所有CKD患者参见框表1延缓CKD和蛋白尿进展与CKD病因无关的非特异性治疗所有CKD患者（高风险CKD患者高度优先）予蛋白尿患者ACE抑制剂或ARB，以降低血压目标预防GFR下降的并发症：对病人安全的威胁避免药物毒性作用和药物诱导AKICKD3~5期患者基于eGFR决定药物剂量，避免应用NSAID、放射碘造影剂、基于磷酸盐的肠道制剂、钆剂（CKD4~5期）；应用生理盐水或碳酸氢钠预防造影剂引发的AKI预防GFR下降的并发症：尿毒症并发症针对其他病理生理机制的治疗CKD3~5期患者（更常用于4~5期）予贫血患者ESA和铁剂；予CKD-MBD患者维生素D和磷酸盐结合剂；增加营养不良患者的能量摄入；转诊至肾脏病专科医师治疗肾病综合征与CKD病因无关的非特异性治疗尿ACR>2000mg/g的患者ACE抑制剂或ARB、膳食钠的限制、利尿剂、他汀类药物，考虑抗凝治疗改善透析和移植的预后肾脏替代疗法的准备和及时启动CKD4~5期患者（更常用于5期）透析方式的选择；血液透析通路的建立；移植受体的选择；移植供体的选择；适当的透析剂量；移植免疫抑制的改善；移植后与GFR下降和蛋白尿相关的并发症降低CVD风险CVD危险因素和CVD的治疗所有CKD患者（高风险CKD患者高度优先）CKD作为血压、血脂的最高危群体输血需求，提高生活质量和运动能力[72-73]。但是，应用ESA的目标血红蛋白浓度＞130g/L（平均浓度＞110g/L或120g/L）的治疗始终与心血管疾病高发率有关，尤其是在对ESA反应较低的患者中[74-81]。临床决策应该平衡利弊，ESA通常倾向用于血红蛋白浓度较低、生活质量较差、较慢性肾脏病早期阶段患者更经常需要输血的透析患者[82]。慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常以钙、磷、1,25-二羟胆钙化醇和甲状旁腺激素的血清浓度异常，骨形态异常和血管钙化为特征[83]。磷酸盐潴留和1,25-二羟胆钙化醇缺乏似乎是甲状旁腺功能亢进和低钙血症的主要原因，可通过减少磷摄入量（低蛋白饮食）和应用磷结合剂（碳酸钙、碳酸镧和司维拉姆）治疗。甲状旁腺功能亢进也可用外源性1,25-二羟胆钙化醇、维生素D类似物以及拟钙剂治疗。虽然这些措施可降低囊状纤维性骨炎的严重程度，却无法降低骨折的发病率。1,25-二羟胆钙化醇和含钙磷酸盐结合剂比非钙性磷酸盐结合剂更易引发高钙血症，并可能导致低转化型骨软化和血管钙化。然而，这些影响的长期后果尚不清楚。一种骨源性尿磷激素——成纤维细胞生长因子（FGF）-23在磷摄入时分泌，它能抑制1,25-二羟胆钙化醇的生成，并与心血管疾病相关。FGF-23增加可能是慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常的另一种机制，有望成为干预措施的新靶点[84]。在慢性肾脏病患者中，营养不良和炎症经常共存[85-86]。能量摄入减少是一个重要的原因，但膳食干预通常不足以增加能量摄入。炎症可归因于内在的全身血管病变和溶质潴留。运动训练和合成代谢促进剂（如人体生长激素和食欲刺激素）的临床试验正在进行中[87-90]。外周神经系统和中枢神经系统疾病的体征包括外周神经病变、不安腿综合征、睡眠障碍和认知功能受损[69]。潴留的毒素可能在这些疾病中起到一定的作642世界临床医学·2012年9月第6卷第9期表2　部分CKD随机试验的总结替代指标*临床指标测量指标试验结果测量指标试验结果CKD1~4期肾脏病的进展ACE抑制剂和ARBvs其他降压方案GFR下降和蛋白尿GFR下降减缓（对基线高浓度蛋白尿患者强效）；蛋白尿下降到肾衰竭的时间对基线高浓度蛋白尿患者有益低目标血压vs常规目标血压GFR下降和蛋白尿基线高浓度蛋白尿患者GFR下降减缓，蛋白尿下降　到肾衰竭的时间对基线高浓度蛋白尿患者长期随访后有益；2型糖尿病患者目标收缩压<120mmHg有害高强化血糖控制vs低强化血糖控制GFR下降和蛋白尿对GFR下降的效果不一致；蛋白尿下降到肾衰竭的时间事件数不足；2型糖尿病患者目标HbA1c<6.0%~6.5%有害补充或不补充氨基酸或酮酸的低蛋白饮食vs常规蛋白饮食GFR下降和蛋白尿对GFR下降的效果不确定；蛋白尿下降到肾衰竭的时间事件数不足他汀类药物vs安慰剂GFR下降和蛋白尿在某些试验中GFR下降减缓；蛋白尿下降到肾衰竭的时间在小型试验中事件数不足，大型试验通常无显著结果碳酸氢钠vs标准治疗GFR下降，营养状况GFR下降减缓，营养状况改善到肾衰竭的时间一项小型试验中观察到有益效应帕立骨化醇vs安慰剂GFR下降和蛋白尿对GFR下降无效；蛋白尿下降幅度大到肾衰竭的时间未检验予PKD患者生长激素抑制素vs安慰剂GFR下降，囊肿增长对GFR下降无效；对囊肿增长有轻微效应到肾衰竭的时间未检验予PKD患者mTOR抑制剂vs安慰剂或标准治疗GFR下降，囊肿增长对GFR下降无效；对囊肿增长有轻微效应到肾衰竭的时间未检验CKD4~5期的贫血症ESA和高目标血红蛋白vsESA和低目标血红蛋白输血需求输血需求降低CVD和死亡率；生活质量对死亡率无益；可能对CVD有害ESAvs安慰剂输血需求输血需求降低CVD和死亡率；生活质量对生活质量有益；对死亡率无益；可能对CVD有害CKD4~5期的矿物质和骨代谢异常生素D或类似物vs其他制剂甲状旁腺激素甲状旁腺激素浓度降低骨折未检验西那卡塞vs其他制剂甲状旁腺激素甲状旁腺激素浓度降低骨折未检验司维拉姆vs含钙的磷结合剂血管钙化血管钙化增加减缓CVD和死亡率无检验CKD5D期†透析的应用早期启动透析vs常规启动透析尿毒症的症状症状较少死亡率无益高剂量透析vs低剂量透析住院无区别CVD和死亡率无益高膜通量透析vs低膜通量透析住院无区别CVD和死亡率无益每天短时（每周6d）透析vs常规（每周3d）透析左心室质量左心室质量改善生活质量对自我评估的身体功能有益CKD5D期†的心血管疾病降压药vs安慰剂或常规药物....CVD和死亡率一项荟萃分析显示有益他汀类药物vs安慰剂....CVD和死亡率对总死亡率无益；对动脉粥样硬化有益叶酸和维生素Bvs安慰剂CVD和死亡率无益CKD1～5T期†的移植器官存活他克莫司vs环孢素急性排斥反应极少急性排斥反应移植器官长期存活未检验643专题研讨·SeminarTheLancetChineseEdition替代指标*临床指标测量指标试验结果测量指标试验结果抗淋巴细胞抗体和低剂量的钙调神经磷酸酶抑制剂vs诱导用标准剂量钙调神经磷酸酶抑制剂急性排斥反应极少急性排斥反应移植器官长期存活未检验霉酚酸酯vs安慰剂或硫唑嘌呤急性排斥反应极少急性排斥反应移植器官长期存活未检验mTOR抑制剂vs钙调神经磷酸酶抑制剂急性排斥反应，GFR急性排斥反应相当，GFR较高移植器官长期存活未检验共刺激阻断剂（betalacept）vs钙调神经磷酸酶抑制剂急性排斥反应，GFR急性排斥反应相当，GFR较高移植器官长期存活未检验续表参考文献见网络附件第11~19页，表2。CKD=慢性肾脏病。ACE=血管紧张素转换酶。ARB=血管紧张素受体阻断剂。GFR=肾小球滤过率。SBP=收缩压。PKD=多囊肾。ESA=促红细胞生成素类药物。CVD=心血管疾病。mTOR=哺乳动物西罗莫司靶蛋白。*当基线血清肌酐加倍时可确定GFR下降，这在延缓疾病进展的临床试验中被作为肾脏病进展的替代指标。血清肌酐加倍大致相当于基线CKD1~2期患者进入CKD3期，或是基线CKD3期患者进入CKD4期。由活检确定的急性排斥反应在免疫抑制临床试验中作为移植失败的替代指标。替代结果不包括干预的直接效应（例如，降压药对血压的效应，低蛋白饮食或较高透析剂量对血清尿素氮的效应，他汀类药物对低密度脂蛋白胆固醇的效应，ESA或铁剂对血红蛋白的效应，磷结合剂对磷的效应，高通量膜透析对中等分子量溶质的效应，叶酸对同型半胱氨酸的效应，免疫抑制剂疗法对免疫学指标的效应）。†CKD分期后的D或T代表透析治疗或移植治疗用，强化透析有时可改善这些症状。目前尚没有针对这些神经系统症状的特异性治疗方案。4　肾病综合征的治疗肾病综合征是肾小球疾病最主要的临床表现之一（框表1），表明了尿白蛋白和其他血清蛋白（如免疫球蛋白、生长因子、补体成分以及凝血级联相关蛋白）大量流失的病理生理效应。临床症状与潜在的临床诊断和蛋白尿的严重程度相关[91-93]。不管原因如何，肾病综合征患者可能出现源自体液潴留的致残症状，同时感染、代谢和血栓性并发症以及急性肾损伤风险上升。非特异性治疗包括应用ACE抑制剂或ARB类药物以减少蛋白尿，限制饮食钠摄入量和应用利尿剂以缓解水肿，应用他汀类药物以减少高胆固醇血症，还可应用抗凝药物以降低深静脉血栓的风险。5　透析与移植透析和移植的高昂费用限制了其在世界范围内的广泛应用，诸多肾衰竭患者因此无治而亡。2008年，美国Medicare每人每年支付的血液透析费用为77506美元，腹膜透析为57639美元，移植为26668美元[94]。观察性研究提示，在肾衰竭发病前将患者转诊至肾病专科医师可增加移植率、降低死亡率，并启动透析后治疗费用，然而，一项临床试验[95]并未发现早期透析存在益处。早期转诊还使患者能够在知情的情况下选择治疗方法，并使血液透析血管通路的建立和肾衰竭发病前活体移植供体的确认成为可能。目前，尸体肾移植后有功能移植肾的第1年的存活率超过90%。然而，第10年的存活率已不足40%，其部分原因在于钙调神经磷酸酶抑制剂引发的肾毒性以及心血管疾病引发的移植肾功能死亡[25]。临床试验着重于减少这些药物剂量并联用其他免疫抑制剂以降低肾毒性和心血管疾病发生的风险，并防止移植排斥反应。观察性研究表明，GFR下降和蛋白尿是肾移植受体移植肾功能丧失和死亡的危险因素[96-97]。指南中延缓肾脏病进展和预防GFR下降及蛋白尿并发症的非特异性治疗主要是基于对自体肾脏病观察性研究的数据和推断。肾移植主要受到捐赠器官稀缺性的限制。虽然供体交换 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 的初步经验或受体脱敏治疗表明有望克服ABO血型和HLA血型不匹配，但是在世界范围内开展这些活动前仍需扫清一些障碍[98-99]。即使将选择偏倚和病例组合偏倚考虑在内，长期透析患者的存活期仍显著低于移植受体。透析患者校正年龄后的存活期在过去10年间随着采用有一定临床效应的新技术和措施（包括增加透析剂量、部分纠正贫血以及控制高磷血症）得到改善[25]。然而，单一干预的临床试验未显现存活期的改善。另一试验[100]表明经常性血液透析可改善左心室质量和身体功能，也许提示体液潴留和血压控制有所改善。心血管疾病是死亡的首要原因，但传统危险因素（如血压、血清低密度脂蛋白胆固醇和体重指数）与死亡之间的关系复杂，使风险轻微或高度上升。这些矛盾的关系似乎表明由疾病的严重程度、营养不良和炎症以及未知的共病引起一定的混淆。虽然一项关于降压药物试验的荟萃分析[101]显示644世界临床医学·2012年9月第6卷第9期死亡率降低，但最佳药物和目标血压值并未被确定。尽管在2项较大型的他汀类药物试验[102-103]中血清低密度脂蛋白胆固醇明显下降，但未观察到总死亡率的降低。然而，心肾保护研究（SHARP）[104]显示了动脉粥样硬化事件减少。他汀类药物未能降低总死亡率可能表明心血管疾病死亡的主要机制是心力衰竭或心律失常，而不是动脉粥样硬化。降低透析患者死亡率很可能需要多项干预措施。6　降低心血管疾病发生的风险心血管疾病在慢性肾脏病并发症中被区别对待，因为它是慢性肾脏病最常见的并发症，同时慢性肾脏病又是心血管疾病的危险因素[105-107]。有关数个人群的研究表明GFR下降和高浓度蛋白尿与心血管疾病死亡风险上升、初发性和复发性心血管事件以及亚临床心血管疾病有关。心血管疾病与慢性肾脏病之间的病理生理关联涉及高发的传统和非传统危险因素，包括高血压，液体超负荷，电解质、酸碱和矿物质紊乱，贫血，血脂异常，炎症，氧化应激增加和血栓刺激[108-110]。然而，这些关联并未证明存在因果关系。其他可能的解释是两种疾病共享高发的危险因素，或者两种疾病呈反向因果关系，因为心血管疾病目前被视为GFR下降的危险因素[111-112]。目前，许多指南建议将慢性肾脏病患者视为后续发生心血管事件的最高风险人群，用于普通人群降低心血管疾病风险的最有效的干预措施也应用于慢性肾脏病患者。仅有少数临床试验 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 为特异性针对心血管疾病和慢性肾脏病患者的临床心血管疾病的危险因素，用于评估实施干预措施后临床结局。然而，在慢性肾脏病早期阶段，对患者的心血管疾病危险因素加以治疗是有效的；在心血管疾病试验中，慢性肾脏病亚组似乎与无该病的亚组在强化降低危险因素和强化临床疾病治疗方面获益相当甚至更多[113-115]。这些结果提示，与接受透析治疗的肾衰竭患者相比，慢性肾脏病早期患者与普通成年人群更为相似，单一心血管疾病干预措施就可降低死亡率。争议与挑战1　与高龄和血管疾病的关联高龄和血管疾病都与GFR下降和高浓度蛋白尿相关，当前的定义是否会导致慢性肾脏病的过度诊断已被质疑，尤其是针对老年个体[116-117]。目前，这些关联的强度和原因尚未明确，已成为重要的研究课题；然而有证据表明，GFR下降和高浓度蛋白尿并不正常，因此肾脏病的称呼也是恰当的。首先，年龄相关的GFR下降与肾脏结构和功能异常有关，无法与疾病导致的异常区分[118-120]。其次，作为一个血管丰富的器官，肾脏的疾病不能与累及肾脏的全身血管疾病区分[121]。最后，越来越多的证据表明，无论是老年个体还是青年个体，GFR下降和蛋白尿与死亡和肾脏结局的高风险相关[15-18]。与糖尿病、高血压或高胆固醇血症一样，疾病定义阈值的选择应平衡低危人群的辨识风险与高危人群的早期测定获益。虽然针对风险和获益的研究是必要的，但却受到了并发症认识不全面和慢性肾脏病干预措施有效性的局限[122]。2　临床试验为改善慢性肾脏病的转归，需要将新的治疗方法转化为临床实践和公共卫生策略。在各主要学科中，肾脏病学的临床试验数量最少[123]，因此，仅有少数治疗措施（表2）显示有效也不足为奇。慢性肾脏病临床试验所面临的重大挑战包括下述因素。首先，大多数肾脏病的平均进展速度缓慢，因此需要长期的随访或大量的受试者以评估干预措施延缓疾病进展的有效性。心血管疾病引发的死亡是一个竞争性事件，尤其对处于慢性肾脏病早期阶段的老年患者，他们的死亡率远远超过肾衰竭的发病率。其次，慢性肾脏病患者共病的患病率高，这提示可能需要多方面干预和医疗保健措施共同改善结局。采取复杂干预措施的试验的设计、管理和解释是困难的；但已有一些相关报道[124-126]。再次，尽管大量的慢性肾脏病患者并发尿毒症，大多数患者在晚期之前没有特定的症状，也很少有研究记录患者自我报告的结局[127]。然而，药物研发的关键临床试验需要临床终点，通常为患者存活或相关感觉的一个指标。血清肌酐倍增作为慢性肾脏病进展的替代终点已被接受，但GFR的变化（小于血清肌酐的这种变化）仍未被接受[57,59]。血清肌酐的变化对GFR的早期下降不敏感，这限制了对严重疾病的药物研发。在慢性肾脏病中，