胃泌素瘤的诊断和治疗

中国实用外科杂志2010年9月第30卷第9期讲座文章编号：1005-2208（2010）09-0795-03胃泌素瘤的诊断和治疗赵永福中图分类号：R6文献标志码：A【关键词】胃泌素瘤Keywordsgastrinoma胃泌素瘤（gastrinoma）又称卓-艾综合征（Zollinger-El-lisonsyndrome，ZES），临床较少见，但在胰神经内分泌肿瘤中仅次于胰岛素瘤而占第二位，Zollinger与Ellison于1955年首先报道。临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为大量胃泌素分泌、顽固性多发性上消化道良性溃疡和胰岛非B细胞瘤三联征。胃泌素瘤的发病率为（0.1~15.0）/100万［1］，高发年龄为40~50岁，男女比例约为3:2。约0.1%的消化性溃疡和2%~5%的复发性溃疡是由胃泌素瘤引起［2］。胃泌素瘤可分为散发性（sporadicgastrinoma，SG）以及多发性内分泌肿瘤Ⅰ型（multipleendocrineneoplasiatypeⅠ，MEN-1）相关型两类。SG更为常见，其临床表现与生物学行为更类似恶性肿瘤；约10%~25%的胃泌素瘤属于MEN-1，有以下特点：（1）有明确家族史，家系中有第11对染色体q13的变异。（2）胃泌素瘤常为微小、多发、且多分布于十二指肠及其他部位，所以手术效果差。（3）肿瘤生长缓慢，带瘤生存时间长。卓-艾综合征除了由胃泌素瘤引起外，还可由胃窦G细胞增生引起。胃泌素是胃酸分泌的主要兴奋性激素，作用于壁细胞引起胃酸分泌增加。由于胃泌素的大量分泌，同时壁细胞数量增加，使胃酸分泌持续亢进，导致消化道内溃疡形成。胃泌素瘤好发于“胃泌素瘤三角”区，该区域是指由胆囊管与胆总管的交界点、十二指肠降部外缘和水平部下缘切线的交界点和胰头于胰颈的交界点三点连线所构成的三角形区域，约90%的病灶位于这个区域内。在少数情况下，其他部位可发现异位的胃泌素瘤，如胃、卵巢、肝脏。1临床表现胃泌素瘤的临床表现与高胃泌素血症及高胃酸分泌有关。1.1消化性溃疡溃疡主要在十二指肠球部，25%发生于十二指肠降部、水平部、食管下段或空肠上段，10%~20%为多发性溃疡。临床表现为上腹部烧灼样疼痛，且对正规溃疡病治疗反应欠佳，易致穿孔、出血等并发症。1.2腹泻30%~73%的病人有不同程度的腹泻［2］，其中10%以腹泻为主要表现。胃泌素瘤的腹泻为分泌性，兼具有以下特点：（1）腹泻程度轻重不等，以水泻为主。（2）抑制胃酸可缓解腹泻，如应用抑酸剂或经鼻胃管抽吸胃液。（3）粪便肉眼无黏液、脓血，镜下无白细胞和红细胞。（4）停用抑酸剂后可迅速复发。胃泌素瘤病人的分泌性腹泻系由胃酸高分泌，大量进入肠道，同时胃酸又刺激胰液过量分泌，超出肠道吸收能力等原因所致。1.3食管炎多达2/3的病人可有反流性食管炎症状，病理表现为轻度至重度食管炎，可并发食管狭窄和Barrett食管。1.4其他内分泌系统症状MEN-1可并发其他内分泌肿瘤（如甲状旁腺瘤，垂体瘤、肾上腺皮质增生、甲状腺瘤等）相应的表现，其中以甲状旁腺功能亢进最为常见。2诊断胃泌素瘤的临床诊断可分为定性诊断和定位诊断。2.1定性诊断2.1.1胃泌素测定正常人和普通的消化性溃疡病人的空腹胃泌素浓度通常<150ng/L，几乎所有的胃泌素瘤病人的空腹胃泌素都>150ng/L。2.1.2胃液 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 90%的胃泌素瘤病人的基础排酸量（BAO）≥15mmol/h。考虑到约12%的普通十二指肠溃疡病人的基础胃酸分泌也呈类似特点，应同时测定最大排酸量（MAO）以增加实验的敏感性。一般认为，ZES病人在基础状态下也接近最大胃酸分泌，即BAO与MAO的差距缩小。BAO/MAO比值>0.6高度提示ZES，但<0.6不能排除胃泌素瘤的诊断。2.1.3激发试验（1）胰泌素激发试验：胰泌素按2U/kg体重快速静脉注射，在注射前10、1min以及注射后2.5、10、15、20以及30min分别抽血检测血清胃泌素浓度。90%以上的胃泌素瘤病人在注射胰泌素后15min内即有血清胃泌素升高的反应。现多以血清胃泌素较基础值增高200ng/L或以上作为诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。胰泌素激发试验应作为一线的激发试验，因为它具有高度敏感性、简单性和副反应少的特作者单位：郑州大学第一附属医院肝胆胰脾外科，河南郑州450052E-mail：yfzhao3698@126.com··795中国实用外科杂志2010年9月第30卷第9期点，胰泌素激发试验在诊断大多数病人中起到决定性因素的作用［3］。（2）钙输注试验：将葡萄糖酸钙按5mg/（kg·h）连续静脉输注3h，每隔30min抽血测血清胃泌素。在输注钙盐的第3h内，>80%的胃泌素瘤病人的胃泌素水平可增高400ng/L。在胰泌素激发试验阴性的病人中，38%~50%钙输注试验阳性［3］。（3）标准餐实验：胃泌素瘤病人餐后血清胃泌素增高不超过原来的50%，如增高100%则提示为G细胞增生或功能亢进，因而此激发实验可用于鉴别胃源性（如G细胞增生或亢进）与胰源型高胃泌素血症。2.1.4嗜铬粒蛋白A（chromograninA，CgA）测定CgA诊断MEN-1的特异性和敏感性为100%和59%［4］。即使没有肝转移的胃泌素瘤通常有CgA的升高［5］。中华医学会曾在2008年制订了胃泌素瘤的定性诊断指南：（1）对经正规药物或手术治疗无效后仍反复发生的消化性溃疡、少见部位的消化性溃疡、消化性溃疡伴腹泻、MEN-1病人需考虑胃泌素瘤可能。（2）血清胃泌素浓度＞1000ng/L，胃酸PH＜2。（3）对血清胃泌素浓度＞200ng/L，但＜1000ng/L者，进行胰泌素或钙离子激发试验。即注入2μg/kg的胰泌素后30min内胃泌素水平上升幅度＞200ng/L；或3h内静脉滴注54mg/（kg·h）的葡萄糖酸钙，胃泌素＞395ng/L，可诊断胃泌素瘤［6］。（4）建议测定血清钙、PTH、胃泌素、PRL等激素的水平，以排除MEN-1［7］。2.2定位诊断胃泌素瘤的大小与其部位有关，胰腺内的胃泌素瘤直径常＞1cm，而十二指肠内的胃泌素瘤往往＜1cm。目前用于定位诊断的辅助检查 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 有无创检查和有创检查，大多数影像学方法不能发现直径＜1cm的胃泌素瘤。一般先选用前者，如不能明确定位，再选用后者。2.2.1B超检查是临床上最常采用的方法，也是首先方法，但阳性率在20%~30%。2.2.2增强CT检查定位价值较B超高，诊断准确率约40%~50%。优点是能显示肿瘤与周围器官、尤其是与血管的关系，还能发现肿瘤的转移性病变。2.2.3MRI检查目前尚无证据表明MRI对胃泌素瘤的定位诊断有较高的敏感性。准确率为20%~26%。优点是能获得冠状切面和矢状切面图像，并能确定有无肝转移。T2加权快速自旋回波上呈现明显的高信号。2.2.4纤维内镜和内镜超声检查内镜超声能准确显示胰腺，对胰腺内小的腺瘤有高度的敏感性。还能发现上消化道溃疡和黏膜皱襞的变化，以及能直接存在于胃、十二指肠内的肿瘤。内镜超声阴性，可排除胰腺内的胃泌素瘤，提示小的肿瘤位于十二指肠或胰外其他部位。内镜超声对于胃泌素瘤的敏感性达46%~100%［8］。2.2.5选择性动脉内促胰液素刺激试验（SASI）SASI先明确供应胃泌素瘤的动脉，然后明确肿瘤的位置，可使胃泌素瘤准确定位，将导管选择性插入胰周的胃十二指肠动脉（供应胰头上半部和十二指肠上段）、脾动脉（供应胰体尾部）和胰十二指肠上动脉（供应胰头下半部和十二指肠下段），另将导管插入肝静脉，自动脉导管注入促胰液素30U，于注射前和注射后20、40、60、90和120s，分别取肝静脉血检测血清胃泌素值。如胃泌素值比基础值高1倍以上，则提示该胰周动脉供血区内有胃泌素瘤存在。SASI是胃泌素瘤定位的很有价值的方法。在进行H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂治疗胃泌素瘤病人时，仍可进行SASI，并可减少胃穿孔的风险［12］。2.2.6经皮肝穿刺门静脉插管采血样（PTPVS）检查可分别采集胰、十二指肠、空肠静脉血来测定胃泌素的浓度，有助于定位诊断。但该方法创伤大，而且结果往往模棱两可，目前较少采用。2.2.7生长抑素受体核素显像（SRS）约90%的胃泌素瘤存在生长抑素受体，因此可将核素标记的奥曲肽注入体内，经ECT显像可以发现原发病灶和转移灶，该方法被认为是一种很有前途的敏感的定位方法，有条件的医院可以当作首选检查。具体方法为将123碘或111铟标记的奥曲肽作静脉内注射，4和24h行ECT检查获得图像，可检出92%的肝转移瘤，对胰腺内胃泌素瘤的检出率则近于100%。SRS应联合CT或MRI提供明确的肿瘤定位。3治疗不管胃泌素的水平和肿瘤的大小和数量，消除胃泌素瘤或适当的抑制胃酸分泌，能有效的降低死亡率且有利于病人的长期生存［9］。3.1手术治疗胃泌素瘤病人应行常规的手术探查。术前应用质子泵抑制剂（如奥美拉唑）或H2受体拮抗剂（如西咪替丁、雷尼替丁等）将胃酸分泌控制在5mmol/h以下。3.1.1手术探查应注意两个原则：（1）全面探查原则，即对腹腔所有脏器如小肠系膜、胃壁、结肠、卵巢等进行探查，可疑结节给予切除，送术中冰冻切片检查；（2）重点探查原则，即是探查“胃泌素三角区”包括此区域内淋巴结。探查方法，一般应用Kocher法解剖侧腹膜，探查胰腺头部，切开胰腺下缘后腹膜，仔细探查胰腺体尾部，术中超声内镜有助于发现胰腺深部和肝脏内部的较小病变。对于散发性胃泌素瘤应常规行十二指肠切开术［10］。用手指在十二指肠内外双合诊方法细摸，也可用十二指肠镜术中投照法（inteooperatinetransillamination）作腔内检查，或于切开处深入内镜检查十二指肠直达空肠上段。3.1.2针对肿瘤的手术方法（1）胰腺肿瘤。包膜完整、直径＜2cm的肿瘤可考虑摘除术，注意勿伤及主胰管；位置较深、多发、较大的可考虑胰腺部分切除术，胰头或钩突部肿瘤可行胰十二指肠切除术。（2）十二指肠肿瘤。散发性位于十二指肠的胃泌素瘤体积小，大多位于近端十二指肠，且60%伴有局部淋巴结转移［11］。十二指肠内病灶小而多发，为防遗漏，对无胰内病灶的病例，宜行保留胰头的十二指肠切除术［12］，并清除“胃泌素瘤三角”的淋巴结。（3）胰十二指肠切除术。在无肝转移及其他远处转移的条件下，下列情况可考虑行胰十二指肠切除术：胰头部肿瘤位置较深；同时有胰头、十二指肠多发性肿瘤；十二指肠已侵及浆膜外或壶腹部；胰头或十二指肠肿瘤，局部淋巴结转移。术中应测定周围静脉血和门静脉血的胃泌素水平，以此评··796中国实用外科杂志2010年9月第30卷第9期估切除是否完全。（4）在一些胃泌素瘤的病人中，探查不能发现原发肿瘤，仅能发现淋巴结。原发性淋巴结性胃泌素瘤的存在与否是有争议的。文献［18］报道证明原发性淋巴结性胃泌素瘤的存在，但是没有临床、实验室、手术的特点预示这些淋巴结是原发的还是转移的。手术应将胃泌素瘤三角区的淋巴结给予清除［13］。胰十二指肠切除术后发生肝转移的病人不应行介入化疗栓塞［14］，因有上行性感染的风险。手术治愈的标准为：手术切缘阴性、正常空腹血清胃泌素水平正常、胰泌素刺激实验阴性、CT及SRS等影像学定位检查阴性。3.1.3MEN-1的治疗如伴有甲状旁腺瘤，应先切除甲状旁腺瘤，大部分病人的胃酸分泌量及胃泌素均下降。对于MEN-1的胃泌素瘤是否行手术治疗目前尚未达成共识。有人主张如果肿瘤直径＞3cm，应进行手术，因为这样的肿瘤易发生肝转移。3.1.4全胃切除术现已很少应用。目前全胃切除术的指征是：（1）恶性胃泌素瘤广泛转移，手术无法切除病灶，有致命并发症的溃疡，抗酸药无效。（2）诊断明确为胃泌素瘤，曾因此行胃大部切除术，术后症状复发再次行手术探查仍未发现原发肿瘤。3.1.5壁细胞迷走神经切断术壁细胞迷走神经切断术可使>1/3的病人停用质子泵抑制剂或换用相对较便宜的H2受体拮抗剂。在手术探查时，壁细胞迷走神经切断术应成为一种常规的辅助，然而，手术探查不应单纯为了壁细胞迷走神经切断术而进行［15］。3.2药物治疗适用于术前准备、恶性胃泌素瘤广泛转移或有手术禁忌及恶性胃泌素瘤的化疗。（1）H2受体拮抗剂阻断组织胺和胃泌素对壁细胞的刺激，减少胃酸分泌，常用西咪替丁，雷尼替丁等。（2）质子泵抑制剂高选择性抑酸药，抑制壁细胞膜Na+-K+-ATP酶，常用如奥美拉唑等。（3）生长抑素长效奥曲肽能抑制促胃液素的分泌，缓解症状，而且对肿瘤细胞有干扰复制效应，从而使肿瘤体积缩小，抑制肿瘤生长。（4）化疗适用于转移性恶性胃泌素瘤治疗，目前最佳化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 是阿霉素、5-FU和链脲霉素。化疗前要求是先行抗酸药物治疗，减少胃酸分泌，胃酸控制在<10mmol/h，为期4~6周。（5）对症处理纠正水、电解质平衡紊乱，加强营养，补充维生素。4预后胃泌素瘤的预后较好，即使存在淋巴结转移，但肿瘤完全切除者10年存活率也在85%以上。肿瘤不能切除或不能完全切除的病人5年和10年存活率为43%~25%。影响胃泌素瘤病人预后的最重要因素是有无肝转移，不是淋巴结转移。胃泌素瘤的治疗为终身治疗，无论病人的肿瘤是否被切除，也无论肿瘤有无转移，都应定期随诊与复查。参考文献［1］HungPD,SchubertML,MihasAA.Zollinger-Ellisonsyndrome［J］.CurrTreatOptionsGastroenterology,2003,6(2):163-170.［2］CorletoVD,AnnibaleB,GibrilF,etal.Dosethewidespreaduseofprotonpumpinhibitorsmaskcomplicateand/ordelaythedi-agnosisofZollinger-Ellisionsyndrome？［J］.AlimentPhaimacolTher,2001,15(10):1555-1561.［3］MarcJ.Berna,K.MartinHoffmann,ScottH.Long,etalSerumGas-trininZollinger-EllisonSyndrome［J］.Medicine,2006,85(6)：331-364.［4］NeharD,LombardB,OlivieriC,etalInterestofchromograninAfordiagnosisandfollow-upofendocrinetumours［J］.ClinEndo-crinol,2004,60(5):644-652.［5］PaolaTomassetti,MarinaMigliori,PatriziaSimoni,etalDiagnos-ticvalueofplasmachromograninAinneuroendocrinetumours［J］.EurJGastroenterolHepatol,2001,13(1):55-58.［6］GoldinSB,AstonJ,SahiMM.Sporadicallyoccurringfunctionalpancreaticendocrinetumors：reviewsfrecentliterature［J］.CurrOpinOncol，2008,20（1）：25-33.［7］中华医学会外科学分会胰腺外科学组.胰腺内分泌肿瘤的诊断和外科治疗指南（讨论稿）［J］.中国实用外科杂志，2009,29（2）：105-107［8］MiralliaE,PattouF,MalvauxP,etal.Valueofendoscopicultraso-nographyandsomatostainreceptorscintigraphyinthepreopera-tivelocalizationofinsulinomasandgastrinomasExperienceof54cases［J］.GastroenrolClinBiol,2002,26(4):360-366.［9］MaurizioQuatrini,LauraCastoldi,GiorgioRossi,etal.Afollow-upstudyofpatientswithZollinger-Ellisonsyndromeintheperiod1966-2002.［J］ClinGastroenteril,2005，39（5）：376-378.［10］JeffreyA.Norton,H.RichardAlexander,DouglasL.Fraker,etal.Doestheuseofroutineduodenotomy(DUODX)affectrateofcure,developmentoflivermetastases,orsurvivalinpatientswithZollinger-Ellisonsyndrome？［J］.AnnSurg,2004,239（5）：617-626.［11］TheresaG.Zogakis,FathiaGibril,StevenK.Libutti,etal.Manage-mentandoutcomeofpatientswithsporadicgastrinomaarisingintheduodenum［J］.AnnSurg,2003,238（1）：42-48.［12］ImamuraM,KomotoI,KawamueraK,Changingconceptinthemanagementofgastrinomaandinsulinomathe9thConferenceAsianAssociationofEndocrineSurgeons2004［C］.MarchTai-PeiAbstractSymposia,2004.33.［13］JeffreyA.Norton,H.RichardAlexander,DouglasL.Fraker,etal.Possibleprimarylymphnodegastrinoma:occurrence,naturalhistory,andpredictivefactors［J］.AnnSurg,2003,237(5):650-659.［14］RuszniewskiP,MalkaD.Hepaticarterialchemoembolizationinthemanagementofadvanceddigestiveendocrinetumors,Diges-tion.2000(62):79-83.［15］JeffreyA.Norton，RobertT.Jensen.ResolvedandunresolvedcontroversiesinthesurgicalmanagementofpatientswithZollinger-Ellisonsyndrome［J］.AnnSurg,2004,240(5):757-773.（2010-06-30收稿）··797