乳腺癌GnRHa使用常见的临床问题

会计学乳腺癌GnRHa使用常见的临床问题Q1.OFS获益的人群有哪些？2.可否在化疗期间使用？3.化疗后什么时候开始使用？4.OFS+AI的内分泌治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，OFS多久后联合AI?你问我答卵巢功能抑制共识徐兵河,等.中国癌症杂志.2016;26(8):712-720.低危中危a高危b他莫西芬OFS+AI/他莫西芬激素受体阳性的早期乳腺癌推荐中危和高危患者应用OFS联合AI/TAM乳腺癌风险类别自2005StGallen共识定义后至今原则上保持未变OFS+AI/TAM是高危或接受辅助化疗的中危患者的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 治疗方案中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志,2017;27(9):695-760.OFS获益人群：高风险患者接受辅助化疗的中度风险患者抗癌协会2017CSCO2018V1NCCN2018V1显著降低早期乳腺癌复发、死亡风险EarlyBreastCancerTrialists’CollaboraliveGroup(EBCTCG).Lancet2005;365:1687-1717复发率（%）乳腺癌死亡率（%）47.3%51.6%对照组(无OFS)OFS组*43.5%40.3%15年绝对获益4.3%Log-rank2P=0.0000115年绝对获益3.2%Log-rank2P=0.004年复发风险17%年乳腺癌死亡风险13%EBCTCG荟萃分析（N=7601）*:卵巢切除/卵巢抑制TEXT和SOFT研究设计入组：03年11月-11年4月绝经前HR+手术后≤12周 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 OFS无或计划化疗绝经前HR+手术后≤12周未化疗或化疗后≤8个月内仍处于绝经前状态随机分组随机分组他昔莫芬+OFS×5年依西美坦+OFS×5年他昔莫芬+OFS×5年依西美坦+OFS×5年他昔莫芬×5年他昔莫芬+OFS×5年依西美坦+OFS×5年联合分析中位随访9年OFS:卵巢功能抑制SuppressionofOvarianFunctionTRIAL(SOFT，N=3066)TamoxifenAndEXemestaneTRIAL(TEXT，N=2672)T+OFST事件数患者数事件数患者数HRP值所有患者167101520810180.009随机时年龄<35岁35-3940-4445-4950+3040434014121184311301983756544219112203307305910.82淋巴结状态Pn0pN+1-3pN+4+735341662257961036441112258980.63肿瘤分级123未知29785732665182121934101694276492228220.66HER2状态阴性阳性未知14716486811928168319860117410.04SOFTDFS：亚组分析T+OFS更优T更优0.40.50.761.01.52.0不同年龄亚组的治疗疗效(HER2-阴性)E+OFST+OFSHR8年DFS差异事件患者事件患者E+OFST+OFS所有患者2502011350202488.1%82.7%+5.4%随机时的年龄<35岁381805417076.92%68.7%+8.2%35-39岁633337732082.7%75.6%+7.1%40-44岁7264110666288.6%83.8%+4.8%45-49岁586578769591.9%87.4%+4.5%50+192002817792.6%86.2%+8.4%E+OFS更优0.40.50.701.01.52.0E+OFST+OFSHR8年DRFI差异事件患者事件患者E+OFST+OFS所有患者1442011209202493.0%89.6%+3.4%随机时的年龄<35岁301804017082.5%74.9%+7.6%35-39岁423335832088.1%82.5%+5.6%40-44岁396415966293.5%90.7%+2.8%45-49岁276574469596.3%93.7%+2.6%50+6200817797.9%95.3%+2.6%E+OFS更优0.40.50.701.01.52.0T+OFS更优T+OFS更优DFSDRFISOFT5年化疗亚组OSFrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46（SupplementaryAppendix）5年BCFI绝对获益：4.5%(T+OFSvsT)5年DFSFrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46(SupplementaryAppendix).SOFT5年化疗亚组BCFI&DFS11.5%的患者(350例)<35岁，其中94%接受了化疗SOFT5年<35岁亚组患者BCFISOFT8年整体人群DFSTT+OFST+OFS4.2%E+OFS7.0%随机分组后时间(年)患者事件8年%HR(95%CI)vsT1018101520816778.983.20204080100无病生存期(%)12453606789TT+OFSE+OFSE+OFS101414385.90.76(0.62-0.93)P=0.0090.65(0.53-0.81)OFS：卵巢功能抑制；DFS：无病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦SOFT8年化疗组OSTOFS：卵巢功能抑制；DFS：无病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦SOFT8年整体人群OSOFS：卵巢功能抑制；DFS：无病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦8年DFST8年DFST+OFSHR:T+OFSvsT8年DFSE+OFSHR:E+OFSvsT所有患者78.9%83.2%0.76(0.62-0.93)85.9%0.65(0.53-0.81)未化疗87.4%90.6%0.76(0.52-1.12)92.5%0.58(0.38-0.88)既往化疗71.4%76.7%0.76(0.60-0.97)80.4%0.68(0.53-0.88)<35岁(n=350)64.3%73.0%0.66(0.41-1.07)77.4%0.52(0.31-0.87)SOFT8年整体人群DFSOFS+TAMvsTAM显著改善总人群的DFS,OS!OFS+AIvsOFS+TAM进一步改善所有亚组人群的DFSOFS+TAM/AI显著降低<35岁患者的复发风险达34%-48%(绝对获益8.7%-13.1%)化疗与否不影响OFS的选择：未化疗组-3.2%，既往化疗组-5.3%辅助OFS+是HR+早期绝经前乳腺癌的标准内分泌治疗Q2.GnRha药物可否在化疗期间使用？你问我答YESGnRha药物的作用：1.卵巢功能保护2.内分泌强化治疗20-44岁乳腺癌比例12%有生育要求者比例50%会因生育要求改变治疗决策29%JAMAOncol2016;2(1):65–73中国乳腺癌发病年龄较欧美低，育龄期女性比例更大。JClinOncol2013;31:2500-2510中国癌症杂志2013;23(8):561-569乳腺癌与生育需求欧美数据Chemotherapy-inducedamenorrheaandtheresumptionofmenstruationinpremenopausalwomenwithhormonereceptor-positiveearlybreastcancerThesubjectsconsistedof101patients(medianage45years).CIAoccurredin97(96%)patientsand40patientsresumedmenstruation.Inallpatientsaged≤39yearsmenstruationrestarted,whereasinallpatientsaged≥50years,menstruationdidnotrestart.Forthepatientswhoresumedmenstruation,theyoungerthepatients,thesoonermenstruationtendedtorestart.Theresumptionofmenstruationoccurredwithin1yearforyoungerpatientsagedaround30years,butforthoseaged≥35years,60%ofcasestookaround2–3yearsforresumption.September2017,Volume24,Issue5,pp714–719化疗致卵巢功能早衰化疗致卵巢功能早衰的原理化疗损伤相对成熟的卵泡使激素水平下降负反馈升高的FSH继续促进原始卵泡成熟化疗继续破坏发育成熟的卵泡卵巢储备被耗竭女性卵母细胞不可再生，化疗对卵巢的损害是不可逆的NatMed2011;17,1562-1563FSHGnRHa保护卵巢功能的其他可能机制促性腺激素分泌不足的环境减少卵巢血流灌注量，从而减少卵巢接触的化疗药物量，最终降低化疗对卵巢功能的损害GnRHa对卵巢的直接保护作用：可能上调抗凋亡分子鞘氨醇-1-磷酸，从而减少卵巢细胞的凋亡，这个保护作用不依赖于促性腺激素分泌不足的环境GnRHa能保护卵巢种系干细胞McDonaldWadeS,etal.Oncology2008;75:192-202.GnRH-a卵巢保护机制GnRH激动剂是天然GnGH活性的50-100倍与垂体促性腺细胞上的GnRH受体结合，形成二聚体不易解聚，使天然GnRH无受体与之结合；下调GnRH受体,耗竭FSH和LH,最终降低E2；其它机制（抗凋亡）。NatMed2011;17,1562-1563GnRH-a GnRH激动剂代表药物：戈舍瑞林亮丙瑞林曲普瑞林达菲林GnRH-a卵巢保护机制化疗不加GnRH-a化疗损伤相对成熟的卵泡FSH继续促进原始卵泡成熟化疗继续破坏发育的卵泡卵巢储备被耗竭GnRH-a后化疗GnRH-a耗竭FSHFSH低水平不使卵泡发育原始卵泡受化疗损伤小GnRH-a撤退后卵泡发育恢复NatMed2011;17,1562-1563GnRH-a卵巢保护相关研究研究样本量药物年龄化疗后主要终点间隔结果Badawyetal.200978Gos30(18–40)6-8月+ZORO.2011HR-63Gos37(26–47)5-8月-PROMISE-GIM6.2011HR-+281Tri39(24–45)12月+Munsteretal.2012HR-+49Tri39(21–44)24月-Elgindyetal.2013100Tri33(18–40)12月-POEMS.2015HR-257Tri38(25–49)24月+ACGO.2017HR-+227Gos38(25–51)24月+1.FertilSteril2009;91:694-6972.JClinOncol2011;29:2334-23414.JClinOncol2012;30:533-5385.ObstetGynecol2013;121:78–866.NEnglJMed2015;372(10):923–9327.AnnalsofOncology2017;28:1811–1816化疗联合GnRH是否保护卵巢功能：有效性数据（多中心、前瞻性、随机、对照研究）3.JAMA2011;306:269-276GnRH-a卵巢保护相关研究PROMISE-GIM6研究比较化疗与化疗+曲普瑞林治疗绝经前EBC的多中心III期研究（16家意大利研究中心）绝经前m=39岁（24-45）I–III期乳腺癌HR+/-乳腺癌化疗前6周月经正常排除：既往放化疗、近5年患其它恶性肿瘤随机(N=281)化疗+曲普瑞林化疗化疗方案：CMF、蒽环类+/-泰素的方案曲谱瑞林应用：3.75mgIMQ4W，化疗前至少一周起至末次化疗前主要终点：化疗结束1年时化疗导致的早期绝经率（卵巢早衰率）--定义：1.化疗后闭经满1年；2.FSH/E2达绝经后水平；3.未测FSH/E2但满足条件1则认定早期绝经。化疗结束1年时卵巢早衰(早期绝经)率JAMA2011;306:269-276GnRH-a卵巢保护相关研究PROMISE-GIM6研究结果风险比0.28，P＜0.001化疗+曲普瑞林绝对获益17%,P<0.001JAMA2011;306:269-276GnRH-a卵巢保护相关研究PROMISE-GIM6研究后续长期随访结果（M=7.3年）5年累计月经恢复率：曲谱瑞林+化疗组对比单独化疗组绝对获益8.6%(HR,1.28[95%CI,0.98-1.68];P=.07;age-adjustedHR,1.48[95%CI,1.12-1.95];P=.006).两组的DFS、出生率比较无统计学意义JAMA2015;314(24):2632-264072.6%64.0%GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究分层标准：化疗方案：均含环磷酰胺，再分层为含或不含蒽环类年龄：<40岁vs.40-49岁戈舍瑞林应用：3.6mgIHQ4W，化疗前至少一周起至末次化疗前后2周主要终点：化疗后2年卵巢功能衰竭率--定义为前6个月闭经且FSH在绝经后范围次要终点：1年及2年的卵巢功能紊乱率--定义为前3个月闭经且FSH/雌二醇和/或抑制素B水平在绝经后范围探索性终点：DFS和OSNEnglJMed2015;372(10):923–932POEMS/S0230研究结果-主要终点NEnglJMed2015;372(10):923–932单因素分析化疗化疗+戈舍瑞林P值2年卵巢早衰率15/69=22%5/66=8%0.02多因素分析OR95%CIP值单侧双侧分层*0.300.09-0.970.020.04多变量*0.360.11-1.140.040.08*分别将年龄和化疗方案通过分层因素或多变量校正进行分析Logistic回归分析结果GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究结果—次要终点NEnglJMed2015;372(10):923–932标准化疗化疗+戈舍瑞林多变量回归分析结果*OR95%CIP值2年卵巢功能衰竭的敏感性分析n=6931(45%)n=6613(20%)0.290.12-0.700.0061年卵巢功能障碍n=7528(37%)n=7818(23%)0.640.30-1.370.252年卵巢功能障碍n=6722(33%)n=639(14%)0.350.13-0.930.03*对年龄和化疗方案进行校正分析GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究结果—次要终点NEnglJMed2015;372(10):923–932标准化疗(n=113)化疗+戈舍瑞林(n=105)校正后OR校正后P值尝试怀孕(%)16240.12实现怀孕(%)11212.450.03≥1次分娩(%)7152.510.05分娩或正怀孕(%)9182.450.04总婴儿数1218正怀孕35所有不良事件流产54选择性终止32分娩并发症22GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究结果—探索性终点（安全性）NEnglJMed2015;372(10):923–932100%80%60%40%20%0%0123456时间(年)78%89%戈舍瑞林组(n=105)标准化疗组(n=113)校正年龄和治疗方案后：HR=0.47(0.24-0.95)P=0.04校正年龄、治疗方案和分期后：HR=0.49(0.24-0.97)P=0.04时间(年)戈舍瑞林组(n=105)标准化疗组(n=113)校正年龄和治疗方案后：HR=0.45(0.19-1.04)P=0.06校正年龄、治疗方案和分期后：HR=0.43(0.18-1.00)P=0.05100%80%60%40%20%0%012345682%92%DFSOSLHRHR?GnRH-a卵巢保护相关研究POEMS/S0230研究COMMENT没有完成实际入组计划，38%的患者缺少终点数据，但无证据显示影响两组对比有效性，且进行了敏感性分析结果一致。 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 了HR-患者化疗+GnRH肿瘤治疗效果的安全性。2年GnRHa治疗保护卵巢功能的最大规模研究，多个研究终点结果均显示出一致的获益。提供了最多怀孕结果数据的研究。仍没有卵巢功能储备AMH的数据GnRH-a卵巢保护相关研究AngloCelticGroupOPTION研究（2017.英国）AnnalsofOncology2017;28:1811–1816化疗方案：环磷酰胺+/-蒽环类+/-泰素，辅助化疗需在术后8周内戈舍瑞林应用：3.6mgIHQ3-4W，化疗前1-2周直至末次化疗结束主要终点：化疗后2年时的闭经率、卵巢功能不全（POI）率--定义闭经：化疗结束后12-24月无月经POI：化疗结束后12-24月无月经+FSH＞25IU/L激素监测与评估化疗第3周期、末次化疗后、9月、12月，此后每年1次GnRH-a卵巢保护相关研究AngloCelticGroupOPTION研究--结果AnnalsofOncology2017;28:1811–1816闭经率：38%VS22%（P=0.015）根据年龄层的闭经率≤40岁25.4%vs10%p=0.032＞40岁54.2%vs45.9%p=0.376GnRH-a卵巢保护相关研究AngloCelticGroupOPTION研究--结果AnnalsofOncology2017;28:1811–1816POI率：34.8%VS18.5%（P=0.048）根据年龄层的POI率≤40岁20%vs2.6%p=0.038＞40岁47.2%vs42.3%p=0.798GnRH-a卵巢保护相关研究AngloCelticGroupOPTION研究--结果AnnalsofOncology2017;28:1811–1816FSH在第12月、24月GnRH组均较化疗组低P=0.027；P=0.001化疗组GnRH-a组(Mean+SEM)GnRH-a卵巢保护相关研究AngloCelticGroupOPTION研究--结果AnnalsofOncology2017;28:1811–1816AMH在化疗后均明显下降（2年时化疗组下降95%，GnRH-a组93%）但两组间比较无统计学差异化疗组GnRH-a组GnRH-a卵巢保护相关研究AngloCelticGroupOPTION研究COMMENTAnnalsofOncology2017;28:1811–1816研究再次证实了GnRH-a减少了化疗诱导的卵巢功能不全（POI）的风险，但存在年龄相关性，对40岁及以下的女性更有效AMH在化疗后显著下降（包括GnRH组），且两组AMH根据年龄校正后提示无显著差异。无证据说明GnRH-a对卵巢储备功能的保护。GnRH-a卵巢保护相关研究来自JAMAONCOL2016年的META分析JAMAOncol2016;2(1):65–73ImpactofGnRH–ResumptionofregularmensesandpregnanciesForestplots:Mensesresumptionafter6monthsamongevaluablepatients(OR=2.41;95%CI1.40–4.15;p=0.002）GnRH增加月经恢复率与生育率GnRH-a卵巢保护相关研究来自JAMAONCOL2016年的META分析JAMAOncol2016;2(1):65–73ImpactofGnRH–ResumptionofregularmensesandpregnanciesForestplots:Mensesresumptionafter12-24monthsamongevaluablepatients(OR1.85;95%CI1.33–2.59;p=0.0003）GnRH增加月经恢复率与生育率GnRH-a卵巢保护相关研究GnRH-a卵巢保护相关研究化疗联合GnRH是否影响肿瘤治疗效果：安全性数据POEMS（HR-)HR-乳腺癌化疗+GnRH改善DFS与OS，具体机制尚不明确。100%80%60%40%20%0%0123456时间(年)DFS78%89%戈舍瑞林组(n=105)标准化疗组(n=113)校正年龄和治疗方案后：HR=0.47(0.24-0.95)P=0.04校正年龄、治疗方案和分期后：HR=0.49(0.24-0.97)P=0.04时间(年)OS戈舍瑞林组(n=105)标准化疗组(n=113)校正年龄和治疗方案后：HR=0.45(0.19-1.04)P=0.06校正年龄、治疗方案和分期后：HR=0.43(0.18-1.00)P=0.05100%80%60%40%20%0%012345682%92%NEnglJMed2015372(10):923–932GnRH-a卵巢保护相关研究化疗联合GnRH是否影响肿瘤治疗效果：安全性数据TEXT（HR+)背景：HR+乳腺癌化疗联合TAM影响疗效(SWOG8814)，HR+乳腺癌化疗联合GnRH？TEXT:GnRH联合化疗SOFT:化疗不与GnRH联合无乳腺癌间期HR+乳腺癌化疗+GnRH不影响疗效，远期生存影响尚未知。NEnglJMed2014;371(2):107–118化疗同步、序贯OFS小结多项研究样本量均不大，定义的观察终点不甚统一，完成质量不是非常好，结论异质性较明显，但尚能说明GnRH-a对月经恢复率的作用研究的终点主要为月经的恢复，对卵巢的储备功能研究较少，月经恢复是否转化为生育能力证据不足Meta分析显示了显著增加了月经恢复率，但生育率的增加仅仅来自有限的试验数据，证据级别不足，保存生育能力的临床应用价值有待进一步验证GnRH-a卵巢保护相关研究卵巢功能保护的临床实践RandomizedtrialshaveshownthatovariansuppressionwithGnRHagonisttherapyadministeredduringadjuvantchemotherapyinpremenopausalwomenwithER-negativetumorsmaypreserveovarianfunctionanddiminishthelikelihoodofchemotherapy-inducedamenorrhea(category2A)2017V2.NCCN指南认为绝经前ER阴性乳腺癌患者辅助化疗时应用GnRH-a可能保护卵巢功能，减少化疗导致的闭经（证据级别2A）卵巢功能保护的临床实践AGO指南认为GnRH于化疗前2周应用可保护卵巢功能（证据级别1a/B）应用于生育功能保留时（证据级别4/c）BreastCare2017;12:172-183卵巢功能保护的临床实践TheroleofGnRHagonistsinpreventingchemotherapy-relatedovarianfailurehasbeenrecentlysupportedbytheefficacydata(lessprematureovarianfailuresandmorepregnancies)fromthePOEMStrial(ER-negativepatients)andsafetydatafromTEXTtrial(ER-positivepatients)[II,B].AnnalsofOncology2015;26(Supplement5):v8–v30ESMO临床实践指南指出GnRH-a预防化疗引起的卵巢衰竭，有效性数据来自POEMS试验，安全性数据来自TEXT试验。卵巢功能保护的临床实践多项指南仅推荐GnRH-a在保护卵巢功能、减少化疗导致闭经的应用，保留生育功能证据不足如何更好地保留乳腺癌化疗患者的生育功能？卵巢功能保护的临床实践NCCN青少年与年轻成人生育保存推荐卵巢功能保护的临床实践FertilityPreservationforPatientsWithCancer:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuideline2013UpdateJClinOncol2013;31:2500-2510MDT!Ovariansuppression:clinicaltrialsencouragedconsiderGnRHaanbackupoption终极目标尚未完美实现可实现的的目标ART已经达到的目标GnRH晚期恢复卵巢月经功能，减少绝经症状保护卵巢的储备功能（体内、外）实现卵巢的生育功能卵巢功能保护的临床实践卵巢功能保护的目的？总结育龄期乳腺癌患者化疗有卵巢功能早衰、不孕可能GnRH-a可保护卵巢功能、减少化疗导致的闭经GnRH-a在乳腺癌化疗患者生育能力保存方面的作用证据尚不足，可鼓励行临床试验，或作为胚胎组织冻存、卵母细胞冻存等推荐方式的补充化疗导致卵巢功能衰竭与患者年龄、药物种类（如环磷酰胺）、药物的累积量、化疗药物持续时间，提示在保证临床疗效的前提下，可考虑个体化应用，减少卵巢的损伤ASCO:保留生育的策略选择优点缺点试管受精&胚胎冷冻保存高度有效，临床可操作？在非常年轻、单身女性中不太现实在雌激素恶化性疾病(如乳腺癌中)可能很危险卵巢低温保存&自体移植高潜力，动物中有效，人体中仅 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 2例成功人体中疗效交叉研究性，癌症细胞可能重新出现，卵巢抗体诱导卵巢低温保存&异体移植高潜力研究性，人兽共患病传输风险，疗效有限卵巢低温保存&体外成熟高潜力技术尚未发展，人体中疗效较差，研究性质GnRHa简单、便宜，副反应少,有效时很理想，初步结果具有希望不能用于放疗在非常激进的化疗(如骨髓移植)无效研究性质BlumenfeldZ.TheOncologist2007;12:1044-1054.FertilityPreservationforPatientsWithCancer：ASCOguideline.JCO2013ER+，早期≥18岁，≤42岁完成18-30个月内分泌治疗（SERMs，GnRHa+SERMs或AIs）可行辅助化疗希望生育3个月24个月10年中断ET最多2年的治疗中断，完成妊娠及哺乳继续ET，直至完成5-10年治疗，随访3个月洗脱评估ER+早期乳腺癌患者中断内分泌治疗、进行妊娠的生育结果及安全性PregnancyOutcomeandSafetyofInterruptingTherapyforwomenwithendocrineresponsIVEBCPOSITIVE研究：中止内分泌治疗后妊娠及哺乳对预后的影响预期N=514越来越多证据证实，罹患乳腺癌的患者在疾病获得控制之后，是有机会生育的！生育时间乳腺癌的复发高风险期为治疗后2年，建议将计划妊娠时间推迟至此高峰之后有研究结果显示，完成治疗后6个月内妊娠的患者，5年生存率为54％；而在治疗后6个月至2年内妊娠的患者，5年生存率为78％2015年St．Gallen共识会议认为，仅对无高危特征的患者选择在服用内分泌药物18—30个月后中断内分泌治疗，进行计划妊娠StewartLM，eta1．FertilSteril，2012，98(2)：334．340．NSABPB30治疗性闭经预后好无论治疗方案及受体状态治疗性闭经（停经≥6月）OS及DFS均显著延长OSDFSQ3.化疗期间未使用的患者，化疗后什么时候开始使用？你问我答ASTRRA研究：他莫西芬+卵巢功能抑制在化疗后未绝经/月经复潮的激素敏感性乳腺癌的辅助内分泌治疗中的角色Roleofaddingovarianfunctionsuppressiontotamoxifeninyoungwomenwithhormone-sensitivebreastcancerwhoremainpremenopausalorresumemenstruationafterchemotherapy:theASTRRAstudyWooChulNoh,etc.2018ASCOabstract5022018年6月ASCO大会口头报道——ASTRRA研究研究设计绝经前<45岁、ER+最后一次化疗后3个月内进行卵巢功能基线评估化疗诱导闭经：口服他莫昔芬每6个月进行一次卵巢功能评估，持续2年绝经前(FSH水平<30mIU/mL)1:1随机分组D组T单药E组OFS+TA组绝经2年：永久性绝经组绝经前(FSH水平<30mIU/mL或6个月内有月经)H1：T+OFS(C组和E组)优于T单药(B组和D组)根据不同淋巴结状态和医院分层1:1随机分组B组T单药C组OFS+TT：他莫昔芬；OFS：卵巢功能抑制患者基线特征(一)患者特征T单药T+OFSP值N=647%N=635%入组年龄(岁)<358312.88914.00.51935-3919430.017327.240-4537057.237358.7中位值(范围)4024-454024-45平均值(±SD)39.7±4.139.6±4.00.735淋巴结状态阴性28944.728845.40.805阳性35855.334754.6肿瘤大小<2cm31047.930748.30.877≥2cm33752.132851.7肿瘤分级18913.811718.40.114234953.931449.4315724.314823.3未知528.0568.8组织学类型浸润性导管癌57088.156488.80.741浸润性小叶癌335.1274.3其他406.2426.6未知40.620.3ASTRRA研究小结OFS+TAMvsTAM显著降低疾病复发风险31.4%OFS+TAMvsTAM显著降低疾病死亡风险69%ASTRRA研究中90%的患者均在化疗结束2年内卵巢功能恢复，所以，GnRHaOFS应在化疗结束后立即给予，而不需要再次判断月经状态。Q4.OFS+AI的内分泌治疗方案，OFS多久后联合AI?？你问我答BelletM,etal.JClinOncol.2016Jan4.pii:JCO612259.E2<2.72pg/ml(绝经的严格定义)E2>2.72pg/ml的患者比例（%）3、6、12个月时，AI+GnRHa组至少有17%的患者E2>2.72pg/ml。一年内有34%的患者至少一次E2>2.72pg/ml。对于一些BMI很大的患者，会出现没有完全抑制的情况。可以继续打到三个月，一般95%以上的患者会达到绝经后水平。还有一些患者可能不是来月经有可能是阴道出血，这个在OFS联合AI后较常见，AI的说明书里指出其中一个不良反应是阴道出血。此外，注射诺雷得5-8针期间有“月经”是有的，建议给患者间隔14天分别测两次激素水平，判断诺雷得是否有效优先看FSH和LH，因为诺雷得是作用于HPO轴的上游，主要直接影响FSH和LH水平。患者如果在阴道出血的情况下FSH和LH水平是达标的【双低】，说明诺雷得是有效的，这个时候需要看E2水平是否达标【＜20】，如果E2未达标建议继续观察或者更换三苯氧胺/AI。如果E2达标则建议患者妇科检查，排除妇科疾病。另外依据中国绝经前乳腺癌内分泌治疗指南以及中国抗癌协会指南/CSCO指南，绝经前患者在OFS过程中无需检测患者雌激素水平。乳腺癌风险类别自2005StGallen共识定义后至今原则上保持未变SOFT8年整体人群DFSTT+OFST+OFS4.2%E+OFS7.0%随机分组后时间(年)患者事件8年%HR(95%CI)vsT1018101520816778.983.20204080100无病生存期(%)12453606789TT+OFSE+OFSE+OFS101414385.90.76(0.62-0.93)P=0.0090.65(0.53-0.81)OFS：卵巢功能抑制；DFS：无病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦20-44岁乳腺癌比例12%有生育要求者比例50%会因生育要求改变治疗决策29%JAMAOncol2016;2(1):65–73中国乳腺癌发病年龄较欧美低，育龄期女性比例更大。JClinOncol2013;31:2500-2510中国癌症杂志2013;23(8):561-569乳腺癌与生育需求欧美数据化疗同步、序贯OFS小结多项研究样本量均不大，定义的观察终点不甚统一，完成质量不是非常好，结论异质性较明显，但尚能说明GnRH-a对月经恢复率的作用研究的终点主要为月经的恢复，对卵巢的储备功能研究较少，月经恢复是否转化为生育能力证据不足Meta分析显示了显著增加了月经恢复率，但生育率的增加仅仅来自有限的试验数据，证据级别不足，保存生育能力的临床应用价值有待进一步验证GnRH-a卵巢保护相关研究卵巢功能保护的临床实践NCCN青少年与年轻成人生育保存推荐总结育龄期乳腺癌患者化疗有卵巢功能早衰、不孕可能GnRH-a可保护卵巢功能、减少化疗导致的闭经GnRH-a在乳腺癌化疗患者生育能力保存方面的作用证据尚不足，可鼓励行临床试验，或作为胚胎组织冻存、卵母细胞冻存等推荐方式的补充化疗导致卵巢功能衰竭与患者年龄、药物种类（如环磷酰胺）、药物的累积量、化疗药物持续时间，提示在保证临床疗效的前提下，可考虑个体化应用，减少卵巢的损伤生育时间乳腺癌的复发高风险期为治疗后2年，建议将计划妊娠时间推迟至此高峰之后有研究结果显示，完成治疗后6个月内妊娠的患者，5年生存率为54％；而在治疗后6个月至2年内妊娠的患者，5年生存率为78％2015年St．Gallen共识会议认为，仅对无高危特征的患者选择在服用内分泌药物18—30个月后中断内分泌治疗，进行计划妊娠StewartLM，eta1．FertilSteril，2012，98(2)：334．340．