NADPH氧化酶NOX家族与疾病的关系

第30卷第6期2010年12月国际病理科学与临床杂志��http://www.gjb.lnetInternationalJournalofPathologyandClinicalMedicineVo.l30�No.6Dec.�2010收稿日期:2010-10-08��修回日期:2010-11-24作者简介:韩晓燕,硕士研究生,主要从事肿瘤对射线敏感性的研究。通信作者:刘箐,E�mai:lciqq@lsohu.com基金项目:国家自然科学基金(30870586)。ThisworkwassupportedbyNationalNaturalScienceFoundationofChina(30870586).NADPH氧化酶NOX家族与疾病的关系韩晓燕1�综述��高丽萍1,刘箐2�审校(1.兰州大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室;2.中国科学院近代物理研究所重离子辐照生物医学研究中心,兰州730000)[摘要]�还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)氧化酶的非吞噬细胞氧化酶(non�phagocyticcelloxidase,NOX)家族是许多非吞噬细胞中活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的主要来源。正常状态下,通过该途径产生的ROS作为信号分子参与了细胞分化、增殖、凋亡等的调节,但在环境胁迫下,NOX蛋白家族在感受细胞外信息刺激时,能够迅速活化产生过量的ROS,引起的氧化压力会诱导机体多种疾病的发生、发展。本文主要从NADPH氧化酶NOX家族蛋白的结构、活化、功能及与疾病发生、发展的关系等方面进行简述。[关键词]�还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶;�非吞噬细胞氧化酶家族;�活性氧;�疾病do:i10.3969/.jissn.1673�2588.2010.06.012NOXfamilyofNADPHoxidaseanddiseasesHANXiaoyan1,GAOLiping1,LIUQing2(1.DepartmentofBiochemistryandMolecularBiology,SchoolofBasicMedicalScience,LanzhouUniversity,Lanzhou730000;2.HeavyIonIrradiationCenterforBiomedicalResearch,InstituteofModernPhysics,ChineseAcademyofSciences,Lanzhou730000,China)[Abstract]�Non�phagocyticcelloxidase(NOX)familyofnicotinamideadeninedinucleotidephosphate(NADPH)oxidaseisthemajorsourcesofreactiveoxygenspecies(ROS)inanumberofnonphygocyticcells,NOXderivedROSfunctionsasamessengermoleculetopartcipateinthemodulationofcelldifferentiation,proliferationandapoptosis.NOXproteinfamilycanbeactivatedquicklyunderpatho�physiologicalconditionsleadingtohighproductionofROS,whichcontributestooxidativestressandawiderangeofdiseases.Inthisreview,wesummarizedtheliteraturesonNOXproteinconstruction,acti�vation,function,anditscorrelationwiththedevelopmentofdiseases.[Keywords]�nicotinamideadeninedinucleotidephosphateoxidase;�non�phagocyticcelloxi�dasefamily;�reactiveoxygenspecies;�disease[IntJPatholClinMed,2010,30(6):0513�05]��还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotina�mideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)在很多生物体的化学反应中起递氢体的作用,对机体具有重要的意义,而NADPH氧化酶是细胞内一组具有氧化活性的蛋白,早期研究认为NADPH氧化酶特异地存在于吞噬细胞,是由催化亚基gp91phox[即513第6期国际病理科学与临床杂志��http://www.gjb.lnet第30卷非吞噬细胞氧化酶2(non�phagocyticcelloxidase2,Nox2)],跨膜亚基p22phox,胞浆亚基p47phox,p67phox,p40phox和小分子三磷酸鸟苷(guanosinetriphosphate,GTP)酶结合蛋白Ras癌基因相关蛋白1�(Ras�relat�edprotein1�,Rap1�),Ras相关的C3肉毒素底物2(Ras�relatedC3botulinumtoxinsubstrate2,Rac2),细胞分裂周期蛋白42(celldevisioncycle42,Cdc42)以及最新发现的p29过氧化物酶等组成的酶复合体[1](gp表示糖蛋白,phox代表吞噬细胞氧化酶成分),该酶通过产生活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)清除入侵的病原微生物进而参与宿主防御[2�3]。NADPH氧化酶的催化亚基gp91phox及其同系物�非吞噬细胞氧化酶1(non�phagocyticcelloxi�dase1,Nox1),非吞噬细胞氧化酶3(non�phagocyticcelloxidase3,Nox3),非吞噬细胞氧化酶4(non�phagocyticcelloxidase4,Nox4),非吞噬细胞氧化酶5(non�phagocyticcelloxidase5,Nox5),双功能氧化酶1(dual�functionoxidase1,Duox1)和双功能氧化酶2(dual�functionoxidase2,Duox2)被称为非吞噬细胞氧化酶(non�phagocyticcelloxidase,NOX)家族。最近研究发现:NADPH氧化酶NOX蛋白家族分布于内皮、血管平滑肌等许多非吞噬细胞中[2,4],NOX家族蛋白的主要生物学功能是产生ROS,以维持细胞的正常生理活动[2,5]。但在异常状态下,如机体受到环境中的超细颗粒(ultrafineparticles,UFPs)[6]、生长因子[如表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)]、血小板衍生因子(platelet�derivedgrowthfactor,PDGF)、细胞因子[如肿瘤坏死因子��(tumornecrosisfactor��,TNF��)]、炎症介质[白介素(inter�leukin,IL)]、钙离子(Ca2+),以及重金属、部分药物等[2]刺激时,NOX家族蛋白异常表达或激活,产生大量的ROS,参与诱导动脉粥样硬化、高血压、肿瘤、炎症以及老年痴呆症等疾病的发生和进展[5,7�9]。因此,对NOX家族致病机制的研究在临床疾病的预防、诊断、治疗中有重要的意义。1�NOX家族的结构NOX蛋白结构的特异性决定了家族各成员的活化、功能等差异,7个成员根据其蛋白分子的结构不同分为3组:第1组由Nox1~Nox44个NOX蛋白组成,它们的蛋白分子包括两大结构域,即部分伸向胞浆的C末端和疏水跨膜区N末端,其中C末端包含有NADPH�和FAD�结合位点;N末端有6个保守的跨膜区,也叫跨膜�单环,其中在第3个和第5个跨膜区各有2个结合亚铁血红素的保守组氨酸残基[2�4];Nox5被单独列为第2组,除了包含Nox1~Nox4的结构域外,还在N末端有4个EF手结构域,此结构域被认为是钙离子(Ca2+)的结合位点[3];NOX家族蛋白的第3组是Duox氧化酶,它不仅包含Nox1~Nox5的结构域(与Nox5不同的是有2个EF手结构),而且还在N末端有1个髓过氧化物酶(myeloperoxidaseenzymeproperties,MPO)样胞外域,即第7个跨膜区,因此也叫双功能氧化酶[2�3]。2�NOX家族的活化只有当NOX家族蛋白亚型与跨膜亚基和胞浆亚基结合,并组装成有活性的复合体后才能发挥其生物学功能,其中胞浆亚基向胞膜的迁移并与NOX蛋白的结合是NOX蛋白复合体活化的基础。不同的细胞亚基在NOX酶复合体组装及活化的过程中发挥不同的作用,其中p22phox是膜结合亚基,它不仅参与了NOX蛋白的固定[2],而且也发挥了招募胞质亚基p67phox,p47phox,p40phox和胞质小分子GTP酶结合蛋白Rac的作用[2]。p67phox的N末端具有分别与小分子GTP酶结合蛋白Rac和p40phox结合的区域,从而诱导了Rac和p40phox向细胞膜的迁移,故称为活化亚基。p47phoxC末端的脯氨酸富集区(prolinerichregion,PRR)可以和p67phox末端的Src同源3结构区(Srchomology3,SH3)结合,发挥募集胞质亚基p67phox,p40phox和Rac的作用,因此也被称为组织亚基。p40phox的吞噬细胞氧化酶区(phagocyticcelloxidation,PX)与膜磷脂紧密结合,在Nox2的活化过程中发挥招募蛋白质复合物的作用[4,10�11]。机体在大量刺激因子,如补体片段(C5a)、白三烯B4、肿瘤坏死因子��(tumornecrosisfactor��,TNF��)、脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)等的刺激下,NADPH氧化酶胞质亚基p47phox发生磷酸化,导致其构象改变,分子间的紧密结合打开,自动抑制区(auto�inhibitoryregionau,tAIR)被释放,同时SH3区和PX区暴露出来,接着p67phox利用其C末端的SH3区结合p47phox的PRR区,即实现了磷酸化的p47phox携带p67phox,p40phox和Rac靠近胞膜,最后利用N末端暴露的SH3区与伸向胞质中的p22phox的PRR区结合,最终实现了胞膜亚基与胞质亚基在细胞膜上的集合与装配,最后在胞膜上形成有活性的NADPH氧化酶复合体[3�4,11]。3�NOX家族与ROSNADPH氧化酶的主要生物学功能是产生ROS,514第6期韩晓燕,等:NADPH氧化酶NOX家族与疾病的关系第30卷通过该途径产生的ROS主要参与了机体宿主防御及体内多条信号通路的调控。ROS是氧衍生的小分子物质,包括超氧化物、羟自由基、过氧化氢和一些既是氧化因子又能够很轻易的转换成自由基的物质如次氯酸、臭氧及单态氧等[2,4,12]。生物体内ROS的来源有线粒体、细胞色素P450、过氧化物酶类体系、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮(nitricoxide,NO)合成酶及NADPH氧化酶体系等,其中吞噬细胞NADPH氧化酶是最早被确认的产生ROS的体系[2,13]。吞噬细胞的NADPH氧化酶在静息细胞中没有活性,在病原微生物、炎症介质、外界因子等的刺激下活化产生ROS,参与了机体的宿主防御[11];而非吞噬细胞的NADPH氧化酶,即NOX家族蛋白不同于吞噬细胞NADPH氧化酶,它们在正常时保持一定的活性,产生胞内胞外的ROS,通过此途径产生的ROS并不主要起细胞防御功能,而是作为�信号分子和�基因表达开关参与了细胞分化、增殖、凋亡(细胞内源性的ROS)及细胞间信号通路的调控(细胞外源性的ROS)等,从而参与了机体多数器官生理功能的调控;当受到胞外刺激因子的刺激时,NOX家族蛋白过表达,产生更高浓度的ROS,诱导了人体疾病的发生、发展[7�8]。4�NOX家族与疾病在血管病理刺激因子、生长因子、炎症介质、钙离子、UFPs及药物等的刺激下,机体内NOX蛋白过表达,产生过量的ROS形成氧化胁迫,诱导了心血管疾病、肿瘤、炎症、糖尿病肾病及肺部疾病的发生[6,8�9]。目前发现,机体各个系统的许多疾病可能与ROS过量诱导的氧化压力相关。在多数情况下,ROS的过量产生则归因于NOX蛋白或是NADPH氧化酶亚基的过表达。4.1�NOX家族与心血管疾病高胆固醇血症、吸烟、衰老、糖尿病和高血糖病是心血管疾病的主要危险因子,有证据[14]显示:血管炎症和血管内ROS的过量产生在心血管疾病的发生发展中起了重要的作用。以前认为在心血管系统中表达的NOX蛋白亚型有3种,即Nox1,Nox2和Nox4,但最近的研究发现Nox5在血管平滑肌细胞和内皮细胞中也有表达,并可能参与了血管的病变过程[13,15]。NOX家族蛋白在心血管系统中可能参与了血管紧张度、内皮细胞的生长分化以及氧传感等生理过程的调节[5],但表达异常的NOX家族蛋白诱导了血管内皮功能的障碍、内皮细胞的肥大、迁移、凋亡以及血管的发生和重塑等[5]。动脉粥样硬化是一个炎症性疾病,由NADPH氧化酶NOX家族亚型的活化和动脉硬化危险因子的介入共同诱导[16],组织缺氧、多不饱和脂肪酸、炎症细胞因子和机械性损伤等刺激血管,激活了血管外膜成纤维细胞中的NOX蛋白,产生过量的ROS[14]。同时钙离子激活Nox5[16],产生过量的ROS加速了内皮舒张因子活性形式NO的降解,并抑制了内皮细胞NO合成酶的活性,通过有活性的NO的减少而导致了内皮细胞功能障碍,增加了动脉粥样硬化的风险[17]。也有研究显示:NOX源性的ROS通过诱导血管内皮生长因子(vascularendotheli�algrowthfactor,VEGF)的生成而介导了动脉粥样硬化及动脉血管的发生,因为VEGF可以促进动脉粥样硬化斑块微血管的形成[5]。高血压是一种多因素诱发的疾病,是内皮细胞功能障碍、血管收缩性增强、血管结构重塑和血管炎症等病理过程相互作用的结果[5]。NOX源性的ROS调节了与受体交联相关的信号通路[丝裂原活化蛋白激酶(mitogen�activatedproteinkinases,MAPK)、蛋白酪氨酸激酶][18]和血管紧张素�!(an�giotensin�!,Ang�!)介导的钙离子通道的活化[5],从而参与了血管改变[18];另一方面超氧阴离子(O2-)可以使内皮舒张因子NO失活,导致内皮细胞的功能障碍[16],以及过氧化氢(hydrogenperoxide,H2O2)对血管重塑的调节等,共同促进了高血压的发生[5,8,17]。心血管系统中NOX源性的ROS是心脏内压力反应的重要参与者,在调控心肌肥大、凋亡、纤维化以及线粒体功能障碍中发挥主要的作用,最终的病理结果是诱导了心力衰竭的发生。心肌肥大是心力衰竭发生的一个独立危险因子,Nox2在��肾上腺素能激动剂、Ang�!和TNF��的刺激下活化,产生过量的ROS参与了心肌肥大的调控;Nox4也可能是调节病理性肥大和氧化压力的关键分子,所以它们可能是心力衰竭治疗的重要靶点[19]。4.2�NOX家族与肿瘤肿瘤的发生常伴有多种基因的异常表达,NOX家族蛋白的过表达是许多肿瘤细胞的特征之一,其中ROS在肿瘤形成的各个阶段发挥了重要作用,比如说在不同肿瘤中具有特异性表达的ROS参与了肿瘤早期阶段基因突变和DNA异常修饰而引起的DNA损伤;在肿瘤的发展阶段,ROS通过对MAPK515第6期国际病理科学与临床杂志��http://www.gjb.lnet第30卷信号通路的调节,促进了细胞的转化、肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管的生成、细胞凋亡的抑制等;在肿瘤转移的过程中,氧自由基可能通过增加细胞的迁移速率增强了肿瘤细胞的侵袭能力等[5,9,20]。与肿瘤相关的NOX亚型具有特异性,结肠癌中生长因子(growthfactor,GF)激活受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,TRK),通过Ras�有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogenactivedkinase,MEK)�细胞外信号调节蛋白激酶(extracellar�regulatedkinase,ERK)�GATA结合蛋白(GATAbindingprotein,GATA�6)通路诱导了NOX1的过表达[8�9],而Nox1源性的ROS参与了细胞的有丝分裂,并触发�血管生成开关,诱导了VEGF的分泌,最终促进了肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的生成[21],进而反向地促进了肿瘤的发生[8�9,17]。在有些肿瘤中NOX蛋白为细胞提供了抗凋亡信号,如胰腺癌中Nox4源性的ROS调节了丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族�细胞凋亡信号调节蛋白激酶1(serine/threoninekinasefamily�apoptosissignalregulatingkinase1,AKT�ASK1)存活信号通路而抑制了胰腺癌细胞的程序性死亡[8�9,21]。在巴雷特食道癌肿中,Nox5源性的ROS可能增强了细胞的存活率[8�9]。因此,NOX家族蛋白的表达与肿瘤的发生发展可能是一个相互作用的过程。4.3�NOX家族与炎症炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应,一般包括两个阶段,第一阶段为急性炎症,主要通过自身免疫系统的启动进行调节,持续的时间较短,一般对机体是有利的;第二阶段为慢性炎症,是由于大量的致炎因子的反复刺激或是急性炎症反复发作导致的组织受损而引起的,致炎因子包括持续的氧化压力、细菌和真菌感染、变应原、辐射及化学药品等,其中NOX蛋白源性的ROS产生的氧化压力所诱导的慢性炎症与癌症、糖尿病和心血管、神经学及肺部疾病等在内的多数慢性疾病的发生发展密切相关[20]。与炎症相关的NOX蛋白亚型包括Nox1,Nox2,Duox1和Duox2[2�3,7�8]。Nox1的mRNA在结肠上皮细胞中有丰富的表达,受LPS和鞭毛蛋白等炎症介质刺激时,Nox1过表达[22],产生过量的ROS可以激活多种转录因子,活化的转录因子反过来促进了生长因子,炎症细胞因子IL�1/IL�6和IL�11,炎症趋化因子IL�8,抗炎因子等细胞因子类基因的转录,又加剧了炎症反应[20]。持续存在的炎症反应是癌症形成的隐形杀手,比如克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎性肠疾病是发生结肠癌的危险因素之一,慢性胰腺炎与胰腺癌的发生也是密切相关的[20]。慢性肉芽肿疾病是由于Nox2或其调节亚基p22phox,p47phox和p67phox中任一一个突变或者缺失而导致的,病人表现出免疫功能缺陷、对感染高度敏感的症状,并且极易患炎性肠道疾病、系统性红斑狼疮等疾病[8,17]。Duox1和Duox2在气道上皮细胞内分别受到IL�4,IL�13,IL�1a,IL�1b及干扰素�r的诱导[23],参与了炎症刺激引起的组织损伤的修复等[9]。慢性血管炎是炎症持续的条件下,血管壁中NOX源性的ROS诱导的氧化压力产生的结果,会导致血管的重塑和血管疾病的发生,例如组织缺氧、炎性细胞因子的刺激或者机械性损伤存在时,肺动脉外膜成纤维细胞中NOX4源性的ROS生成增多,促进了肺动脉血管的重构和肺动脉高血压的发生、发展[14]。4.4�NOX家族与其他疾病过量的ROS诱导的氧化压力影响了机体多数器官的生理作用,导致了机体器官功能受损或是功能障碍。肾肥大和细胞外基质的堆积是糖尿病肾病的早期特征,ROS调节了系膜细胞中Ang�!介导的信号通路和蛋白的合成,参与了肾肥大和细胞外基质的重建,最终诱导了糖尿病肾病的发生[24],而Nox4是这一过程中ROS的主要来源[25]。在肺成纤维细胞或是平滑肌细胞内中,转化生长因子��(transforminggrowthfactor��,TGF��)诱导Nox4产生大量的H2O2,可能在肺纤维化的形成中起重要作用;而气道上皮细胞内的Duox1在白介素的诱导下过表达,可能促进了变应性哮喘的发生;慢性缺氧或是高氧血症刺激内皮细胞的Nox2和Nox4过表达,在肺动脉高压的发展中起一定的作用[10,26]。总之,呼吸道的慢性疾病,如哮喘、囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病及肺肿瘤等都与ROS过量引起的氧化压力相关[10]。流行病学研究显示:大气环境中的微小颗粒物质水平和心脏、肺脏等疾病的发病率和死亡率密切相关,其潜在的生理学机制还不清楚,但可能的解释是由于暴露于环境中微小颗粒的肺内皮细胞被激活,导致内皮通透性增加的同时NOX蛋白活化产生过量的ROS,而大量的ROS导致的血管氧化压力损伤了内皮细胞,使内皮细胞功能障碍,并诱导了炎症、血栓和水肿等症状的发生,所以UFPs诱导下的NOX的活化在急性肺损伤和心肺疾病的发生、发展中扮演了主要的角色[6]。516第6期韩晓燕,等:NADPH氧化酶NOX家族与疾病的关系第30卷5�展��望尽管NADPH氧化酶NOX家族及其所产生的ROS作为信号分子的研究受到越来越多的关注,但是NOX蛋白家族的亚单位结构及其相互作用、活性调控机制、有效的特异性抑制剂及在肿瘤等疾病发生中的作用还有待研究。基因敲除和敲入动物模型的实验,以及高质量抗体(如单克隆抗体)的应用有期在NOX家族的研究中发挥重要作用。由于NOX家族参与了许多疾病的发生和发展,所以靶向作用于NOX蛋白家族的药物在各种疾病的治疗中有望能够广泛使用。而且,NOX蛋白家族特异性抑制剂的应用,可能为生物医学的发展和相关疾病的临床治疗提供新思路和新的药物靶点。参�考�文�献[1]�SheppardFR,KelherMR,MooreEE,eta1.Structuralorganiza�tionoftheneutmphilNADPHoxidase:phosphorylationandtranslo�cationduringprimingandactivation[J].JLeukocBio,l2005,78(5):1025�1042.[2]�BedardK,KrauseKH.TheNOXfamilyofROS�generatingNAD�PHoxidases:Physiologyandpathophysiology[J].PhysiolRev,2007,87(1):245�313.[3]�LambethJD,KawaharaT,DieboldB.RegulationofNoxandDuoxenzymaticactivityandexpression[J].FreeRadicalBiolMed,2007,43(3):319�331.[4]�SumimotoH,MiyanoK,TakeyaR.MolecularcompositionandregulationoftheNoxfamilyNAD(P)Hoxidases[J].BiochemBiophysResCommun,2005,338(1):677�686.[5]�LambethJD.Noxenzymes,ROS,andchronicdisease:Anexam�pleofantagonistic[J].PleiotropyFreeRadicBiolMed,2007,43(3):332�347.[6]�MoYQ,WanR,ChienS,et,a.lActivationofendothelialcellsafterexposuretoambientultrafineparticles:TheroleofNADPHoxidase[J].ToxicolApplPharmaco,l2009,236(2):183�193.[7]�刘箐,董海梅,郑荣梁.非吞噬细胞NADPH氧化酶生成的活性氧参与基因表达和信号在转导[J].细胞生物学杂志,2003,25(5):276�280.LIUQing,DONGHaime,iZHENGRongliang.Non�phagocyticellNADPHoxidase�g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