抗血小板药与抗凝药在缺血性卒中的应用上课讲义

抗血小板药与抗凝药在缺血性卒中的应用抗栓溶栓抗血小板抗凝1、血栓形成的机制2、抗血小板及抗凝药物3、缺血性卒中方面的临床应用血管损伤暴露血管内皮下胶原血小板激活凝血系统血管收缩（粘附、聚集、释放）激活血小板止血栓纤维蛋白形成凝血块形成血栓形成过程中血小板的作用Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGPla/llabindvonWillebrandFactor/GPlbbindActivation2ADPTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGPllb/llla黏附激活聚集血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成复合物（GPⅡb/Ⅲa）即纤维蛋白原受体，通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生聚集、变形，形成白色血栓。血管损伤暴露血管内皮下胶原血小板激活凝血系统血管收缩（粘附、聚集、释放）激活血小板止血栓纤维蛋白形成凝血块形成凝血机制简化图（瀑布学说）内源凝血系统外源凝血系统ⅩⅢaⅫaⅪaⅨa+ⅧaCa+PLⅩa+ⅤaCa+PLⅢ+Ⅶa+CaⅡaⅠ(Fg)Fb负电荷血管损伤暴露血管内皮下胶原血小板激活凝血系统血管收缩（粘附、聚集、释放）激活血小板止血栓纤维蛋白形成凝血块形成动脉粥样硬化血栓形成时行抗血小板治疗,可有效地减少血小板的粘附聚集，防止血栓形成。而此时进行的若为抗凝治疗，则对血小板的活化抑制作用有限。房颤、机械瓣置换术后、DVT等，当血流动力学发生改变，血流过缓，局部形成涡流等情况时，血小板及凝血因子会在局部浓集，形成局部高凝状态。这时的治疗则应以抗凝为主。1、血栓形成的机制2、抗血小板及抗凝药3、目前临床方面的应用一、抗血小板药物抗血小板药物血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸(ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁西洛他唑ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）血小板纤维蛋白原受体拮抗剂抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂拮抗剂二、抗凝药物凝血酶间接抑制剂：肝素低分子肝素维生素K拮抗剂：华法令凝血酶直接抑制剂：水蛭素达比加群低分子肝素（LMWH)（Lowmolecularweighthaparins)低分子肝素抑Xa活性，半衰期长，出血少对IIa影响甚小，无需用APTT来监测其抗凝活性。华法林—抗凝机制华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化达到抗凝的目的达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。1、血栓形成的机制2、抗血小板及抗凝药3、目前临床方面的应用抗血小板或抗凝？用哪种药物？是否联合用药？急性期二级预防心源性栓塞非心源性阿司匹林治疗急性缺血性卒中循证医学证据InternationalStrokeTrial国际卒中研究（IST）19435例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林300mg/dX14天安慰剂主要终点14天死亡、6个月死亡或残疾ChineseAcuteStrokeTrial中国急性卒中研究（CAST）21106例发病48小时内的缺血性卒中患者随机接受阿司匹林160mg/dX4周安慰剂主要终点4周治疗期内死亡、出院时死亡或残疾InternationalStrokeTrialCollaborativeGroup,Lancet1997;349;1569-81CAST(ChineseAcuteStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1641-49大样本试验(CAST和IST)研究了卒中后48小时内口服阿司匹林的疗效，结果显示，阿司匹林能显著降低随访期末的死亡或残疾率，减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险目前无评价其他抗血小板药物在脑卒中急性期临床疗效的大样本RCT2010,Lancetneurology24h内使用阿司匹林+缓释双嘧达莫是安全有效的缺陷：543例患者非双盲试验一个预试验(FASTER)提示轻型脑梗死或TIA患者早期联用氯吡格雷与阿司匹林是安全的，可能减少血管事件但未达统计学差异抗血小板-推荐 意见 文理分科指导河道管理范围浙江建筑工程概算定额教材专家评审意见党员教师互相批评意见 不符合溶栓适应证且无抗血小板禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150～325mg/日(I级推荐，A级证据)。急性期后可改为预防剂量（50～150mg/日）急性期患者可以使用抗凝药物吗？Cochrane系统评价纳入24个随机对照试验共23,748例患者，结果显示：--抗凝药治疗不能降低随访期末病死率--随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降--抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率，但被症状性颅内出血率增加抵消--抗凝治疗可以降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但也被颅外出血率增加抵消--心脏内或动脉内血栓、动脉夹层和椎基底动脉梗死等特殊亚组尚无证据显示抗凝治疗的净疗效抗凝-推荐意见（1）对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗（I级推荐，A级证据）（2）关于特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险/效益比后慎重选择（IV级推荐，D级证据）（3）使用溶栓治疗后又需要抗凝治疗的特殊患者，不推荐在24小时内使用抗凝剂（I级推荐，B级证据）心源性脑栓塞抗凝时机的问题有争论在TIA或小卒中后,可以立即开始抗凝治疗;但神经影像学检查显示大面积梗死(例如超过MCA供血区1/3面积)的严重卒中,应数周后再开始抗凝治疗(如4周)，这种决策应做到个体化。急性期心源性栓塞非心源性二级预防指南心源性栓塞的抗栓治疗（一）心房颤动（二）急性心肌梗死和左心室血栓（三）瓣膜性心脏病（四）心肌病与心力衰竭抗栓药物用于房颤的RCT确诊AF+1风险因素：年龄75，高血压，曾患卒中/TIA，LVEF<45，PAD，年龄55–74+CAD或糖尿病部分析因设计推荐：氯吡格雷75mgQDASA75–100mgQD7554名患者9018名患者ACTIVEW氯吡格雷+ASA比OACACTIVEA氯吡格雷+ASA比ASAACTIVEI没有排除 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ACTIVEI厄贝沙坦比安慰剂平均随访3.6年6707名患者OAC禁忌症或不愿意使用TheACTIVESteeringCommittee.AmHeartJ2006;151:1187-93ACTIVE-W：OAC优于ASA+Plav-A：ASA+Plav优于ASA单用绝大多数推荐华法令，INR2.0~3.0不能耐受或不依从者，ASA+氯吡格雷合用！Lancet2006;367:1903-1912不适于抗凝的心源性栓塞，应给予抗血小板治疗（I类推荐，A级证据）中华内科杂志2009年3月第48卷第3期ChinJInternMed,March2009,Vol.48.No.3氯吡格雷和阿司匹林联用里程碑式的临床研究华法林Dabigatran达比加群(RE-LY)theRandomizedEvaluationofLong-TermAnticoagulationTherapystudy(110mgbidand150mgbid)VSwarfarin.ConnollySJ,EzekowitzMD,YusufS,etal.DabigatranversuswarfarininpatientswithatrialfibrillationJMed.2009;361:1139–1151.recruited18,113patientswithapproximately20%ofpartici-pantshavingapreviousstrokeorTIA.Primaryendpoint：strokeorsystemicembolism,ConnollySJ,EzekowitzMD,YusufS,etal.DabigatranversuswarfarininpatientswithatrialfibrillationJMed.2009;361:1139–1151.thedabigatran(150mg)twicedailydosewassuperiortowarfarin(1.11%vs.1.69%peryear;P<0.001).Intracranialhemorrhagewaslowerwithdabigatrancomparedwithwarfarin.ConnollySJ,EzekowitzMD,YusufS,etal.DabigatranversuswarfarininpatientswithatrialfibrillationJMed.2009;361:1139–1151.急性缺血性脑卒中二级预防指南心源性栓塞非心源性2009ATT荟萃分析针对阿司匹林预防血管疾病荟萃分析16个二级预防试验研究对象：17000例心脑血管疾病患者均为阿司匹林VS安慰剂观察阿司匹林的疗效与安全性Lancet,2009,373:1849-1860.阿司匹林有效预防心脑血管事件复发缺血性卒中风险下降1/5心血管事件风险下降1/5出血性卒中没有明显增加严重血管性事件风险下降1/5Lancet,2009,373:1849-1860.2009ATT荟萃分析结论抗栓试验协作组的荟萃分析在超过19000例急性心肌梗死(AMI)、脑卒中或肺动脉疾病(PAD)患者中氯吡格雷组严重血管事件发生率较阿司匹林组降10%(P=0.03)。AntithromboticTrialists’Collaboration.Collaborativemeta-analysisofrandomisedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath,myocardialinfarction,andstrokeinhighriskpatients[J].BrMedJ,2002,324(7329):7l-86.CAPRIE研究19185例近期出现动脉粥样硬化性血管疾病(IS、心肌梗死及症状性外周动脉疾病)的氯吡格雷一日75mgV.S阿司匹林一日325mg以血管性死亡、脑卒中、AMI或因缺血或出血性事件再次住院等复合终点事件风险进行评价，CAPRIESteeringCommittee.Arandomised,blinded,trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischemicevents(CAPRIE)[J].Lancet,1996,348(9038):1329-1339.结果提示氯吡格雷更为有效(相对风险降低8.7%，P=0.043)。[CAPRIESteeringCommittee.Arandomised,blinded,trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischemicevents(CAPRIE)[J].Lancet,1996,348(9038):1329-1339.西洛他唑预防卒中研究2（CSPS2）设计多中心,双盲,随机,前瞻性对比研究278个研究机构，2,557非心源性栓塞的缺血性卒中患者2003年12月~2006年10月西洛他唑100mg，日2次.阿司匹林81mg/d(双盲双模拟)治疗时间:1年至5年(卒中)主要终点事件发生情况治疗组患者数量发生例数整个观察事件发生率/每年.人HRLog-ranktestp-valueEstimate(95%CI)Estimate(95%CI)西洛他唑组1337822965.90.0276(0.0223~0.0343)0.743(0.564~0.981)0.0357*阿司匹林组13351193203.60.0371(0.0310~0.0445)Criteriaofnon-inferiority:Upperlimitof95%ClP-valuewaslowerthansignificancelevel0.0471forhazardratio≤1.33Theseresultsdemonstratenon-inferiorityofcilostazoltoaspirinforsecondarystrokeprevention.在缺血性卒中的二级预防中，西洛他唑并不比阿司匹林逊色，出血性卒中明显减少西洛他唑组的头痛、头晕、心悸、心动过速明显增多阿司匹林联用氯吡格雷？1.MakkarRRetal.EurHeartJ1998;19:1538–46.2.HerbertJMetal.ThrombHaemost1998;80:512–8.3.CadroyYetal.Circulation2000;101:2823–8,4.RinglebPA.EurHeartJ1999;20:666.5.Hans-ChristophDieneretal.Lancet,2004 ;364 :331-337.（ManagementOFAtherothrombosiswithClopidogrelinHigh-riskPatientswithRecentTransientIschemicAttackorIschemicStroke）对象：对有近期(≤3个月)缺血性脑卒中或TIA+另一个风险因素的患者 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ：在氯吡格雷75mg+ASA75mgvs单用氯吡格雷.随访18月。RRR:6.4%(P=0.244)ASA*安慰剂*主要终点(ITT),IS,MI,VD,因急性缺血性事件再入院累积事件发生率0.000.040.080.120.160.20随访月数0369121518高危脑血管患者加用ASA*所有病人均接受氯吡格雷及其它标准治疗未显著降低严重血管事件的发生次要终点事件无差异<0.0011.36(0.86,1.86)73(1.9)22(0.6)严重出血(%)<0.0011.26(0.64,1.88)96(2.6)49(1.3)危及生命的事件(%)P值%绝对差异（95%CI）ASA*(n=3,759)安慰剂*(n=3,781)出血事件的类型*(%)42(1.1)11(0.3)40(1.1)25(0.7)胃肠道出血颅内出血51(1.4)21(0.6)危及生命和出血事件明显增加*所有病人均接受氯吡格雷及其它标准治疗胃肠道出血对高危的缺血性脑血管病患者，在氯吡格雷标准治疗的基础上增加阿司匹林，没有带来更多的临床益处(疗效/风险比)增加ASA导致更多的威胁生命的出血事件，主要是胃肠道出血和颅内出血。15603名45岁或以上心脑血管事件高危患者*随机化分组0随访期28月阿司匹林75~162mg/d＋氯吡格雷75mg/d；n=7,802;阿司匹林75~162mg/d，n=7,801;研究设计*心脑血管事件高危患者：具有多个动脉粥样硬化危险因素人群，冠心病患者，脑血管病患者，症状性外周动脉疾病患者NEnglJMed2006,354:106121824301086420月阿司匹林组阿司匹林＋氯吡格雷组P=0.22疗效分析阿司匹林组与阿司匹林＋氯吡格雷组主要疗效无显著性差异NEnglJMed2006,354:1疗效主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡主要终点事件累积发生率（%）15603名45岁或以上心脑血管事件高危患者，阿司匹林vs阿司匹林＋氯吡格雷，随访28月6.8%vs7.3%安全性分析氯吡格雷组出血并发症显著高于单纯阿司匹林组安全性终点RR（95％CI）P值重度出血1.25(0.97-1.61)0.09中度出血1.62(1.27-2.10)<0.001中度出血：为次要安全终点，需要输血治疗，但尚未到达重度出血程度重度出血：为主要安全终点；致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血62%25%亚组分析无症状亚组*：加氯吡格雷组死亡率显著增高（％）2064全因死亡率心血管死亡率5.43.83.92.2P=0.04P=0.01氯吡格雷组阿司匹林组严重出血率2.01.2P=0.07中度出血率2.21.4P=0.08无症状亚组：因多种心脑血管疾病高危因素入组者(45岁以上,合并2项主要RFs或3项次要RFs,82%患者具有糖尿病史)，但仍然有超过30%的人群具有确定的心脑血管疾病(冠心病\脑梗死等)，是以一级预防为主，伴有部分二级预防的人群，n=3284；亚组分析症状性亚组：加氯吡格雷组事件下降的同时中度出血率显著增高（％）2064终点事件6.97.9P=0.046氯吡格雷组阿司匹林组严重出血率1.61.4P=0.39中度出血率2.11.3P<0.001有症状亚组：入选时即有确诊的心脑血管疾病患者,并符合特定入组条件者，n=121538结论NEnglJMed2006,354:1对于降低心肌梗死、卒中和心血管死亡发生率，阿司匹林加氯吡格雷并不优于单独使用阿司匹林*中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南（2010）阿司匹林联合双嘧达莫？ESPRITTheEuropean/AustralasianStrokePreventioninRever-sibleIschemiaTrialPatientsenteredthetrialwithin6monthsofaTIAorminorstrokeofpresumedarterialorigin.aspirin(30to325mg/d)andDP(200mg)VS.aspirinfollow-upof3.5yearsoutcome：vascularcauses,nonfatalstroke,nonfatalmyocardialinfarction(MI),ormajorbleedingLancet，2006，367：1665—1673．Endpoint:13%ofpatientsonaspirinandDP16%onaspirinaloneARR:1.0%peryearonaspirinandDPMajorbleeding2.6%aspirinandDPand3.9%aspirinaloneESPS-1欧洲卒中预防究（EuropeanStrokePreventionStudy)2500例患者安慰剂组阿司匹林325mg加快速释放双嘧达莫75mg（每日3次）24个月后阿司匹林/双嘧达莫组卒中病死率为16％，安慰剂组为25％IESPS-2（SecondEuropeanStrokePreventionStudy）,6602patientswithpreviousstrokeorTIATreatment:placeboDP(200mg)bid,aspirin(25mg)bid,aspirin(25mg)andDP(200mg)bid.followfor2yearsstrokeriskreducedby18%withaspirinalone,by16%withDPalone,by37%withthecombinationtherapy(P<0.001)WARSS（Warfarin~AspirinRecurrentStrokeStudy）华法林一阿司匹林复发性脑卒中研究华法林（INRl.4~2.8）与阿司匹林（325mg/d）在预防脑卒中复发和死亡方面差异无统计学意义。ESPRIT欧洲/澳大利亚可逆性缺血性脑卒中预防试验抗凝药物并不比阿司匹林更有效。TheESPIRITStudyGroup.Mediumintensityoralanticoagu-lantversusaspirinaftercerebralischeamiaofarterialorigin(ESPIRIT):arandomisedcontrolledtrial.LancetNeurol,2007,6:115-124.抗凝药物在非心源性缺血性脑卒中和TIA二级预防中的应用推荐意见：(1)不推荐首选口服抗凝药物预防脑卒中和TIA复发(I级推荐，A级证据)。(2)某些特殊情况下可考虑给予抗凝治疗，如主动脉弓粥样硬化、基底动脉梭形动脉瘤、颈动脉夹层、卵圆孔未闭伴深静脉血栓形成或房间隔瘤等(Ⅳ级推荐，D级证据)。正在进行中。。。POINT(NCT00991029),COMPRESS(NCT00814268),CombinationofClopidogrelandAspirinforPreventionofEarlyRecurrenceinAcuteAtherothromboticStrokeCHANCE(NCT00979589)ClopidogrelinHigh-riskPatientswithAcuteNon-disablingCerebrovascularEventsSPS3(NCT00059306)SecondaryPreventionofSmallSubcorticalStrokes综合考虑安全性耐受性有效性费用真实性重要性适用性关注治疗目的关注患者的具体情况关注治疗文献的质量1．白色血栓（palethrombus）发生于血流较速的部位（如动脉、心室）或血栓形成时血流较速的时期〔如静脉混合性血栓的起始部，即延续性血栓（propagatingthrombus）的头部〕。镜下，白色血栓主要由许多聚集呈珊瑚状的血小板小梁构成，其表面有许多中性白细胞粘附，形成白细胞边层，推测是由于纤维素崩解产物的趋化作用吸引而来。血小板小梁之间由于被激活的凝血因子的作用而形成网状的纤维素，其网眼内含有少量红细胞。肉眼观呈灰白色，表面粗糙有波纹，质硬，与血管壁紧连。　　2．混合血栓（mixedthrombus）静脉的延续性血栓的主要部分（体部），呈红色与白色条纹层层相间，即是混合性血栓。其形成过程是：以血小板小梁为主的血栓不断增长以致其下游血流形成漩涡，从而再生成另一个以血小板为主的血栓，在两者之间的血液乃发生凝固，成为以红细胞为主的血栓。如是交替进行，乃成混合性血栓。在二尖瓣狭窄和心房纤维颤动时，在左心房可形成球形血栓；这种血栓和动脉瘤内的血栓均可见到灰白色和红褐色交替的层状结构，称为层状血栓，也是混合性血栓。　　3．红色血栓（redthrombus）发生在血流极度缓慢甚或停止之后，其形成过程与血管外凝血过程相同。因此，红色血栓见于混合血栓逐渐增大阻塞管腔，局部血流停止后，往往构成延续性血栓的尾部。镜下，在纤维素网眼内充满如正常血液分布的血细胞。肉眼观呈暗红色。新鲜的红色血栓湿润，有一定的弹性，陈旧的红色血栓由于水分被吸收，变得干燥，易碎，失去弹性，并易于脱落造成栓塞。　　4．透明血栓（hyalinethrombus）这种血栓发生于微循环小血管内，只能在显微镜下见到，故又称微血栓，主要由纤维素构成，见于弥散性血管内凝血。1、血小板粘附：血管内皮损伤后，细胞外的基质蛋白,如血管性假性血友病因子(vWF)和胶原直接暴露于血液。血小板膜表面的糖蛋白受体（GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ）通过与已黏附在胶原纤维表面上的vWF结合从而黏附在受损内皮表面。此外，血小板也可直接通过胶原受体与胶原纤维结合。2、血小板的释放、分泌：在来自红细胞的ADP和已形成的起始凝血酶诱导下，黏附后的血小板被激活，释放α颗粒和δ颗粒（致密颗粒），其中α颗粒又可释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白、凝血因子V（FV）、vWF、血小板β2球蛋白（β2TG）、血小板衍生生长因（PDGF）、血小板第4因子（PF4）和转化生长因子等活性物质，δ颗粒可释放ADP、ATP、血栓烷A2（TXA2）、Ca2+、组胺、5-HT及肾上腺素等活性物质。血小板活化还会导致CD40和CD40配体(CD40L)的表达.血小板与参与动脉粥样硬化病理过程的其它主要细胞（如巨噬细胞、T-淋巴细胞以及内皮细胞）之间发生CD40与CD40L相互作用。3、血小板聚集：第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集。第二相聚集：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块------血栓。在ADP、肾上腺素、凝血酶、胶原纤维等诱导下，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体形成，血小板之间通过GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原相互连接，形成可逆性的血小板聚集体。血小板的膜磷脂（PF3）提供凝血反应表面，加速凝血酶原酶和凝血酶（FⅡa）的形成，后者可进一步使血小板聚集，变为不可逆性血小板聚集体，在整个血小板聚集体中，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而使血小板紧紧交织在一起，逐渐形成血栓。针对6项临床研究(包括ESPRIT在内)的荟萃分析纳入7795例患者结果表明，阿司匹林与双嘧达莫双联治疗组血管性死亡、非致死性脑卒中或非致死性AMI的复合风险降低18%单用阿司匹林组相比，双联治疗组因无法耐受不良反应(主要是头痛)而终止治疗者较多。O'DonnellMJ,HankeyGJ,EikelboomJW.AntiplatelettherapyforsecondarypreventionofnoncardioembolicIschemicstroke:acriticalreview[J].Stroke,2008,39(5):1638-1646.此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢