药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算

� 设计�统计�方法 � 中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办 CN 34�1206�R, ISSN 1009�2501 http:��www. DrugChina. net 2004 Sep; 9( 9) : 1069- 1072 2004�08�16收稿 2004�08�18修回 黄继汉,男,医学硕士,主要从事新药临床试验设计和统计分析研究。 郑青山,通讯作者,男,博士,研究员,主要从事临床药理学和生物统 计学研究。 0553�5738350 Email: zhengqs@ mail. wh. an. cn 孙瑞元,通讯作者,男, 教授,主要从事数学药理学和生物统计学研 究。 药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算 黄继汉,黄晓晖,陈志扬,郑青山,孙瑞元 安徽省药物临床评价中心,皖南医学院弋矶山医院,芜湖 241001,安徽 摘要 不同动物的剂量换算, 在基础药理和 I 期临 床研究中具有现实指导意义, 本文将动物体型系数 及其 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 体重引入公式, 通过查表,可方便地估算出 不同动物间和动物与人体间的等效剂量。 关键词 剂量换算; 等效剂量; I 期临床试验; 健康 志愿者 中图分类号: R96 文献标识码: A 文 章 编 号: 1009�2501( 2004) 09�1069�04 在新药研究中,确定不同动物的用药剂量是药 理学界普遍关心的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 , 剂量换算方法过去许多书 籍一直沿用 Bios氏公式, 近年来由于家犬和豚鼠实 验品系有变化, 过去用一般家犬体重为 12~ 20 kg, 现在用毕格犬标准体重为 8 kg, 过去豚鼠较小标准 体重为 400 g,现在体重较大为 1 000 g。更应指出, 原法没有仓鼠、狒狒、微型猪的 资料 新概念英语资料下载李居明饿命改运学pdf成本会计期末资料社会工作导论资料工程结算所需资料清单 ,对小白鼠的体 表面积的计算与实测值相差颇大[ 1- 4]。所列 表格 关于规范使用各类表格的通知入职表格免费下载关于主播时间做一个表格详细英语字母大小写表格下载简历表格模板下载 又 是计算每只动物的剂量, 药理研究中常用 mg�kg- 1 的公斤体重剂量还要再行折算,很不方便。FDA 对 于 I期临床研究提出了人体等效剂量 HED( human equivalent dose)的概念,从动物实验数据推算可能产 生等价药效的人体剂量[ 5, 6] 。本文根据其主要原理, 经适当推导和计算, 引进动物体型系数,并根据近年 资料及我们实测的数据编制了新的换算公式, 进行 不同动物间的等效剂量的换算较为方便。 1 动物剂量换算的计算方法及原理 1. 1 体型系数( K)的确定 动物的体表面积不易 直接测得,可根据体重和动物体型系数近似地推算。 体型系数是 K= A�W2�3 ( A为表面积�m2 值, W 为体 重�kg 值, 有的文献中表面积用 cm2 , 则 K 值应乘 100)。圆球体的 K 值为 0. 04836, 动物体型越近于 球体, K值越小。有了体型系数即可用A= K�W2�3来 估算体表面积。新法大小鼠体型相同, 豚鼠较近球 体,K 值略小。而原法则 K值很大, 豚鼠的 K值反 大于小鼠。新法计算的 20 g 小鼠表面积为 0. 0066 m 2 , 用老法计算则 0. 0044 m2 , 经实际测量 20 g 小鼠表面积确为 0. 0064~ 0. 0069 m2 (表 1)。 表 1 不同动物的体型系数(K) 动物 体型系数(新法) 体型系数(原法) 小鼠 0. 0899 0. 06 仓鼠 0. 0862 - 大鼠 0. 086 0. 09 豚鼠 0. 092 0. 099 兔 0. 1014 0. 093 猫 0. 1086 0. 082 狗 0. 1077 0. 104 猴 0. 118 0. 111 人 0. 1057 0. 1~ 0. 11 1. 2 动物剂量换算的经典公式 由于动物剂量大 致与体表面积成正比, 而体表面积可用 A= K�W2�3 估算。也即: D( a) : D( b) !Aa : Ab !Ka�Wa2�3 :Kb�Wb 2�3 ( 1) 故动物剂量换算公式可表达如下: 每只动物剂量: D( b) = D( a) �(Kb�K a) �(Wb�Wa ) 2�3 ( 2) 公斤体重剂量: Db= Da�(Kb�K a) �(Wa�Wb ) 1�3 ( 3) 以上公式是通式, 适用于任何动物, 任何体重。 �1069� 式中D( a)是已知 a种动物的剂量( mg�只) , D( b) 是欲 求b种动物的剂量( mg�只) , Da , Db 是其公斤体重剂 量 mg�kg- 1。A a、Ab 为其体表面积( m2 ) , Ka , Kb 为其 体型系数, Wa、Wb 为其体重( kg) (下标 a、b分别表示 已知动物及欲求动物,下同)。 同种动物间换算时, 体重系数相同( Ka�Kb = 1) , 公式可可简化为 D( b) = D( a) �( Wb�Wa ) 2�3及 Db = Da� (Wa�Wb ) 1�3。 药理实验中常将药物配成一定浓度的溶液, 再 按每公斤(或每 10 g)用多少 ml进行给药。只要动 物体重与标准体重相差不到 ∀ 20%, 就可以按同一 公斤体重剂量用药。因此,剂量换算时,公斤体重剂 量( 3)式更为常用。 2 动物剂量换算表及例算 每次实验都按( 3)式计算颇为麻烦。现将动物 体型系数及其标准体重引人公式,预先算出换算系 数( Rab )及校正系数( Sa, Sb )两个查表值, Rab = ( K a� Kb) �( Wb�Wa ) 1�3 , sa= ( Wa�W标 ) 1�3 , sb = ( W标�Wa ) 1�3 , 由此设计成下由动物 a 到动物 b的剂量�mg�kg- 1换 算表,其中 Da 和 Db 是标准体重剂量 �mg�kg- 1 , Da# 和Db# 是非标准体重剂量。Rab、Sa、Sb可由表中查 出。 由标准体重到标准体重: Db= Da�Rab ( 4) 由标准体重到非标准体重: Db# = Da�Rab�Sb ( 5) 由非标准体重到非标准体重: Db# = Da# �Sa�Rab�Sb ( 6) 当动物为标准体重时, Sa、Sb = 1, 式( 6)就变化 成式( 4)、( 5) , 如要直接计算则用式( 3)。在药理实 验设计中主要用标准体重, 在 ∀ 20%范围内基本适 用,故式( 4)最为常用。要计算每只动物的用量, 以 mg�kg- 1剂量乘以体重即可(表 2、3)。 表 2 标准体重动物的由动物 a到动物 b的 mg�kg- 1剂量折算表(表中数值为换算系数 Rab) 动物品种 小鼠 b 仓鼠 b 大鼠 b 豚鼠 b 家兔 b 家猫 b 猕猴 b 比格犬 b 狒狒 b 微型猪 b 成人 b 标准体重�kg 0. 02 0. 08 0. 15 0. 4 1. 8 2. 5 3. 0 10. 0 12. 0 20. 0 60. 0 表面积�m2 0. 0066 0. 016 0. 025 0. 05 0. 15 0. 2 0. 25 0. 5 0. 6 0. 74 1. 62 体重系数 0. 0898 0. 0862 0. 0886 0. 0921 0. 1014 0. 1086 0. 1202 0. 1077 0. 1145 0. 1004 0. 1057 系数 S 3 5 6 8 12 12. 5 12 20 20 27 37 小鼠 a 1. 00 0. 600 0. 500 0. 375 0. 250 0. 240 0. 250 0. 150 0. 150 0. 111 0. 081 仓鼠 a 1. 67 1. 00 0. 833 0. 625 0. 417 0. 400 0. 417 0. 250 0. 250 0. 185 0. 135 大鼠 a 2. 00 1. 20 1. 00 0. 750 0. 500 0. 480 0. 500 0. 300 0. 300 0. 222 0. 162 豚鼠 a 2. 67 1. 60 1. 33 1. 00 0. 667 0. 640 0. 667 0. 400 0. 400 0. 296 0. 216 家兔 a 4. 00 2. 40 2. 00 1. 50 1. 00 0. 960 1. 00 0. 600 0. 600 0. 444 0. 324 家猫 a 4. 17 2. 50 2. 08 1. 56 1. 04 1. 00 1. 04 0. 625 0. 625 0. 463 0. 338 猕猴 a 4. 00 2. 40 2. 00 1. 50 1. 00 0. 960 1. 00 0. 600 0. 600 0. 444 0. 324 比格犬 a 6. 67 4. 00 3. 33 2. 50 1. 67 1. 60 1. 67 1. 00 1. 00 0. 741 0. 541 狒狒 a 6. 67 4. 00 3. 33 2. 50 1. 67 1. 60 1. 67 1. 00 1. 00 0. 741 0. 541 微型猪 a 9. 00 5. 40 4. 50 3. 38 2. 25 2. 16 2. 25 1. 35 1. 35 1. 00 0. 730 成人 a 12. 33 7. 40 6. 17 4. 63 3. 08 2. 96 3. 08 1. 85 1. 85 1. 37 1. 00 例 1: 已知 150 g(标准体重)大鼠用 5 mg�kg- 1 , 求成人(标准体重)的用药剂量: 查表 2, 大鼠 a行, 成人 b列的 Rab= 0. 162,故成人的剂量= Db�Rab= 5 ∃ 0. 162= 0. 81 mg�kg- 1。 例2: 已知 20 g (标准体重)小鼠用 4 mg�kg- 1 , 求 8 kg(标准体重) 犬的用药剂量: 查表 2, 小鼠 a 行,犬 b列的 Rab= 0. 150, 故犬的剂量= Db�Rab= 4 ∃ 0. 150= 0. 600 mg�kg- 1。 例 3: 已 知 8 kg ( 标 准 体 重 ) 比 格 犬 用 0. 68 mg�kg- ,求 22 g 小鼠、38 g 老龄鼠的用药剂 量: ( 1)查表 2, 犬 a 行, 小鼠 b 列的 Rab = 6. 67, 故 20 g 小鼠 的剂量 = Db � Rab = 0. 68 ∃ 6. 67 = 4. 536 mg�kg- 1 ; ( 2) 现 22 g 小鼠与标准体重相差不 到 20%, 按体重用 4. 536 mg�kg- 1 , 基本可行。根据 标准体重W标= 20 g,实际体重Wb= 22 g, B= 22�20 = 1. 1, 查表 3, Sb = 0. 969, 故剂量= Db # �Rab�Sb = 0. 68 ∃ 6. 67 ∃ 0. 969= 4. 395 mg�kg- 1 ,与前剂量相差 不到 3% ; ( 3) 38 g 老龄鼠:根据 B= 38�20= 1. 9, 查 表 3, Sb= 0. 807, 故剂量= Db # �Rab�Sb= 0. 68 ∃ 6. 67 ∃ 0. 807= 3. 660 mg�kg- 1 ,该剂量也可用于 31~ 46 g 的老龄鼠。 �1070� Chin J Clin Pharmacol Ther 2004 表 3 非标准体重动物的校正系数( Sa , Sb ) B= W�W标 Sa= B1�3 Sb= 1�B1�3 0. 3 0. 669 1. 494 0. 4 0. 737 1. 357 0. 5 0. 794 1. 26 0. 6 0. 843 1. 186 0. 7 0. 888 1. 126 0. 8 0. 928 1. 077 0. 9 0. 965 1. 036 1. 0 1. 000 1. 000 1. 1 1. 032 0. 969 1. 2 1. 063 0. 941 1. 3 1. 091 0. 916 1. 4 1. 119 0. 894 1. 5 1. 145 0. 874 1. 6 1. 170 0. 855 1. 7 1. 193 0. 838 1. 8 1. 216 0. 822 1. 9 1. 239 0. 807 2. 0 1. 260 0. 794 2. 2 1. 301 0. 769 2. 4 1. 339 0. 747 2. 6 1. 375 0. 727 2. 8 1. 409 0. 709 3. 0 1. 442 0. 693 3. 2 1. 474 0. 679 3 讨论 新药研究中往往没有足够的参考资料可供查 索。根据以往某一动物的有效量或中毒量进行初步 估算, 对于基础药理学和临床药理的 I 期临床研究 (耐受性研究)都有重要的现实指导意义。人们早已 发现药物的公斤体重剂量�mg�kg- 1只在体重 ∀ 20% 范围内是可靠的, 体重相差很大时, 体重越小, 则公 斤体重剂量越大,幼儿的公斤体重剂量就显然大于 成人,用表面积剂量�mg�m- 2则较为合适,近年儿科 及肿瘤科(因药物毒性较大)普遍采用了表面积剂 量。不同动物的体重相差更大,很多研究指出:基础 代谢率、热卡、肝肾功能、血药浓度、血药浓度- 时间 曲线的曲线下面积( AUC)、肌酐( Cr)、Cr清除率、血 液循环等都与体表面积基本成正比,因此按照动物 体表面积计算药物剂量比体重更为合理。由此算出 的剂量仅是初步估算值, 应根据上述动物比较药理 学知识加以调整,实际工作中也可在加减一倍的范 围内进行探索和确认(抗癌药中人与小鼠间用表面 积换算, 约 80%的药物的等效量在 0. 7~ 1. 7 范围 内,说明加减一倍进行探索有较好的可操作性)。 动物种属、品系, 药物种类、方法及测试指标等 都会影响剂量换算的准确性。例如: 犬无汗腺, 对发 汗药不敏感,而对流涎药比较敏感; 大鼠无胆囊, 对 利胆药及有明显肝肠循环的药物与其他动物差别较 大;鼠和兔对催吐药不敏感, 而犬猫则较为敏感; 吗 啡对一般动物有抑制作用, 但却对猫引起兴奋。抗 凝血药(毒鼠强等)对小鼠特别敏感, 中毒剂量可以 其他动物小数百倍; 抗胆碱类药物(阿托品,莨菪碱 等) ,家兔有明显耐受性(黑色家兔, 特别不敏感, 但 新西兰家兔除外) ;同是啮齿类动物, 家兔是草食动 物,大鼠小鼠是杂食动物,对一般药物在静注时剂量 换算尚属可用,在口服用药时家兔往往起效较迟,吸 收较差,特别是对胃动力药及消化系统药差异更大。 大鼠对血管阻力药敏感,却对强心苷类不敏感, 而猫 对强心苷类则很敏感; 大鼠对缺乏维生素及氨基酸 敏感,因能自行合成维生素 C, 故对缺乏维生素 C不 敏感, 而豚鼠对缺乏维生素 C 及变态反应特别敏 感。不同动物的药物代谢系统有一定差别,以药物 代谢产物产生药效的药物,换算的剂量应注意在实 验中探索调整。因此, 那种认为换算剂量就必然等 效,忽视在实验中探索真正的有效剂量的做法, 是不 可取的。 药理研究进行药效对比时, 一般选用中效剂量。 如进行解毒或拮抗试验,剂量宜稍高一些。反之,欲 进行协同试验, 剂量宜略低一点。在选择各组剂量 时,应根据研究目的,向上或向下按一定比例进行选 择。在离体器官上常按 3倍或 10倍递增,在整体试 验上按 2倍, 3倍或3. 16 倍递增。在整体毒性试验 上按 1. 2~ 1. 5倍递增( 0. 7~ 0. 85倍递减)。要在已 知高剂量(H)及低剂量(L) ,选一中间剂量(M) , 可按 M= ( H�L) 1�2计算。 药理研究中大多数药效与对数剂量成正比,因 此,最好的剂量安排是: ( 1)剂量成等比数列,此时对 数剂量正好成等差数列, 一般不要将剂量设成等差 数列; ( 2)使中间剂量适合研究目的, 中效量或略有 偏高或偏低, 使希望药效变化在各剂量组的中间部 分; ( 3)最好将预期安排的最大及最小剂量进行预 试,再加调整; ( 4)文献上的剂量,常因动物、药物、实 验条件、气候不同而不同,应重视预试的作用; ( 5)动 物体重越小,公斤体重剂量越大,并不奇怪。临床上 小儿公斤体重剂量就比成人大。应当再次指出, 所 换算的剂量只是参考值,还应在预试中加以探索。 参 考 文 献 1 孙瑞元. 定量药理学[ M] . 北京: 人民卫生出版社, 1987: 62 �1071�中国临床药理学与治疗学 2004 武汉良 高亮 武汉良 高亮 - 1402 2 朱愉. 实验动物的疾病模型[ M ] . 天津: 天津科技 翻译 阿房宫赋翻译下载德汉翻译pdf阿房宫赋翻译下载阿房宫赋翻译下载翻译理论.doc 出 版公司出版 , 1997: 722 3 孙敬方. 动物实验方法学 [ M ] . 北京: 人民卫生出版社, 2001: 116- 125 4 www. fda. gov�cder�cancer�animalframe. htm 5 FDA Guidance for industry and reviewers: Estimating the safe starting dose in clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers[ S] . 2002; 12 6 FDA Guidance for Industry: food�effect bioavailability and fed bioequivalence studies[ S] . 2002; 12 Dose conversion among different animals and healthy volunteers in phar� macological study HUANG Ji�Han, HUANG Xiao�Hui, CHEN Zhi�Yang, ZHENG Qing�Shan, SUN Rui�Yuan Anhui Provincial Center f or Drug Clinical Evaluation, YijishanHospital of Wannan Medical College, Wuhu 241001 , An� hui , China ABSTRACT In order to obtain equivalent dose, a dose conversion was important among different animals and healthy volunteers in preclinical pharmacology and I phase clinical trials. Body coefficient and standard weight were introduced into the formula to estimate the equivalent dose in this paper. KEY WORDS dose conversion; I phase clinical trial; human equivalent dose; healthy volunteers �1072� Chin J Clin Pharmacol Ther 2004