精神分裂症遗传和临床症状的桥梁——内表型

心理和谐与和谐社会．51．精神分裂症遗传和临床症状的桥梁——内表型陈楚侨中国科学院心理研究所，北京100101摘要运用传统的遗传学方法探讨可能影响精神分裂症患病易感性的基因基础，其结果并不理想。研究遇到的障碍之一是我们不能识别出缺乏临床症状的易感基因的携带者。此外，精神疾病的诊断具有异质性，即并非所有的患者携带有同样的易感基因。分辨出与精神分裂症相联系的神经生物学或神经行为学特征或与基因表达更紧密联系的内表现型是一个令人振奋的新方向。很多对具有发病风险的患者后代的研究表明神经认知功能障碍是最有可能的潜在内表现型之一。在神经发展的柜架内更容易理解此观点。由于基因并不与精神病病理机制一一对应，因此在相对更简单的、基于生物表现型的水平上关联或外显的基因效果更大。内表现型最初被认为是发现基因的工具，通过减少表现型的异质性影响而提高关联研究的效能。然而，正如我们的综述所示，人类基因组 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 已经“完成”，下一世纪生物医学科学的主要障碍是在从分子水平到心智水平上如何特化人类内表现型的多样特征，最重要的是探查精神疾病患者不和谐的心智活动。认知神经科学、神经心理学和影像遗传学(研究人类不同基因型个体的神经结构和活动的方法)的发展引起了人们观念的转变。这种转变是通过应用遗传风险变量作为工具以发现中介从DNA序列到病理行为表现之间的神经机制，显示出内表型研究更强的效力引起的。电生理学、神经生物化学和神经心理学同样也是强有力的工具，用于研究遗传变异影响的内在神经生物过程。文章综述了国外这一领域的最新研究进展，并提出在这一很有希望的研究领域中我们的可能贡献。Bridgingthegapbetweengeneticandclinicalsymptomsinscmzoplu．enia：AnendophenotypeapproachAbStl?actTheidentiflcationofgenestllatcontributetoasusc印tibili哆toscllizopllI．elliah嬲beenclusiVeusiIlgconVentionalgeneticappmaches．Oneproblemtogenef_mdillgistllatwec锄otidenti匆carriersofgenesillttleabsenceofmanifestsymptoms．Also，psycllia埘LcdiagnosesarelikelytobeheterogeneousiIltIlatnotaUpeoplewittltlles锄ediagnosiscar巧tlles锄esusceptibilitygenes．Anew血．ectiontllatappeafsencouragingisttleidentificationofneurobiological0rnelll．01)ehaVio眦缸characterisdcs勰sociatedwitllschizophreIlia’orendophenotypes，tllatmaybemorecloselylinkedtogeneexpression．AsubstaIltialnumberofstlldies，especiallyof．52．心理和谐与和谐社会at—risko搏spring，havesuggestedtllat舱urocogIlitiVedysfunctionsare锄ongtI圮mostpmIIlisingoftllecaIldidateendophenot)rpes．T|lisViewismostcleadyunderstoodwithintlleneurodeVel叩mental仃aHlework．Asgenesdonotencodefbrpsychopamology’itisreasonabletoexpectⅡlattlle弱sociationorpene仃allceofgenee侬圮tswillbegreateratnleleVelofrel撕Velym()resimplea11dbi0109icallybaSedphenot)，pes。nefef6re，endopheno够peswereiIliliauyenVisagedtobetoolsfbrgenediscoVeⅨimproViIlgmepowerofassociationstIldiesbyDeducingphenot)，picheterogenei哆．HoweVer'弱wereViewhere，mecomple吐onofhumangenomeprojectisnow‘‘complete"．Themainhurdleforbiomedicalscienceforthemxtcenmryishowtocharacterizemem锄ifoldhumaIlendopheno哆peshDmm01ecularkveltoIIlindleVel，a11dmostiIrIporcaIIny’detectingunhaⅡr10IIiousIrIindinpsychi捌cdisorders．nedevelopⅡlentofcognitiVeneumsciences，neuropsych0109yaIldimaginggenetics—as昀tegyf研m印pingneurals仇lctureaIldactiV埘asfunctionofgenotypeinHVinghumaIls—hasencouragedaconceptualn彻sfo珊撕onbyshowingmatt11egreaterpowerofendopheno哆peshesinusinggeneticriskVariantsaStoolsfbrthediscoVeryoftllemediatingneuralmechaIlismsmatbridget11egapf幻mDNAsequencetopam0109icalbehaViour．Theuseofelec廿ophysi0109y'neurobiocheIIlis仃yandneuropsychologycanalsobepowerfult001stoindexiIltemlediateneumbiologicalprocessesmatareiIlnuencedbygeneticV撕ation．WemengomroughmemostrecentresearchdevelopmentiIlforeigncountriesandfinaLllyhiglllight0urpotentialroleincontributingt0tIlisprornjsingresearchfjeld．1前言精神分裂症是一种多发于青春期和成年早期的精神疾病，每100个青年中大约会有3个患病。它会导致人的心境和思维改变，使人产生异常思想、抑郁、情感错乱以及思维分裂等症状。2002年国家卫生部、民政部、公安部和中国残疾人联合会联合制定的“中国精神卫生工作规划”明确指出，全球约有4．5亿人患有神经精神疾病，占全球疾病负担的近11％。其中，前10位造成功能残缺的疾病中有5个属于精神障碍。我国目前精神疾病患者约有1600万人，主要是精神分裂症和抑郁症患者。此外，受到情绪障碍和行为问题困扰的17岁以下儿童和青少年约3000万。国内外研究均提示，心理与行为问题增长的趋势还将继续。具体来讲，精神分裂症影响着世界上1％的人口。精神分裂会对人的主观经验产生破坏性影响，病人会出现幻觉和错觉。精神分裂会导致与前额叶损伤相类似的持续性行为退化，包括没有行为自制力、无精打采、社交退化和情绪表达等问题。这些给病人、家庭和社会带来了长期的破坏性后果，也给医疗保健和社会保障部门造成了沉重负担。根据世界卫生组织推算，中国神经精神疾病负担到2020年将上升至疾病总负担的四分之一。尽管精神分裂症可能与早期大脑发育的遗传和环境因素有关，但迄今为止，人们对青少年脑的变化对疾病的调节机制还缺乏认识。尽管一直以来人们对精神分裂症的预后不乐观，但最近的研究表明，早期的干预能够改善其结果。这些发现使研究者开始关注在精神病发作早期甚至发作前的干预可能会改善病人对安定类药物的反应和长期效果这一问题。美国、英国、北欧、澳大利亚已经建立了先进的针对早期精神分裂症病人的康复，促进了早期干预。进行早期鉴定和治疗基于以下假设：病程会通过某种尚未知晓的过程影响治疗的心理和谐与和谐牡台反应和结果。但从杜会经济效益及科学技术的角度来看，尚来得到 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 的假设是很难评估资源使用是否恰当的。相对来说，我国对精神病(特别是精神分裂症)早期干预及相关的研究显得十分滞后．因此对我国早期病发精神分裂症的原因及干预等问题进行研究追在眉睫。基因组计划影响了所有的医学领域，耩神疾病的研究获益扉太。大多数常见的精神疾病具有高的家族聚集性。双生子研究表明，精神分裂症的遗传度(遗传因素所导致的性状变异占总变异的比例)约为8I％，重型抑郁症为37％。目前认为精神分裂症是多种基因和环境园索相互作用的遗传病。分子遗传学研究表明多巴胺系统功能障碍存精神分裂症的病理过程中起蕈要作用，对于其候选基凼的研究主要集中于多巴胺通路基因。she脚脚D等(1988)报道精神分裂症与5q11．q13区域的DNA标志存在显著连锁．许多染色体区域被怀疑为精种分裂症的致病基因，但结果在不同研究闻并不一致，甚至相互矛盾，这与以前所用遗传标记密度太低、遗传图谱不精确以及诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 、统计方法不统一有关，并且早期的研究也投有充分意识到精神分裂症的遗传异质性等因素。其它候选基因包括G72、NROI、D从0、R0s4、盯n怊Pl、c0MT和豫ODH等。然而，另一方面，运用传统的遗传学方法研究精神分裂症的易感基因结果并不理想。对多基因遗传病商接进行候选基因研究存在着诸多困难．丰要表现在：精神分裂症间卵双牛子共痛翠小十100％．说明这蚌疾瘸的遗传并不遵循经典的孟德尔规律，而是多个微效基因与环境因素共同作用导致的；它是一组遗传异质性疾病，在同家庭和不同人群均存在异质性；是缺乏明确界限的连续体的一种极端病理形式：不同的临床表现亚型使其表型更加复杂；在认知水平上存在异质性；同时患其它疾病的机会较高；在易感基因和临床表现之间没有直接的一一对应的关系：根据表现型的定义进行分子遗传学研究时很难找到遗传学同质的群体而使统计效能大大减弱(陆珊．nu蚰目＆nu卸＆1999)。这种种困难使研究者们行为遗传学方面致力干寻找可能的生物学标记一内表现型(endopheno卯e‘Go妊sm卸aTld60uld，2003；orln"哪edl啦Pbenotype，Me弦rLindenbe增柚dwembeⅧeL2∞6)。它是与疾病的典型行为症状相关的携带有遗传负荷的数量性状，由更为简单的遗传因素所决定，可以增大遗传学研究的统计效能，足基因到l临床症状之问的中间桥梁(见图1)。垄!塑坚堂J现有鸿沟燮塑鲤[】二C目、l精神分裂薤知识％病目之间的巨大鸿沟．5乒心理和谐与和谐社会内表型基本上可分为结构相关性标记，如脑结构或环路连接异常或神经认知功能异常，如注意和工作记忆缺损。分辨出与精神分裂症相联系的神经生物学或神经行为学特征或与基因表达更紧密联系的内表现型是一个令人振奋的新方向。很多对具有发病风险的患者后代的研究表明神经认知功能障碍是最有可能的候选内表型之一。在神经发展的柜架内更容易理解此观点。Comblatt和Mamotra(2001)提出精神分裂症有效的内表现型的三条标准：可遗传、发展过程的稳定性和独立于临床症状(即在无症状表现的基因携带者或基因表现型不全的人群中也存在缺陷)。Chen和F锄one(2000)进一步指出精神分裂症的遗传易感性在类似精神分裂症的人格障碍中也会表现出来，如没有精神分裂症所有症状的精神分裂型人格。因此，内表现型在亚临床人群中也应该存在，也就是说，在没有明显临床症状的遗传学或行为上高风险“健康”人群中也会表现出来。由于基因不编码精神病理学，因此在相对更简单的、基于生物表现型的水平上关联或外显的基因效果更大。内表现型最初被认为是发现基因的工具，通过减少表现型异质性的影响而提高关联研究的效能。然而，正如我们的综述所示，人类基因组计划已经“完成”，下一世纪生物医学科学的主要障碍是在从分子水平到心智水平上如何特化人类内表现型的多样特征，最重要的是探查精神疾病患者不合常理的心智活动。认知神经科学、神经心理学和影像遗传学(研究人类不同基因型个体的神经结构和活动的方法)的发展引起了人们观念的转变。这种转变是通过应用遗传风险变量作为工具以发现中介从DNA序列到病理行为表现之间的神经机制，显示出内表型研究更强的效力引起的。电生理学、神经生物化学和神经心理学同样也是强有力的工具，用于研究遗传变异影响的内在神经生物过程。2基因水平研究精神疾病的不足基因组序列的完成推动了致力于通过分辨出与疾病相联系的基因序列来理解遗传学对任一常见病的影响的计划。自动化的基因型研究技术可能会很快使我们系统地识别出数百万人的单核苷酸多态性(即DNA中一个核苷酸发生变异)序列变异的全部基因组。然而，如上所述，由于多态性、环境因素和表现型的不同，精神疾病的研究会复杂得多。虽然国内外专家对精神分裂症的遗传学基础进行了大量的研究，但迄今为止，对于导致其症状的病因学和心理学缺陷仍不明确，推测可能是多种因素——遗传学、生物、环境相互作用增加了该病的易感性。相矛盾的遗传学研究结果可能与以下因素有关(1)精神分裂症不遵循经典的孟德尔遗传模式，而是微效基因与环境因素相互作用而产生临床症状和功能损害的多基因遗传病；在危险基因和疾病之间存在着很大距离；(2)它是多种遗传基础引起的具有相同临床表现的一组遗传异质性疾病，即使在同一人群或同一家庭中也存在异质性；(3)它是处于患病和未患病两种状态之间的、缺乏明确界限的连续体的一种极端病理形式。越来越多的学者认识到，DSM一Ⅳ和ICD一10中诊断标准中的有或无式的二分法不适用于描述患病人群和携带易感基因的危险人群，用它们来进行遗传学研究是有问题的：(4)不同的理论模型说明在认知水平也存在有异质性，这使遗传学研究更加困难；(5)受其它共患病的影响，精神分裂症与情绪障碍等其它疾病共患率非常高。虽然我们有全部的基因组数据．但仍不能精确地指出那些已经知道基凼组的个体的表现型(观察到的基因型的l临床表现，如精神疾病患者的症状)。我们仍然主要信赖于标准的精神疾病标准，而这种诊断如人类表现型一样不完善、不精确。另一方面，精神疾病基困表达和蛋白组知识新的数据库得到快速发展。如，哈佛医学院和麻省综合医院的LanBe咖及其同事通过对已经发表的遗传学数据进行系统收集和综台研究了精神分裂症的可能基因基础。对已至少在四个独立发表的基因型基因变异(或多态性)病例对照研究，为找出精神分裂症可能的致病基因哈佛的研究小组也进行了系统的元分析。BerⅡ狮小组对18个不同基因进行了元分析．其中太多数基因位点以前没有被分析过。有趣的是，在41个元分析中，12个元分析的优势比结果有显著性意义．包括MTHFR(定位于1号染色体)、DRD2他和DRD4(11号染色体)、GR矾2B(12号染色体)、s【c6^4(7号染色体)。然而．这些数据未能转化为更宏观和有意义的和谐的心智水平而局限于微剃水平。图2显示了对精神疾病运用传统的遗传学方掂从单纯的遗传学水平直接到临床表现或异常的思维所面临的问题。如图所小，应该存在很多中间变量，我们称之为“内表现型”来连接特定的基因到特定的腩结构、神经网络和人类心智的最终临床表现，如妄想观念或其它认知障碍。内il型一匝巫1■l互匠[二二运垂巫匠二图2转统方浩与现有的内表型方法之间的对比二十一世纪生物医学的主要障碍将是把基因转换为表现型和内表现型，它们可毗从分子到人类思维的层晶由．56．心理和谐与和谐社会次上表示多种内表现型特征(Ffeimer柚dSabatti，2003)。精神疾病的诊断系统没有理论基础，即与病理生理和病因无关。包括脑结构和神经认知功能的内表现型是描述性的，它建立在远离症状的生物过程基础之上。比如，基因的发现缺乏生物表现型，药物的发现主要是通过反复试验实现的。因此，寻找生物标记或内表现型已经开始，但迄今为止，需要具有突破性的大的进展才能实现研究策略的转变。3什么是内表现型?为什么要用内表现型来对精神疾病进行研究?内表型被认为是“可以通过生化测试或显微镜检查而被发现的”(Gottesman&Gbuld，2003)，它是一种与DSM—IV或ICD—10所定义的疾病的典型行为症状间接相关的、携带有遗传负荷的潜在的数量性状(Leboyereta1．，1998；舢m弱y&BlaIlgem，2001)。与行为表现型相比，它和潜在的遗传学基础具有更密切的关系(越masy＆Blangem，2001)，可预示发展为某种疾病的可能性；它受基因效应的直接影响，而且被认为是由比疾病表现型更为简单的遗传因素所决定。它可以在生理学、神经生物学或认知水平上进行测量；从理论上讲，相对于疾病本身，它受更少的遗传学和环境危险因素的影响，因此在研究单个基因的作用时可减少异质性的影响从而使候选基因的关联研究结果更可靠，而且用它可辨别出家系中所有有问题的家庭成员(包括未发病的成员)而使系谱的统计效能更大；可以发现疾病可能的不同的生物学差异(疾病异质性)；它处于基因到疾病通路的中间环节，可以弥补基因和疾病过程之间巨大的间隙，也有助于阐释或修订有疑问的疾病的病理生理学基础(GottesmaIl＆Gbuld．2003)。内表型用于探讨疾病过程的原理如下图所示，即如果与某一疾病相关联的表现型是高度特异的，而且代表相对直接的和假定的更基本的现象(相对于行为表现)，那么需要产生这些性状变异的基因数目可能比那些涉及引起精神病的诊断分类所需要的基因数目更少。内表现型提供了可以分辨临床表现型的“下游”性状和基因的“上游”后果，在原理上，它有助于发现传递疾病易感性的假定的多基因体系中的可能基因(GonesmaIl&Gould，2003)(图3)。少多基因的数量图3复杂障碍基因分析中内表型方法的原理。(引自Gottesm柚＆GbuId，2003)·在表现中涉及的基因数理论上直接与表现型的复杂性和基因分析的困难度相关(28．34)20多年来对精神障碍性疾病遗传学研究的不成功经验使越来越多的学者认识到基于症状的诊断分类系统心理和谐与和谐社会不能促进(而是极有可能阻碍)在易感性基因和行为表现之间进行基因定位，因此，研究者对探索疾病易感性或危险的数量指标或称作内表现型产生了浓厚兴趣。研究者把更多的兴趣集中到腩结构和认知功能研究上。正如血清睚固醇可以预测心血管疾病的风险一样，精神分裂症的内表现型可以同样的方式预测精神分裂症发病风险。不同的学者提出了不同的精神病的内表现型标准(AL衄8y＆Bl卸ger0，2001．Go他s曲u＆GoⅢ血2∽，kboy目dd，1998；D(口Ien“，2005a；D0ylenm，2005b)，具体地说，研究人员认为作为有效的内表现型．其标准戊该包括：(1)与疾病共同存在．但因为内表现型对理解疾病的异质性状态足有帮助的，所以它不一定存在于所有的病例中．也不一定具有疾病特异性；(2)可用具有较好心理测量学属性的工具进行测量，如在一个相对短的时间段内是相对稳定的，即更可能是性状而不是状态：(3)显示可以遗传的证据。对于可作为精神分裂症的有用的内表现型的神经认知测量，其本身存在遗传学证据，肝和特定的危险基因相关联；(4)在家族．遗传学上和疾病存在交叉，在患者的携带青疾病危险基因但临床表现止常的亲属中也会表现出来。双生子研究可以提示共同的遗传学因素不仅影响对精神分裂症的易感性，而且会影响内表现型的操作表现。图4显示基因和脑结构、神经环路和神经认知功能的取向作用。一方面，从基因到行为和疾病内表现型的复杂过程可以影响脑环路。另一方而．神经环路或神经认知功能可以作为精神分裂症或抑郁症的内表现型。图4精神疾病中基目和脑结构、神经环路、神经认知功能的职自作用(引自№ye}Lm＆n吨和‰b唧瓯20。6)．58．心理和谐与和谐社会内表现型具有重要的潜在优势(B础eta1．，2007)：(1)生理的和更基本的基于神经的内表现型可以比更复杂的疾病本身更直接反映突触活动和其它神经机制，因此，更可能反映主要基因效应；(2)病人和患病的亲属可表现出一定程度的内表现型，这可作为理想的数量性状连锁分析的工具。与临床表现型有关的数量性状与临床病人相比，更有可能发现连锁；(3)在某种程度上，可以通过脑影像学和动物模型研究来了解和调查内表现型的生物学基础，因此，候选基因可以在连锁领域进行系统区分；(4)内表现型可用来制作动物模型。虽然迄今为止，这种方法尚未发现与精神分裂症发作有关的多重相互作用的遗传学异常，但在其它复杂的医学疾病中，它对基因的发现已显示出具有极端重要的作用。《精神分裂症报告》(著名的最主要的精神分裂症研究期刊)在2007年3月发行了内表现型特刊。图5显示Pubmed和大型电子期刊数据库中有关精神分裂症内表现型的研究显著增加。美国《精神病学杂志》主编RobertFreedm锄指出内表现型可能与特定的基因异常和相应的蛋白质改变比DSM的定性和主观诊断分类联系更为密切(Braf!FaIldFreedm锄，2002)。这些都说明运用内表现型作为理解精神疾病的病因和生理病理学的重要工具和方法之一具有重要和迫切意义。运用内表现型方法的一个基本问题是分辨和确定有效的内表现型的策略。可以对精神分裂症相关缺陷的研究来分辨内表现型。第二个问题是在临床上未患病的亲属中存在遗传。遗传学分析依赖于家系成员中基因型和内表现型的关系，并且比确定精神分裂症与正常个体的差异更有挑战性。图6显示了150年来遗传学／基因组和内表现型研究的发展时间表。图5有关精神分裂内表型研究的文献弛理和谐与和谐社会．59．19邸19雕Il神IqIOl即llqs3hBlawsfofh盯比4hb¨砌fb吐t￡掰mWIlkInlJI】llan纂en洲∞kffwkⅡtI酬bvK，M4蝻no扯￡hatDhAbt瓣oftrjtjbrExp料ml∞u’‘9∞c妇”u，啦地佃”孽雠”·nd∞b)p4【惦mIp甜似甜efot雎dto蛔|’hmtHybr，d诬tmtl^nd-出mm塌rcn鲫g雌6-∞n《itulc如t0蹦畦Kmulupkph曲otyp∞e卅lror蛆曲tb血h雌b触aof靛岛打omcomm∞’im盯act．o粥”辟∞ty芦1l9t5傀topfe坼健l邓5l冀72I舅∞19p2印3勰o，柚dBeyo埘·Ep群雌tIcfa咖巧瑚砒I【龇t删Sh虻}dqm￡ro幽钟db略Ic脚ch融翱t妞at枷ofPro膨300cj小脚《啪bn荽b【f∞t∞圳嘏缸ph蚰o‘，p嚣麒}ddh'rtbe咐m舶山ph∞o聊嘴is．【I曲曲胡“cfII‘)n(：aⅨ一’ba筮p曩Hsc。ll‘nE嗽缸Ⅵcv罐e册Ho瑚∞翻￡，∞降Ⅵ拍d战哪i呲。弘ychm”℃∞∞ph曲矾ypc“咖I，’30000群躺，擘∞e．脚e鹏tcfa咖骷．缸恍螂鲈酬a∞“’缈嚣IBi出印nm100o【，0ormo博of≈l∞hsucm释km培l∞蛔tr曲刚AndVa朋lls)鼬w酗㈣‘xthoL峨ht．^■ndeh4nd啪man￡10be吐Kcl鬻．i6咖dB曲鹫sbh珊啪l“pf龋。dmbr珊■foI；e■hn蛐y岫pt耐细峨伽饿●m柚柚d(硒■d』埘J，砂陡瑚3；I6。=6洲5图6遗传学，基因组和内表现型研究的发展时间表表1总结了精神疾病潜在的内表现型标记。表2是精神分裂症的标记。目前提出的精神分裂症可能的主要认知内表现型有P300(TammiDga＆Holconlb，2005)、P50(Cadenheadeta1．，2002；Ta眦11inga&Holcornb，2005)、前脉冲抑制(pr叩ulseiIlllibition，PPI)，持续注意(Comblatt&Mamo仃钆200l；Ch锄eta1．，2004南2004b，2006a，2006b；W抽g，Ch觚eta1．，2007)、言语记忆(Ch锄eta1．，2006a，2006b)、工作记忆(Ch觚eta1．，2005；Maeta1．，i11press)、执行功能缺陷和神经软体症状(Cheneta1．，2005；Ch锄eta1．，2006a，2006b，2006c)以及与这些功能有关的脑结构(C籼oneta1．，2001；Gburioneta1．，2004；Deaneta1．，2007；weinbe唱eta1．，2007)，这些缺损和脑结构异常在首发未服药的病人中已经出现，但尚缺乏严格按照内表现型标准对它们进行系统的研究。4国内外研究现状分析迄今尚没有系统的、全面的精神疾病的内表现型研究。国内对精神分裂症谱系的研究，北京、上海、成都、湖南和香港等地做了一些零星工作。大部分研究结果来自国外，尤其是美国。下面是一些简单的介绍。第一个是由加利福尼亚大学、哈佛大学和宾夕法尼亚大学组成的强大阵容，称为精神分裂症遗传学协会(cOGS)。此项目由M[MH启动。他们的网络建立已有3年时间，收集了超过几百例家庭单位(精神分裂症病人，非精神疾病先症者，父母亲)和社区健康对照组。他们研究了一系列包括注意、记忆、简单执行功能、IQ、前脉冲抑制、社会认知在内的潜在的内表现型标记，还收集了影像学和遗传学数据。第二个组织是COGS下面的一个分支——宾夕法尼亚大学小组。他们声称有包括非裔美国人样本在内的所有样本，发表于美国精神病学杂志，2007年，164期。这个研究由于提供了特定的种族数据而有价值。第三个组织致力于研究精神疾病的认知表现型，位于洛杉矶的加利福尼亚大学。他们的目标是研究复杂疾病和复杂物种，以获得对心理疾病及其治疗具有重要意义的表现型。．60L一．．堂翌塑堂皇塑堂鲨垒___●__—_-____-●-—-●_●-____-_-_●●__●____●_●I-_●__--_●●●●l-__-●_____●●__I_-I●___●-___—————————————————一一一表1精神疾病潜在的内表现型标记㈣J．姐dMuIlafb，M．(2006))强地撇1’p孽硝6醯馥E越婶融帅姊t位龃照啪‰妇目∞e^DHbADHDA1)HD^Iook远aIh^b“im^l∞}岫蠢柚^童葺●醴￥^n置I“V^I媾粒qAI山缃A扯h!_咀B酊臼ht凼曩Df矗静lt巾《池I击％o畸矗登l细’<岿盘J岱《”‘矗苗l§|1)t，hl也尊．W舀科妇，oht幽奢阿曲潸l蛔‘畦¨击蝴tj黼脚湘氆黼越b印蝴傩I却位‘蠢雌l】峰l《％＆姻b印t∞塑傩妣“中hen矗妣A枷t驰hSek“珂妇d越&k崩q幽I锄蔽sc垴倒巾bd矗sck“申bclj缸触就《灿l删妇p姆chdo譬】翻p姆划卅s^锄物ddo萌潮翻oetI。扯，组械'砻翻目堞t∞pb萄nb掌c翻目蝴p姆叠6b季e■^地b心l￡p蚪dbd<堙ic盈lP韵r．：kd‘W瞄j1)'删ol瑚魄翻l堍vck》I馓I：al^J地l啪^：幽Mc“kd扯McL童I’‘，hcMdi斛虻P盼c如If，g遍I瀚ddq涔鲥p姆曲吣l嘲l-脚M出b嗣th胁a捌kMdibd叠P盍，ck0《堪i：甜A拉遗k煳i盈J^撇“湘^：甜A盎趣“煳童二盈|A蕾童l‘)∞Ie甜^l垃“煳i麓l翻髓“oph，适舶霉翻翻oo“ol止，越oID擘e柚sc螨糊科埔哺矗豳。随撼蛳i幽垂e■S幽艄似聊淑Se磁“带k|抽锄“巾lll口减Md鱼MtSt￡I＆船’脚曲d0窭话IlS喇捌巾k踟矗锄“巾k删讧锄捌甲蛔嘲■驯烈，p蚰嘲妇触“冲缸鼬擎够曲do幽翻p姆划qgIo甜p掣曲do酗lS嘲删＆∞∞t，Ath阮6峨如位如细糟姐f融酚也e(剿)lX妇，g愧也忱牲，I栅npI剃芦“)黼柚薯，删k|llg锄蝴删瓢毗h艟懈f研触雠：慨脚撇i枷喇蛳Eb6“池啪a冀譬《‘潮t^盐l冀弘cht《m￡出t，(难)氇嗣htol，o甜抛k弛知l蜷。o磐蛳脬畦pl《辩崩鞋拗巷Evont．t出t越倒谴髓蕾酣：警瓢m瑚翻瓤岱毒(：觚翁ol瓣e雄“埘lPaQmt均啦甜盘触p嘲ol≈al“^瘦e越越姐郴瑚硼＆x基h宙墒d鞠讲～d硝bci扯MRlhv摊nnt滞蠹勘峪C蟊ca—击日驻lhvⅡ瑚如魁Il缸tI∞dlIlkf隰b糊§I啪I薯冀越u“过S，}t。rl’n瑚曲髓-t6胂憾e协h，pt婶妇＆出叫d蜘p陀hn玮翻oo碧瑚伽t组曲栅汩龇蜥d姆W(葛tl’S扯blIl尊雌h嗣d瑚∞dI甜叠誓tv激婶龃q甜知H’I厶au鼢∞瞄船$酚pt抽dok竭C‰酗酿龇艘^蛙il￡k粥?#冉ofq均啦瓣蛔姆脚色蟹d译铡蚰鼽凇m垃bt，C饿I’cⅡ越甜蛐自黼柚i西赫olf沁to抖bu如v(，h上∞瞄V谶“^：叫童f幽J坶矗nt：摊lD蝴瓶避辫蝌∞澍t日血i删瞄盎f盘抽dldttl舡I册19《堪l00口It潍1’嘲彻面k'be塞l料煳且曲。|鲁boo莉∞对矗擞Exd搬l饼'霹Yt搦t，v铝n《mI段媳t．t出磁幽“m妇J：擅黼舢睡轴盘I醅bⅥt'趣l稍p缸t睡戳德¨出锄p‘舭n洫扎鞘m■酗P船-l缸幽ll口瓠I蹦loI纽l哪糊砝如的孰蛳I浏坤甑糊鼢出锄弦锄渊：辨舭ki啦嘲雒融蝴撕镭p断私拍畦盎e略匈垃ll宙鼬■V。l铀j鼬趔B‘，曩yVd红d聋重谥攀越i蝴蕾幢捌如啦趣p怕翻盛蠡蕾^c畦v瓣‘，rl啦窖M略胡诅”V瓤lI蕾|芦曲㈤蟛s岫鲥h舭桃豇学瑚铆赶呦扭oh订正t嬲)C鲥ld-m嘴盘‘r_n盎诎t勰萄鞠a鼬I制≤H蝴赫甜o．《刍∞3)W臼淞t曲以娃t粼∞K勘mf萄龇d以‘20哟轨曲h甜廿王国蝴’：Cad鳓蠹“以t箍舱，G☆l缸hl也＆“随心y《2《×褂)Bohe&Ib恤《【kaC2tB，)‰“蛔盏⋯l蛐憋{1渊)Ahl饼m州‘l￡《2《K垃，2‘船3’K‘糊t列口f．档《I{2》^j站时骶“叠．{基I【12》Ba∞ddtj一以《盖附曷Y‘×m“o，《盖蝌I》Lek砖嚣ff誓。{l璐够Q“mbn，f0．t2E孵l，：孙k：毽|【删一．a‘蛾萄敬Yh毒t㈣$b鲥一．t2∞j)P材晒盘Abbl(渤晒鼗幽擞“‘l￡t2《脞)Ku朗潮“嗣．《猢^d<，|蝴ff以档缓垃'啪汕mH籼一0．{2伽酌M习∞‘s“以《2《KB≥Tl凇t嚣tvff以《∞《埔Ga押甜列‘堇上《199§》．Md》嘲监描埘盛￡t盏附苓Y潮蝌越啦捌口t(2|【煳)瑗凼搿一以《1嘲下娃i妇．也l一“．《2蠊翦M茸kt一以《2漩I西。L蛔h叠缸耐0．《猢3)；呦嘲伽fro．《2t燃jBh^出w掰破《涮埘》，F雠出幽m鲥0．《2f啪)；1、毗mk’州以《2㈣)；C碰谶k缱《羞I啦)；Ca&llh幽d“以《盖埏硷)，M函。雠fr“．t猢蛰；Mvk一辅m§k，《冱拊舀；Ril娥粗耐．《2瓣眷S∞妊nY“n￡《2(赡3》X盈稿嚆一敛《攫K确》C盘nnl岫刨以t羞髓正，母；Mity雠K越删Zt2《n3)C趣Jkm嘴d鲋对．《l镧喊1妁麓19哟；强嚏霆捌dt《Ⅻ1》；‰毹帆州越《勰嚣bd№一一．C∞0园C盅珏轴雌鲋廿上《2∞l’：‰瑚埘_缸街删甜．0蝴)；MYk8。Wo喧s均盏PaAe2啪2，，。l’I丘I上I洒·Ht榭jI【鼻娥m以以《2t爿[12，2嘲3，；A掰划＆一矗￡t2御’j；a鸳争哪缸“一．t2‘瞄j；GkLh血d吐(2嘲3，ekm庭E“赵瑚垃啦∞0)；C轴m鲥薯n盘M甜k出1《2《I【I”Bo出坩叠一dI王堙0∞'A肛懿＆甜一口￡《19镪)：a鳅嘲2一赶《19弼)；o‘m避削一．《2∞口)：Cl||t赫村以t2蚴1)；Jt《培矗d以《2《瞪'．R，址㈣出是H冉Ao憾h(2E酪2》；kYbk阳s““o．t2‘硝国：C童酗城“以《2恤，，鲥嘲；(妯山l咯“4f．t美lI劫；K诚f鞠童雠一0．‘2∞3)；E￡Ii戴鐾脚鲥_‘e2《嘲鸭2旺地》：Ib蚺日一．《200∞心理和谐与和谐社会-61．表2精神分裂症潜在的内表现型标记Prepulsehlllibition(PPI)如，惊跳反射抑制等P50Suppression(P50S)与条件刺激有关的P50脑电波幅的减小Antisaccade佻k(AS)眼球朝刺激所在的反方向运动CorninuousPed．omanceTest(C阳持续性注意能力的测试CalifonliaVerbalLearnjngTask(CVLT)语言记忆功能测试Letter_NumberSequencingTest(LNS)工作记忆的测试之一Abs廿actionaⅡdMentalFlexibility(ABF)脑功能灵活性测试FaceMemoq(FMEM)人脸再认测试Spa廿alMemory(SMEM)空间物体再认测试SpatialProcessing(SPA)空间角度分辩能力测试SensoIi-motorDex似jty(S—M)活动协调灵活性测试Em嘶onRecognjtion(EMO)情绪表情再认测试另一个是由闷MH发启的MATRICS心理测量研究，目的是精炼标准化的用于精神分裂症的心理测试或工具，具有重要作用。由洛杉矶的加利福尼亚大学负责实施。虽然其最初工具的精炼对精神分裂症潜在的认知内表现型研究虽然西方国家做了很有希望的和系统性的工作，其项目仍存在着许多限制。首先，能可靠地获得神经生理学和神经认知表现型的技术是复杂的，必须审慎地应用于大的多中心．人群研究中。CoGS组织和其他组织不可能在很短时间内收集到大量的目标家庭和被试。第二，虽然遗传和分离模式、动物模型内表现型为是否反映了基因效应提供了某些证据，寻找致病基因(通过关联研究)还是唯一答案。CoGS采用两种方法补救其缺陷：(1)考察这些表现型和家庭的分离和协分离：(2)对遗传转移的表现型进行连锁分析(根据基因在染色体上呈直线排列，不同基因相互连锁成连锁群的原理，即应用被定位的基因与同一染色体上另一基因或遗传标记相连锁的特点进行基因定位)。分离研究的结果有助于从生理学和认知角度来识别精神分裂症的遗传方面的特点，也可以确定精神分裂症不同的病理生理特征是否具有共同的神经基础。连锁研究的结果最终会被应用来鉴别由连锁和神经生物学结果支持的候选基因。不同种族的基因具有唯一性及与环境相互作用，这些结果可能不能应用于非西方文化的国家中，如中国。虽然在这个方法上我们稍微落后于西方国家，但如果我们发展出一个系统的精神分裂症内表现型研究项目，我们仍会有些优势。此项目主要致力于病人、非精神疾病先症者和健康对照组的脑结构、功能联结、神经认知功能及神经表现的研究。如图6所示，如果这样做的话．我们将会弥补微观的基因水平和宏观的^类思维水平之间复杂的关系。F1图6精神升裂症的知讽和病目之间的复杂关系参考文献11】柚syL．＆Bln自啪JE玎dophell02埘∞qu∞dnd"n“bctors斯m”hla■cm⋯boⅡalca甜s岫蜥EnAmenc∞胁mmorM耐Ic■0er枷cs，20。1，105(1)’424412】B咄DL，h∞dⅡ址，R(200却叫。曲“岬⋯叫临d龇弘枷cs“∞“∞曲旧虹bD“#n，c胁叫Ds，c吖k皿NeH盯oHc．耐sNe啪psFh叩ba～Io盯mF谢l6en眦6加dhq唧Ⅲla№}曲la，PA：u印咖砌皿s＆wmk血，7∞+716【3lBmmDL，Fr∞dⅢ∞．R．sch矾，NJ．＆Om峨m“，LI(2附7)D∞Ⅻs叽出“gscM”Pk耐a：Ano⋯w缸m⋯Ⅱ∞dop嘶my畔5m吲km仰出^诅ndac唧lex血硎nSc址娜hTe|lmBuIl曲n，33，2】一32HlcⅫenhe咀Ks．L19吐Q^．1ⅥcDd眦玎'JE，＆8mtDL(2002)Ne舯bIoIogIc8l⋯雌oF∞m”帅m芦咖|laI。qdlsor血r：DenⅢ岵扎h血b啪qe耐ophno即e，^一啪h珊“H^ycbjd吼159，％*871嘲c蛐on，tD，G且司一．1L．mDp．TGM，＆Ros∞．IM(20。1)舢dtaIi"Ⅱ咖mlndi鼬眺du“ililqt0scM∞日u嘶a：ImplIc蚵omh册kculargene血sElldi∞Americ址J0哪mofM碰caI嘶e曲sEmBN舢肇yc“日dcG∞e“cs，l∞．Ie】9【6lch矾Rct．ckmEYH，o哪g．EFc．ch帆RYL．＆cb哪目HKC20眦a)Asm衄of∞蚴ⅡⅥ口of岫s删n酣A啪咖【o融驴眦‰km刚∞∞mscI血opnⅢa锄calNe岫∞"哪。目“l剐1)．1I‘121叨ch砜Rck，cb咀EYH，血肌叫，EEc+ckqRYL＆che“g_HKC2∞¨晰I锄∞l咖删口mc畹呲∞Mz郇bmmaacomp扪8帆咖dymmPa如毗sⅥmmmmadcb嘶nlql町Eump∞nm圳惟of^ychja时蛆dC嘶口1N⋯25423BMl弛理和谐与和谐社会【8】Chan，R．C．K．，Chen，R．YL．，Chen，E．Y．H．，Hlli，T．C．K．，Che瑚g，E．F．C．，Cheung，H．K．，Sha巩P，Li，T．，&Collier’D．(2005)．111edi胝血alclinical柚dneurocognitiVeprofnesofCOm’SN跏165599inschiz叩hreIIia．Jo啪aloftheInt锄aljonalNeuropsychologicalSocie劬11，202—204【9】Ctm，R．C．K．，Cllen，E．Y．H．，Che衄g，E．F．C．，Cll∞，R．YL．，&C11e岫g，H．K．(2006a)1kcompo∞ntSofexec嘶vefunctioningiIlacohortofpatientswimchroIlicsclliz叩hreIlia：a咖ltiplesingle-ca∞stIldydesigll．SctIizopl玳niaResearch，8l(2—3)'173·189【10】Ch柚，R．C．K．，Ch∞，E．YH．，&hw'C．W．(2006b)．Specificcxeclnivedysfunctioninpatiemswimfirst一印isodemedication—najcveschizophreIlia．Sclliz叩hrelliaRcsearch，82(1)，51—64【1l】Cll锄，R．C．K．，Rao，H．Y．，Chen，E．YH．，Ye，B．B．，&zhang，C．(2006c)．11le鹏uraJbasisof咖栅coormnationsoftsigns：锄伽刚studyofheaImysubjects．Neurosciencekt吼398，189—194【12】Chen，W．J．，&F啪o∞，S．V(2000)SuskIiIledatte觚ondeficits私皿咄ersofgeneticsusc印曲iU哆toscllizophreIlia．Americ锄Jo哪alofMedicalGenetics，97，52—57【13】Comblatt，B．A．，&MalhoⅡaA．K．(2001)．Impairedattention硒卸endopheno咖peformolecularg锄e血stumesofscllizophrellia．AIIl耐canJoumalofMedicalGeneticsPartBNeumpsychia舡icGenedcs，105，11一15【14】De趾，K．，Dazz锄，P，Uoyd，T．，Morgan，C．，Mo唱姐，K．，Doody'GA．，Hutctlinson，G，o盯'K．，Jones，PB．，Murray’R．M．，R村on，P(2007)．Minorphysicalanom“esacrosseⅡlnicgroupsinafirstepisodepsychosissaIllple．SctlizophreIliaResearch，89，86．90U5】DoyleAE，FaraoneS、‘SeidⅡ啪U，wdlc嘣EGNigg几W甜dIll柚ID，eta1．Areendophenotypcsb硒edonme船uresofexecmivefunctionsusefulfbrmolecularg即eticstLIdiesofADHD?Jo啪alofChndPsychology锄dPsychia缸y'2005b，46(7)：774-803【16】D0yleAE，wincuttEGSeidIr啪u，CholliImrdvA，SilVaJ，&FamoneSVAne嘶on．deficit／tl嬲tivitydisorder∞doph∞otypes．BiologicalPsyclli锄吼2005a’57(11)：1324．1335【17】Faraone，S．v．，Tsu柚g，D．，＆Ts啪昌M．T．(1999)Ge∞ticsofm∞taldisorders：agIlidefbrstudems，cliIlici孤s，柚d豫searchers．NewYbrl【：Guildfbrd【18】Freimer'N．，＆Saba砸，C．(2003)．111ehum柚pheno眦project．NatureGenetics，34，15-21【19】Go纰sm锄Ⅱ，&GoIlldTD．111eendophenotypeconceptinpsychia时：脚mology卸ds的tegicinte而。璐．An蜘c卸JounlalofPsyclliany'2003，160(4)：636．645【20】Gollrion，D．，Goldgerger'C．，0lie，J．P，Loo，H．，&K砷s，M．O．(2004)．Neurological柚dmorph0109ical枷IIla蜥es觚d血ege埘嘶cliabili哆toscl】izophrenia：Acom】positephenotype．ScllizophreniaResearch，67，23—31【2l】LeboyerM，BelliVierF’Nost朗一Bertr加dM，eta1．Psychiatricgenetics：searchfbfpheno咖pes．mndsiIlNe啪sciences，1998，21(3)：102-105【22】M毛S．．，mmg，Q．，Sh锄，PC．，Liu，X．，Rabe·Heskem，S．，Sun，X．，Hu，J．，Meng，H．，Chen，W．，Chen，E．YH．，Deng，w．，Chm，R．C．K．，M岍ay'R．M．，Colli％D．A．，&Li，T．恤prcss)NeurocogllitiVedefici乜in觚t-episodescllizophrenicpa廿ents柚dtIleir觚t-deg雠relaIiVes．AⅡl耐c柚Jo啪alofM础calGcn舐csPanB，NeuropsyclliatricGenetics【23】Meyer-妇denberg，A．，&weill吨％D．R．(2006)．Inten删alephen啊pesandg∞舐cmechanis盥0fpsyclli撕cdisorders．NatureReviewsNeurosdencc，7，818—827【24】Mi劬eU，R．(2002)．UKla岫ches锄bitioustissuc，d№州ect．Nan鹏BioteclltIology，20，529【25】Sumv锄，P．F．，Kendl％K．S．&Neale，M．c．(2003)．sch