医学AOP临床治疗探讨专业版

本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 早产儿呼吸暂停（AOP）： 呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心动过缓(心率<100 次/分)及发绀(SpO2≤80%)，持续≥4s，目前主要通过 心电监护/血氧仪作出诊断 周期性呼吸： 呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸 停止≥３次/分，持续时间＞3s，一般无心率和皮肤 颜色的改变本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AOP的类型 中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止10-25% 阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止10-25% 混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中，出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内，多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作50-75%Apneaofprematurity:fromcausetotreatmentEurJPediatr(2011)170:1097–1105本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AOP的发生率与胎龄密切相关 国外 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 胎龄34周以下的早产儿发病率高达85%，胎龄越小发生比例越高 国内近年来报告AOP发病率约为23%，在极低出生体重儿发病率高达90% 胎龄越小,，AOP消失需要的时间越长Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;3.赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294从孕周的角度来讲，AOP的发生率与胎龄密切相关：国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85%胎龄越小发生比例越高国内近年来报告呼吸暂停在早产儿的发病率约为23%，在极低出生体重儿发病率高达90%小孕周的早产儿AOP更加多见。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。胎龄越小的AOP发生率越高.不同胎龄早产儿呼吸暂停发生率本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AOP的终止时间与胎龄呈负相关ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e373 胎龄<34周呼吸暂停足月时消失（37-40周） 胎龄<28周纠正胎龄足月后仍可持续（43周）n=1403AOP症状随着胎龄的增长以及发育的逐渐成熟逐渐终止，胎龄越小AOP消失需要的时间越长，胎龄<34周时，呼吸暂停足月时消失（37-40周）；胎龄<28周时纠正胎龄足月后仍可持续至43周才消失，AOP的终止时间与胎龄呈负相关。图中所示为1403名早产儿按照不同胎龄划分，AOP消失率与出生天数的关系，随着出生天数的增长，胎龄越小AOP消失率越少。AOP的终止时间与胎龄呈负相关。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。反复发作的AOP的不良预后毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621.孙眉月,极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2反复发作的AOP会严重损害患儿的生长发育，其危害性不容小觑，严重反复发作的AOP引起机体反复间歇性缺氧，导致早产儿视网膜病变和神经发育障碍。缺血缺氧的情况下可导致脑瘫、脑室周围白质软化、高频性耳聋等并发症。所以及时有效地治疗至关重要。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 目录 呼吸中枢发育和AOP的相关性 AOP的监测和治疗 咖啡因在AOP治疗中的更多获益 咖啡因中国上市临床问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 总结首先，让我们来看AOP疾病本身的发病特点，主要从呼吸中枢发育和AOP的相关性方面展开讨论*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。中枢神经是产生和调节呼吸运动的核心 延髓：自主无意识的呼吸基本节律 脑桥：呼吸调节中枢,调节呼吸的频率和时间 机体的多种感受器的传入冲动可以通过反射影响呼吸运动，如条件性反射和化学性反射丁东杰,呼吸中枢与呼吸调节。中华结核和呼吸杂志,2000；23（9）：527-530从正常人体呼吸系统的整体来看，中枢神经系统是产生和调节呼吸运动的核心。如图：延髓是呼吸中枢所在，自主无意识的呼吸基本节律来自延髓;脑桥是呼吸调节中枢,包括背侧核和腹侧核，主要调节通气的频率和时间；同时机体的多种感受器的传入冲动可以通过反射影响呼吸运动如条件性反射和化学性反射*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。神经系统发育的过程胎龄神经发育3-4周起始10-20周胚胎生发层基质（GM）神经细胞发源地，分化为各种功能神经元24周逐渐出现成熟少突胶质细胞24-32周胚胎生发层基质提供成胶质细胞，并分化成少胶质细胞、星形胶质细胞本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。早产儿存在呼吸中枢调节障碍 早产儿中枢神经系统结构和功能发育不全，中枢化学感受器敏感性低，对CO2升高的反应性降低，并抑制肺牵张反射 低氧下外周化学感受器对呼吸中枢的兴奋作用不足以克服低氧对中枢的直接抑制作用田欣等,早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389.延髓的中枢化学感受器早产儿存在呼吸中枢调节障碍，延髓的中枢化学感受器主要感受H离子浓度的变化，反射性调节呼吸节律。血液中的CO2能迅速通过血脑屏障，在碳酸酐酶作用下与水进行水合反应生成H离子，从而使外周感受器周围细胞外液中的H浓度升高，刺激中枢化学感受器引起呼吸中枢兴奋。早产儿中枢神经系统结构和功能发育不全，中枢化学感受器敏感性受损，对CO2升高的反应敏感性降低，并抑制肺牵张反射，从而表现为低氧通气反应受损，CO2潴留以及对气管受体刺激反应的过度抑制。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。早产儿呼吸特点 呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸 快速动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重 对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降 对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降 存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294由于生理发育的不完善，早产儿呼吸有着其独特的一面，主要表现为：呼吸浅快且节律不规则腹式呼吸，主要是膈肌运动安静期睡眠不够；快速动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压因此，肺炎、窒息、RDS、AOP、湿肺等呼吸系统疾病多发！*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。兴奋呼吸中枢是控制AOP的核心AOP发生的中枢机制主要包括： 中枢化学敏感性降低 缺氧对通气反应的抑制 抑制性神经递质上调(GABA，腺苷)及星形胶质发育不成熟等毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621刺激呼吸中枢是AOP治疗的基础环节控制AOP的核心是刺激呼吸中枢，AOP发生的中枢机制主要包括：中枢化学敏感性降低缺氧对通气反应的抑制抑制性神经递质上调(GABA，腺苷)及星形胶质发育受损等因此，刺激呼吸中枢是AOP治疗的基础环节*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。内容目录 呼吸中枢发育和AOP的相关性 AOP的监测和治疗 咖啡因在AOP治疗中的更多获益 咖啡因中国上市临床问题总结AOP的中枢发育机制决定了AOP的治疗策略环节，下面让我们来探讨一下AOP的监测和治疗方面*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AOP监测 心肺监护仪：梗阻性AOP表现心动过缓 脉搏血氧仪：单纯呼吸暂停不伴有SpO2下降和心动过缓难以监测StevenMS,BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology24(2010)323–336 过滤胸阻抗技术：监测中枢性呼吸暂停，更早发现AOP HoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneain neonates.IOPPublishing.201233:1-17本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。传统的监测方式与过滤胸阻抗技术HoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-17ABD：伴随着心动过缓和氧饱和度下降的AOP AOP的临床监测中，心率、氧饱和度等指标可能存在滞后于AOP的实际发生时间 国外研究利用胸部阻抗技术(CI)来监测AOP，过滤胸阻抗(filteredCI)消除心脏血流信号的影响，监测更精确目前，AOP的临床监测中，心率、氧饱和度等指标可能存在滞后于AOP的实际发生时间，如图所示，传统的监测仪报警晚于/少于实际AOP发生，存在滞后现在，国外研究利用胸部阻抗技术(CI)来监测AOP，过滤胸阻抗(filteredCI)消除心脏血流信号的影响，监测更精确*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AOP的治疗CFPoets，ActaPædiatricaISSN0803–5253本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。单纯的CPAP对中枢刺激作用不明显 CPAP对于存在呼吸道阻塞的早产儿具有一定缓解AOP的作用，但对中枢性效果并不是十分有效 CPAP可以在药物治疗效果不够理想的时候联合使用OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310G.Moriette,etal.Apneaofprematurity:what'snew?Archivesdepédiatrie,2010,17:186–190药物治疗是基础，单纯的辅助通气不能代替药物从治疗效果方面考虑，单纯的辅助通气对中枢刺激作用不明显CPAP对于存在呼吸道阻塞的早产儿具有一定缓解AOP的作用，但对中枢性效果并不是十分有效CPAP可以在药物治疗效果不够理想的时候联合使用所以，药物治疗是基础，单纯的辅助通气不能代替药物*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物治疗AOP治疗的基础甲基黄嘌呤类药物的作用机制为： 透过血脑屏障，与腺苷受体A1、A2、A2a、A2b和A3结合发挥作用增加中枢对CO2的敏感性，刺激呼吸AOP↓增加膈肌收缩力降低由低氧引起的呼吸抑制毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310AOP的治疗药物治疗是基础环节，甲基黄嘌呤类药物作为主要的治疗AOP药物，其作用机制为：通过抑制腺苷A1受体兴奋呼吸中枢抑制GABA能神经元腺苷A2受体，减少GABA释放，兴奋呼吸中枢增加膈肌的收缩力*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AOP严重度评分及治疗指针CFPoets，ActaPædiatricaISSN0803–5253本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AOP根据严重程度采取分级治疗推荐CFPoets.Interventionsforapnoeaofprematurity:apersonalview,ActaPediatrica201099:172–177症状如未缓解症状持续存在，在药物的基础上联合CPAP症状持续存在，在药物的基础上联合机械通气AOP根据严重程度采取分级治疗：轻度AOP可以自己缓解或者通过改变体位、物理刺激等方式缓解；如AOP持续并伴有心率下降/血氧饱和度下降，中度AOP时采取药物咖啡因治疗措施；如症状持续，在咖啡因的基础上联合CPAP无创通气；如AOP重度，呼吸暂停频发、并有持续的心率下降、血氧饱和度下降，则考虑咖啡因药物加上机械通气。根据AOP的严重程度采取不同的分级治疗措施。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。内容目录 呼吸中枢发育和AOP的相关性 AOP的监测和治疗 咖啡因在AOP治疗中的更多获益 咖啡因中国上市临床问题总结咖啡因作为甲基黄嘌呤类药物的代表，已经登录中国，下面我们来详细介绍咖啡因在AOP治疗中的应用*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2006年短期研究结果发表2007年中期研究结果发表18~21个月2012年长期研究结果发表5年2010年亚组分析结果BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.BarbaraSchmidt,etal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2007:1893-1902PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387BarbaraSchmidt,etal.SurvivalWithoutDisabilitytoAge5YearsAfterNeonatalCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.JAMA,January,2012;307(3):275-282里程碑研究CAP研究发现咖啡因治疗的更多获益CAP研究对入组的同一批AOP患儿追踪5年，获得一系列咖啡因治疗的获益我们再来看下在AOP治疗以及新生儿治疗领域最为重要的一系列里程碑研究CAP研究，对入组的同一批AOP患儿追踪5年，发现咖啡因治疗的更多获益。CAP研究共发表了四篇重要的文章，其中短期和中期发表在新英格兰杂志，亚组发表于Pediatric杂志，长期发表在JAMA杂志，仅一个研究能够发表4篇重要的学术杂志并不多见。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。入排条件入选标准： 出生体重在500～1250g 年龄在生后1－10天 应用指针：治疗或预防AOP、辅助撤离呼吸机 排除标准： 有可能对预期寿命或神经发育产生负面影响的先天性畸形或疾病 很可能无法接受长期随访的 入选前曾接受过甲基黄嘌呤类药物治疗SchmidtB.etal.NEJM.2006;354:2112-2121本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121.BarbaraSchmidt,etal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2007:1893-1902CAP研究试验设计主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率； 次要研究终点为BPD、PDA、超声提示脑损伤、NEC、ROP及出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍、认知功能障碍、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率由于之前专家学者已经知道了咖啡因的有效性和安全性,但是还未能确定咖啡因治疗在神经系统以及运动系统是否同样安全.所以设计了CAP研究来自加拿大的司密斯教授发表于新英格兰的一篇关于咖啡因与安慰剂对照的大型随机多中心双盲的研究。入组人数达到2006例。入组条件体重500－1250g同意出生10天内接受咖啡因治疗。1比1完全电脑随机分组，枸橼酸咖啡因组采用负荷剂量20mg/kg，维持剂量5g/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg。安慰剂组不使用药物治疗，但可以使用机械治疗。用药时间平均至胎龄34周。主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；次要研究终点为出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍、认知功能障碍、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。CAP研究的亚组分析CAP研究中不同亚组： 治疗组、预防组以及上机（拔管）组三个不同亚组分析 吸氧、CPAP和MV三个不同辅助通气组分析 早期治疗（<3天）和延迟治疗（≥3天）分析PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387在接下来的亚组分析中，根据不同亚组分类分别讨论不同亚组咖啡因的神经运动系统等方面是否获益。CAP研究中分成不同亚组： 治疗组、预防组以及上机（拔管）组三个不同亚组分析 吸氧、CPAP和MV三个不同辅助通气组分析 早期治疗（<3天）和延迟治疗（≥3天）分析*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387上机组采用咖啡因治疗全面获益支持咖啡因支持安慰剂 A Caffeinen/N Placebon/N OR(fixed)95%CI OR(fixed)95%CI 死亡或残疾 AOP治疗 141/400 153/367 0.76[0.57,1.02] AOP预防 94/219 88/204 0.99[0.67,1.46] 上机(拔管) 141/316 189/360 0.73[0.54,0.99] 0.80[0.66,0.96] Testforheterogeneity:P=0.44 认知延迟 AOP治疗 110/374 117/341 0.80[0.58,1.09] AOP预防 78/207 66/189 1.13[0.75,1.70] 上机(拔管) 105/285 145/327 0.73[0.53,1.01] 0.84[0.69,1.02] Testforheterogeneity:P=0.25 脑瘫 AOP治疗 11/388 18/361 0.56[0.26,1.19] AOP预防 10/215 9/200 1.04[0.41,2.60] 上机(拔管) 19/305 39/339 0.51[0.29,0.91] 0.60[0.40,0.90] Testforheterogeneity:P=0.43咖啡因上机(拔管)组无论死亡或残疾、认知延迟还是脑瘫发生均获益*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387咖啡因CPAP组、上机组所有终点均获益支持咖啡因支持安慰剂不同的辅助通气方式的前提下，无论是吸氧、CPAP还是机械通气，咖啡因组同样所有终点均获益，*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。预防组BPD和PDA风险降低0.10.20.512510支持咖啡因支持安慰剂PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387 BPD AOP治疗 107/413 141/392 0.62[0.46,0.84] AOP预防 84/226 94/211 0.74[0.50,1.08] 上机(拔管) 158/322 212/350 0.63[0.46,0.85] 0.65[0.54,0.78] Testforheterogeneity:P=0.76 PDA AOP治疗 16/427 40/400 0.35[0.19,0.64] AOP预防 10/233 23/220 0.38[0.18,0.83] 上机(拔管) 19/339 66/378 0.28[0.16,0.48] 0.32[0.23,0.46] Testforheterogeneity:P=0.77AOP预防组在BPD和PDA风险方面也有明显获益*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。BPD的降低可能源于撤机时间的提前-4-2024支持咖啡因支持安慰剂22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387 B N CaffeineMean(SD) N PlaceboMean(SD) MD(fixed)95%CI OR(fixed)95%CI 吸氧时间 AOP治疗 410 33.1(4.9) 387 34.0(4.3) -0.84[-1.48,-0.19] AOP预防 223 34.4(5.8) 208 35.0(4.4) -0.61[-1.66,0.37] 上机(拔管) 319 35.3(4.5) 347 36.8(5.4) -1.53[-2.29,-0.77] -1.02[-1.45,-0.58] Testforheterogeneity:P=0.24 插管时间 AOP治疗 410 29.8(3.1) 387 30.4(3.1) -0.61[-1.04,-0.19] AOP预防 224 30.0(3.3) 208 30.6(3.4) -0.64[-1.28,-0.09] 上机(拔管) 319 30.3(3.3) 349 31.2(3.6) -0.88[-1.41,-0.34] -0.69[-0.99,-0.40] Testforheterogeneity:P=0.72 正压通气时间 AOP治疗 410 31.3(3.0) 387 32.2(3.1) -0.86[-1.29,-0.43] AOP预防 224 31.5(3.2) 208 32.5(3.4) -1.02[-1.63,-0.40] 上机(拔管) 319 31.9(3.5) 348 33.0(3.6) -1.03[-1.57,-0.49] -0.98[-1.28,-0.69] Testforheterogeneity:P=0.86而无论AOP治疗组、预防组还是上机(拔管)组，咖啡因均可减少辅助通气的时间，吸氧、CPAP、上机时间都明显缩短，BPD的降低可能源于撤机时间的提前。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。3天内早期治疗组优势更明显支持咖啡因支持安慰剂脑瘫22.PeterG.Davis,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2010,56(3):382-387而在3天内早期咖啡因治疗组优势更加明显*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。CAP研究总结平均3天开始接受咖啡因治疗，如AOP反复可采用辅助通气，3天内早期治疗组优势更明显两组用药停止时间平均为纠正胎龄34周，平均使用咖啡因时间为37天咖啡因显著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤机时间的提前咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益CPAP组、上机组使用咖啡因同样全面获益咖啡因治疗AOP安全有效CAP研究经过一系列的观察分析，对体重<1250g出生10天内接受咖啡因治疗，如AOP反复可采用辅助通气，咖啡因负荷剂量20mg/kg，维持剂量5mg/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg，两组用药停止时间平均为至胎龄34周，平均使用咖啡因时间为37天。结果发现：咖啡因显著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤机时间的提前；咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益咖啡因CPAP组、上机组同样全面获益；3天内早期治疗组优势更明显。通过CAP研究长达5年的追踪研究，咖啡因对早产儿神经以及呼吸系统发育带来一系列的远期获益。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。内容目录 呼吸中枢发育和AOP的相关性 AOP的监测和治疗 咖啡因在AOP治疗中的更多获益 咖啡因中国上市临床问题总结咖啡因在中国上市已有1年多，最后，我们把咖啡因在临床实际应用中的一些问题做一个简单的总结*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。咖啡因临床问题总结 咖啡因使用适应症 治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 疗效判断 使用时间 使用注意事项及副作用本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。早产儿咖啡因使用适应症 早产儿呼吸暂停频繁发作（每小时发作2～3次以上者）每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者，必需立即开始治疗孙眉月,极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2 帮助早产儿撤离呼吸机（撤机前应用） 早期应用（生后3天内）降低早产儿并发症本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。咖啡因协同呼吸机治疗 上机的患儿同样应尽早给与咖啡因的治疗，可帮助患儿提前撤机，以降低BPD的发生率 使用咖啡因以后，患儿可能存在自主呼吸，需根据实际情况调整呼吸机参数BarbaraSchmidt,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2006:2112-2121. CAP研究21 咖啡因组n=963 安慰剂组n=954 OR值(95%CI) 拔管时纠正胎龄 29周 30周 P<0.001上机的患儿同样应尽早给与咖啡因的治疗，可帮助患儿提前撤机，以降低BPD的发生率。使用咖啡因以后，患儿可能存在自主呼吸，需根据实际情况调整呼吸机参数咖啡因在上机的患儿中使用可以比单纯机械通气的患儿提前一周撤机，如CAP研究结果所示：咖啡因组患者在纠正胎龄29周是即拔管，比安慰剂组提前一周。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NRDS欧洲指南本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。咖啡因推荐治疗方案 使用 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ：口服或静脉给药（0.5-2h达峰浓度）+=24小时后倍优诺每支含枸橼酸咖啡因20mg，推荐负荷剂量为枸橼酸咖啡因20mg/kg，静脉缓慢输注(30分钟)，24小时后维持剂量5mg/kg，静脉输注(10分钟)或口服，一天一次。对于负荷剂量临床应答不充分飞早产儿，可在24小时后给予10-20mg/kd的第二次负荷剂量，如在维持阶段应答不充分的患者，可考虑增加维持剂量至10mg/kg/天。疗程推荐持续用药到至少34周且未发生呼吸暂停5-7天*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。高剂量可能具有更好的有效性？ 比较三种不同负荷量咖啡因（30mg,/kg15mg/kg,3mg/kg），发现二组高剂量组呼吸暂停明显减少（与低剂量组比较）SteerPA,FlenadyVJ,ShearmanAetal(2003)Peri-extubationcaffeineinpretermneonates:arandomizeddoseresponsetrial.JPaediatrChildHealth39(7):511–515 比较高剂量40mg/kgcaffeine(followedby20mg/kgevery24h)与标准剂量10mg/kg(followedby5mg/kgevery24h)，高剂量组撤机失败率低，机械通气时间缩短，撤机后呼吸暂停发生率低 SteerPA,FlenadyV,ShearmanAetal(2004)Highdosecaffeinecitrateforextubationofpreterminfants:arandomizedcontrolledtrial.ArchDisChildFetalNeonatalEd89(6):499–503本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。治疗AOP疗效判断 用药2-7天后AOP发作次数减少或消失CochraneDatabaseofSystematicReviews2001.CD000140 Erenburg研究设计以AOP发作次数减少50%以上或消失为有效ErenburgA.etal.Pharmacotherapy.2000;20(6):644-652本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。呼吸暂停AOP本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。咖啡因治疗AOP需同时纠正继发因素StevenMichaelSale,etal.Neonatalapnea.BestPractice&ResearchclinicalAnaesthesiology.2010;24:323-336JingZhao，etal.Apneaofprematurity:fromcausetotreatment.EurJPediatr.2011;170:1097-1105 可能继发或加重AOP的因素 中枢神经系统疾病 颅内出血、缺血缺氧性脑病、抽搐、脑膜炎 感染 全身/局部感染 上呼吸梗阻 颈部俯曲、鼻腔堵塞、巨舌 代谢异常 血糖不稳定、血电解质异常、代谢性酸中毒 药物 镇静麻醉剂、硫酸镁 环境温度 高温、气温过低 其他疾病 严重PDA、贫血、NEC、高胆红素血症、胃食管反流在启动呼吸中枢的同时，要同时纠正继发因素，可能继发或加重AOP的因素主要包括下面几类：中枢神经系统疾病、感染、上呼吸道梗阻、代谢异常、药物、环境温度、其他疾病，针对继发因素采取积极的治疗。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。咖啡因持续使用时间 推荐使用至少至纠正胎龄34周或用药后5-7天未发生呼吸暂停（CAP研究） 早期及近期研究提示：大多数早产儿在纠正胎龄37-40周呼吸暂停和心动过缓消失，对超低儿可能延长到纠正胎龄43周 DarnallRA，Pediatrics.1997;100(5):795–801，Henderson-SmartDJ，PaediatrJ.1981;17(4):273–276RamanathanRetal，JAMA.2001;285(17):2199–2207，Bakewell-SachsS,Pediatrics.2009;123(5）本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。使用注意事项及副作用 咖啡因通过CYP1A2代谢，早产儿体内的细胞色素P450系统尚不成熟，咖啡因的代谢和排泄都很慢，主要以原型经肾脏排泄，半衰期长达100h，严重肾功能受损应减量；随着纠正胎龄的增加，代谢能力增强，咖啡因的半衰期逐渐缩短 治疗的有效血浓度与出现毒付作用浓度相差大，无需监测血浓度本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。使用注意事项及副作用 早产儿中茶碱的代谢途径包括N-去甲基化反应，约10%的茶碱在肝脏内代谢为咖啡因，不建议咖啡因与茶碱类同时使用 副作用极其少见（与氨茶碱比较）呼吸、心率加快呕吐、喂养不耐受、胃排空延迟颤抖、严重强直阵挛性惊厥代谢：高血糖、低血钾、低血钙本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。新生儿RIFLE肾功能分级肾功能不全患儿中的应用 在严重肾功能受损的情况下，考虑到药物可能存在蓄积，应减少咖啡因日维持剂量，其剂量调整应依据血浆咖啡因测定结果ZaccariaRicci,etal.Neonatalrifle.PublishedbyOxfordUniversityPress,2013:2211-2214新生儿肾功能分级标准目前无统一的定论，可以参考表中所示，评估患儿肾功能受损的程度。在严重肾功能受损的情况下，考虑到药物可能存在蓄积，应减少咖啡因日维持剂量，其剂量调整应依据血浆咖啡因测定结果，但是，随着纠正胎龄的增加，咖啡因的半衰期逐渐缩短，代谢能力增强，咖啡因蓄积的现象会逐渐改善。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。无需常规血药浓度监测陈超,早产儿呼吸暂停的防治,。小儿急救医学2003;10(4):204-206 咖啡因 氨茶碱 治疗血药浓度窗 5-25mg／L 5-13mg／L 出现副作用血药浓度 >50mg／L >13mg／L 监测血药浓度 不经常 经常 用药频率 一天一次 一天3-4次 服药方式 口服或静脉 静脉氨茶碱与咖啡因相比，治疗血药浓度窗较小，与出现副作用的血药浓度较为接近，且个体化差异较大，需要常规监测血药浓度，而咖啡因安全窗较大，无需常规监测血药浓度，一天一次给药，口服静脉均可*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。咖啡因对系统功能作用与茶碱比较JacobV.Aranda,etal.PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapnea.TheJournalofpediatrics1979,94(4):663-668 系统作用 咖啡因 茶碱 中枢和呼吸刺激 ＋＋＋ ＋＋ 心脏刺激 ＋ ＋＋＋ 平滑肌松弛 ＋ ＋＋＋ 骨骼肌刺激 ＋＋＋ ＋＋ 利尿 ＋ ＋＋＋并且，氨茶碱对心脏刺激和平滑肌松弛作用较强，容易引起更多的不良反应，而咖啡因中枢和呼吸刺激作用强于氨茶碱，治疗效果更明显，副作用更少。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床证实：咖啡因较少副作用Henderson-SmartDJ,etal,Caffeineversustheophyllineforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev,2013汇总分析证实：咖啡因治疗AOP更安全　文献汇总分析同样证实：咖啡因治疗AOP较氨茶碱副作用更少，咖啡因治疗更安全。*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。总结 早产儿呼吸中枢发育不成熟，AOP与呼吸中枢密切相关 刺激呼吸中枢是治疗的核心环节，药物治疗是AOP治疗的支柱 在药物治疗效果不够理想的前提下联合辅助通气，单纯的辅助通气对中枢的刺激不明显 枸橼酸咖啡因是目前唯一具有AOP治疗适应症的药物，治疗安全窗较大、对中枢的刺激更强，副作用小、一天一次给药、口服静脉均可，无需常规监测血药浓度 在辅助通气的过程中，同样应尽早使用枸橼酸咖啡因，优势明显，如自主呼吸应根据情况调整呼吸机参数综上所述，咖啡因在早产儿AOP治疗领域具有里程碑的意义，最后我们再来回顾一下本次讲课的主要内容：早产儿呼吸中枢发育不成熟，AOP与呼吸中枢密切相关刺激呼吸中枢是治疗的核心环节，药物治疗是AOP治疗的支柱在药物治疗效果不够理想的前提下联合辅助通气，单纯的辅助通气对中枢的刺激不明显枸橼酸咖啡因是目前唯一具有AOP治疗适应症的药物，治疗安全窗较大、对中枢的刺激更强，副作用小、一天一次给药、口服静脉均可，无需常规监测血药浓度在辅助通气的过程中，同样应尽早使用枸橼酸咖啡因，优势明显，如产生人机对抗应根据情况调整呼吸机参数产儿AOP领域*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ThankYou从孕周的角度来讲，AOP的发生率与胎龄密切相关：国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85%胎龄越小发生比例越高国内近年来报告呼吸暂停在早产儿的发病率约为23%，在极低出生体重儿发病率高达90%小孕周的早产儿AOP更加多见。*AOP症状随着胎龄的增长以及发育的逐渐成熟逐渐终止，胎龄越小AOP消失需要的时间越长，胎龄<34周时，呼吸暂停足月时消失（37-40周）；胎龄<28周时纠正胎龄足月后仍可持续至43周才消失，AOP的终止时间与胎龄呈负相关。图中所示为1403名早产儿按照不同胎龄划分，AOP消失率与出生天数的关系，随着出生天数的增长，胎龄越小AOP消失率越少。AOP的终止时间与胎龄呈负相关。*反复发作的AOP会严重损害患儿的生长发育，其危害性不容小觑，严重反复发作的AOP引起机体反复间歇性缺氧，导致早产儿视网膜病变和神经发育障碍。缺血缺氧的情况下可导致脑瘫、脑室周围白质软化、高频性耳聋等并发症。所以及时有效地治疗至关重要。*首先，让我们来看AOP疾病本身的发病特点，主要从呼吸中枢发育和AOP的相关性方面展开讨论*从正常人体呼吸系统的整体来看，中枢神经系统是产生和调节呼吸运动的核心。如图：延髓是呼吸中枢所在，自主无意识的呼吸基本节律来自延髓;脑桥是呼吸调节中枢,包括背侧核和腹侧核，主要调节通气的频率和时间；同时机体的多种感受器的传入冲动可以通过反射影响呼吸运动如条件性反射和化学性反射*早产儿存在呼吸中枢调节障碍，延髓的中枢化学感受器主要感受H离子浓度的变化，反射性调节呼吸节律。血液中的CO2能迅速通过血脑屏障，在碳酸酐酶作用下与水进行水合反应生成H离子，从而使外周感受器周围细胞外液中的H浓度升高，刺激中枢化学感受器引起呼吸中枢兴奋。早产儿中枢神经系统结构和功能发育不全，中枢化学感受器敏感性受损，对CO2升高的反应敏感性降低，并抑制肺牵张反射，从而表现为低氧通气反应受损，CO2潴留以及对气管受体刺激反应的过度抑制。*由于生理发育的不完善，早产儿呼吸有着其独特的一面，主要表现为：呼吸浅快且节律不规则腹式呼吸，主要是膈肌运动安静期睡眠不够；快速动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压因此，肺炎、窒息、RDS、AOP、湿肺等呼吸系统疾病多发！*控制AOP的核心是刺激呼吸中枢，AOP发生的中枢机制主要包括：中枢化学敏感性降低缺氧对通气反应的抑制抑制性神经递质上调(GABA，腺苷)及星形胶质发育受损等因此，刺激呼吸中枢是AOP治疗的基础环节*AOP的中枢发育机制决定了AOP的治疗策略环节，下面让我们来探讨一下AOP的监测和治疗方面*目前，AOP的临床监测中，心率、氧饱和度等指标可能存在滞后于AOP的实际发生时间，如图所示，传统的监测仪报警晚于/少于实际AOP发生，存在滞后现在，国外研究利用胸部阻抗技术(CI)来监测AOP，过滤胸阻抗(filteredCI)消除心脏血流信号的影响，监测更精确*从治疗效果方面考虑，单纯的辅助通气对中枢刺激作用不明显CPAP对于存在呼吸道阻塞的早产儿具有一定缓解AOP的作用，但对中枢性效果并不是十分有效CPAP可以在药物治疗效果不够理想的时候联合使用所以，药物治疗是基础，单纯的辅助通气不能代替药物*AOP的治疗药物治疗是基础环节，甲基黄嘌呤类药物作为主要的治疗AOP药物，其作用机制为：通过抑制腺苷A1受体兴奋呼吸中枢抑制GABA能神经元腺苷A2受体，减少GABA释放，兴奋呼吸中枢增加膈肌的收缩力*AOP根据严重程度采取分级治疗：轻度AOP可以自己缓解或者通过改变体位、物理刺激等方式缓解；如AOP持续并伴有心率下降/血氧饱和度下降，中度AOP时采取药物咖啡因治疗措施；如症状持续，在咖啡因的基础上联合CPAP无创通气；如AOP重度，呼吸暂停频发、并有持续的心率下降、血氧饱和度下降，则考虑咖啡因药物加上机械通气。根据AOP的严重程度采取不同的分级治疗措施。*咖啡因作为甲基黄嘌呤类药物的代表，已经登录中国，下面我们来详细介绍咖啡因在AOP治疗中的应用*我们再来看下在AOP治疗以及新生儿治疗领域最为重要的一系列里程碑研究CAP研究，对入组的同一批AOP患儿追踪5年，发现咖啡因治疗的更多获益。CAP研究共发表了四篇重要的文章，其中短期和中期发表在新英格兰杂志，亚组发表于Pediatric杂志，长期发表在JAMA杂志，仅一个研究能够发表4篇重要的学术杂志并不多见。*由于之前专家学者已经知道了咖啡因的有效性和安全性,但是还未能确定咖啡因治疗在神经系统以及运动系统是否同样安全.所以设计了CAP研究来自加拿大的司密斯教授发表于新英格兰的一篇关于咖啡因与安慰剂对照的大型随机多中心双盲的研究。入组人数达到2006例。入组条件体重500－1250g同意出生10天内接受咖啡因治疗。1比1完全电脑随机分组，枸橼酸咖啡因组采用负荷剂量20mg/kg，维持剂量5g/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg。安慰剂组不使用药物治疗，但可以使用机械治疗。用药时间平均至胎龄34周。主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；次要研究终点为出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍、认知功能障碍、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率。*在接下来的亚组分析中，根据不同亚组分类分别讨论不同亚组咖啡因的神经运动系统等方面是否获益。CAP研究中分成不同亚组： 治疗组、预防组以及上机（拔管）组三个不同亚组分析 吸氧、CPAP和MV三个不同辅助通气组分析 早期治疗（<3天）和延迟治疗（≥3天）分析*咖啡因上机(拔管)组无论死亡或残疾、认知延迟还是脑瘫发生均获益*不同的辅助通气方式的前提下，无论是吸氧、CPAP还是机械通气，咖啡因组同样所有终点均获益，*AOP预防组在BPD和PDA风险方面也有明显获益*而无论AOP治疗组、预防组还是上机(拔管)组，咖啡因均可减少辅助通气的时间，吸氧、CPAP、上机时间都明显缩短，BPD的降低可能源于撤机时间的提前。*而在3天内早期咖啡因治疗组优势更加明显*CAP研究经过一系列的观察分析，对体重<1250g出生10天内接受咖啡因治疗，如AOP反复可采用辅助通气，咖啡因负荷剂量20mg/kg，维持剂量5mg/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg，两组用药停止时间平均为至胎龄34周，平均使用咖啡因时间为37天。结果发现：咖啡因显著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤机时间的提前；咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益咖啡因CPAP组、上机组同样全面获益；3天内早期治疗组优势更明显。通过CAP研究长达5年的追踪研究，咖啡因对早产儿神经以及呼吸系统发育带来一系列的远期获益。*咖啡因在中国上市已有1年多，最后，我们把咖啡因在临床实际应用中的一些问题做一个简单的总结*上机的患儿同样应尽早给与咖啡因的治疗，可帮助患儿提前撤机，以降低BPD的发生率。使用咖啡因以后，患儿可能存在自主呼吸，需根据实际情况调整呼吸机参数咖啡因在上机的患儿中使用可以比单纯机械通气的患儿提前一周撤机，如CAP研究结果所示：咖啡因组患者在纠正胎龄29周是即拔管，比安慰剂组提前一周。*倍优诺每支含枸橼酸咖啡因20mg，推荐负荷剂量为枸橼酸咖啡因20mg/kg，静脉缓慢输注(30分钟)，24小时后维持剂量5mg/kg，静脉输注(10分钟)或口服，一天一次。对于负荷剂量临床应答不充分飞早产儿，可在24小时后给予10-20mg/kd的第二次负荷剂量，如在维持阶段应答不充分的患者，可考虑增加维持剂量至10mg/kg/天。疗程推荐持续用药到至少34周且未发生呼吸暂停5-7天*在启动呼吸中枢的同时，要同时纠正继发因素，可能继发或加重AOP的因素主要包括下面几类：中枢神经系统疾病、感染、上呼吸道梗阻、代谢异常、药物、环境温度、其他疾病，针对继发因素采取积极的治疗。*新生儿肾功能分级标准目前无统一的定论，可以参考表中所示，评估患儿肾功能受损的程度。在严重肾功能受损的情况下，考虑到药物可能存