在新的形势下药品全生命周期中元素杂质的评估和控制

2019基因毒性和元素杂质的控制策略与分析方法深度研讨会第一部分：在新的形势下药品全生命周期中元素杂质的评估和控制汇报人：袁亚丽第二部分：基因毒性杂质的评估与控制汇报人：刘源第三部分：基于风险评估的药物杂质研究分析方法开发策略&杂质研究常见问题解析汇报人：杨曦炎在新的形势下药品全生命周期中元素杂质的评估和控制汇报人：袁亚丽01ICH、FDA、USP、CFDA无机元素杂质的要求02药品中无机元素杂质以及限度的确定03元素杂质风险评估方法04无机元素杂质的ICP检测方法05实例分析元素杂质的检测和方法学的验证*ICH、FDA、USP、CFDA无机元素杂质的要求012017年12月22日CDE发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》1元素杂质-CFDAguidance2018年3月13日CDE发布《药物注射剂研发技术指导意见》2*六、原辅包质量控制技术要求（一）原料药 对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料；同时需关注对元素杂质和遗传毒性杂质的研究和评估。1元素杂质-CFDAguidance*七、制剂质量研究与控制技术要求4、元素杂质 根据ICHQ3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质2元素杂质-CFDAguidance*元素杂质-ICHguidance*ICHQ3D 2009年10月ICH委员会批准金属杂质课题 2014年12月ICH第四阶段元素杂质指导原则Q3D发表 已经上市的药品必须在36个月内满足元素杂质限度要求（2017年12月）1元素杂质-ICHguidance*适用范围 本指南适用于新的制剂产品（如ICHQ6A和Q6B定义）和含有已有原料药的新药品。 本指南适用于含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）。 本指南适用于含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品。 这个指导原则不适用于临床研究阶段的药品。 这个指导原则不适用于植物药，放射药，疫苗细胞，代谢产品，DNA产品，血制品，渗析溶液，产品中元素有疗效。 这个指导原则不适用于基因治疗，细胞治疗，组织再生。2元素杂质-ICHguidance*1元素杂质-FDAguidance*元素杂质-FDAguidance 如果风险评估未能证明元素杂质水平始终低于控制阈值（定义为药品中已建立的PDE的30％），则应建立额外的控制措施以确保元素杂质水平不超过药品中的PDE。 FDA建议任何美国上市药品的制造商遵循ICHQ3D建议，建立适当的程序来识别和控制药品中的元素杂质，除非药品必须符合USP-NF要求。<232>元素杂质-限度规定元素杂质限度设立成品中可接受的元素杂质的限度1元素杂质-USPguidance<233>元素杂质-检查法推荐元素杂质检测方法更新了检测元素杂质的方法包括现代分析仪器,ICP-OESorICP-MS2USP发布的新增<232><233>指导原则取代<231>重金属，2018年1月1日执行*药品中元素杂质及其限度的确定02比较ChP、USP、ICH法规要求 CP2015 USP41 ICHQ3D 数量 / 24个 34个 建立PDE值元素 / 24个 24个 种类 所有与硫化物显色金属杂质 1类：Cd，Pb，As，Hg 2A类：Co，V，Ni 2B类：Ag，Au，Ir，Os，Pd，Pt，Rh，Ru，Se，Tl 3类：Ba，Cr，Cu，Li，Mo，Sb，Sn 其他类：Al，B，Ca，Fe，K，Mg，Mn，Na，W，Zn 风险评估 无故意 / 口服：1类、2A类元素 注射：1类、2A类元素、Li、Sb、Cu 吸入：1类、2A类元素、3类元素 故意添加 / 增加故意添加元素的风险评估元素分类第1类：Cd镉，Pb铅、A砷s，Hg汞对人有毒性的物质，已限制或不再用于药品生产中。这四种元素在所有元素杂质的潜在来源以及给药途径的风险评估中都应进行评估。2A类：Co钴，V钒，Ni镍一般被认为是与摄入途径相关的人类有毒物质，在药品中出现可能性相对较高的元素。需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径进行风险评估。2B类：Ag银，Au金，Ir铱，Os锇，Pd钯，Pt铂，Rh铑，Ru铷，Se硒，Tl铊一般被认为是与摄入途径相关的人类有毒物质，由于自然含量较低、与其它物料共存可能性较低，因此，除非其在原料药、辅料或药品的其它成分生产中被有意加入，否则可能被排除在风险评估以外。第3类：Ba钡，Cr铬，Cu铜，Li锂，Mo钼，Sb锑，Sn锡本类的中元素在口服摄入时具有相对较低的毒性（高PDE，通常>500μg/day），但可能在吸入和注射给药的风险评估中需要进行考虑。对于口服摄入，除非这些元素被有意加入，否则不需要在风险评估中进行考虑。对于注射和吸入给药药品，除非给药途径的PDE超过500μg/day，否则在风险评估中要评价这些元素杂质出现的可能性。其它元素：铝、硼、钙、铁、钾、镁、锰、钠、钨和锌这些元素杂质因为其较低的毒性和/或在地方法规中的要求不同，其PDE还没有建立，在ICHQ3D中并未说明。如果这些元素杂质出现或包括在药品中，其它指南和/或地方性法规和规范可能适用于特殊的元素（例如，铝，损害肾功能，锰和锌对于肝功能不全的病人），或对药品成品的质量考虑（例如，钨杂质在治疗性蛋白质中出现）。ICHQ3D附录2：已建立的元素杂质PDE表A.2.1:元素杂质允许日暴露量单击此处添加文本具体内容，简明扼要的阐述您的观点。根据需要可酌情增减文字，以便观者准确的理解您传达的思想。表A.2.2:方法1（药品的日摄入量为10g）中元素杂质的允许浓度单击此处添加文本具体内容，简明扼要的阐述您的观点。根据需要可酌情增减文字，以便观者准确的理解您传达的思想。元素杂质风险评估方法03表5.1：在风险评估中要考虑的元素单击此处添加文本具体内容，简明扼要的阐述您的观点。根据需要可酌情增减文字，以便观者准确的理解您传达的思想。FDA其他法规 21CFR201.323规定，在全静脉营养液中，铝的含量不能高于25μg/L 21CFR73.1200(c)的规定，药品中铁的PDE不能超过5mg AnANDAmustcontaineitheradailyelementalironcalculationforproductsthatcontainironorAstatementthattheamountofelementalironingestedperdaydoesnotexceed5milligram(mg),inaccordancewith21CFR73.1200(c). Adailyelementalironcalculationshouldbeincludedinmodule3.2.P.1inadditiontoallotherinactiveingredientjustificationdata/information.元素杂质从哪里来？潜在元素杂质的鉴定 由生产设备引入的潜在元素杂质： 来源于此的元素杂质贡献量是有限的，应根据药品生产所用的生产设备确定需考虑的元素杂质的亚类。工艺知识的应用、设备的选择、设备的认证以及GMP的控制都能保证来自生产设备的元素杂质的低贡献量。基于对与药品成分接触的生产设备成分组成的认知，应对关注的特定元素杂质进行评估。此来源元素杂质的风险评估能够潜在地被应用于有着相似生产工艺的多种药品。 通常，当评估从生产设备中浸出或迁移元素杂质的可能性时，一个具体原料药的制备过程比制剂过程更具代表性。来自制剂生产设备的元素杂质预计会低于观察到的原料药生产设备的贡献值。 然而，基于对过程的认知或理解，如果不是上述这种情况，申请者还应在风险评估中考虑从制剂生产设备引入元素杂质的可能性（如：热熔挤出）。如何评估生产设备无机元素对制剂的影响？ 一般生产设备使用的材质是316不锈钢，一般成分为：Fe,Cr,Ni 它的腐蚀作用有以下方面： 亲水性/疏水性； 离子含量； PH； 温度（冷链与室温的对比和工艺条件）； 接触表面积；焊接 容器/部件组成； 终端灭菌； 包装过程； 部件灭菌； 贮存期限潜在元素杂质的鉴定 从内包材浸出的元素杂质： 应基于对特定药品类型与其包材之间潜在相互作用的科学理解，对内包材引入的潜在元素杂质进行鉴定。 当综述资料表明内包材不含元素杂质时，则无需再进行额外的风险评估。 已知元素被浸出进入固体制剂的可能性极小，因此无需在风险评估中做进一步的考虑。 而在有效期内的液体和半固体制剂，元素杂质由内包材浸出的可能性很高。应进行研究以了解内包材（洗涤、灭菌、辐射等操作后）潜在浸出杂质。这类元素杂质通常会在制剂的容器密封系统评估过程中得以处理。最终药品的元素检测法；总量计算法：对原辅料各个组分进行检测，再进行元素杂质总量的计算；单组分评估法。三种元素杂质的风险评估方式 采用USP<233>或自己验证过的分析方法来检测成品中元素杂质的含量，来评估成品中的各个元素是否满足USP/ICH的PDE限度。 每日PDE≥测量值（ug/g）X每天最大剂量（g/day） 这个方法的主要优点是直观，并考虑到了潜在的工艺设备产生的金属污染。1.最终药品的元素检测法2.总量计算法 采用USP<233>或自己验证过的分析方法来检测各个原辅料组分中元素杂质的含量。 按照每个组分的实际用量和药品的最大日用量进行计算，来评估成品中的各个元素是否满足USP/ICH的PDE限度。 其中：M=制剂中的每个组分 CM=该组分中重金属浓度测量值（µg/g） WM=制剂中组分的重量（g） DD=每日给药最大剂量（g/day） 对药品每日剂量不超过10g的品种，如果在制剂中每个原辅料组分的重金属浓度不超过USP<232>中的表3或者ICHQ3D的表A.2.2中的浓度限度，说明成品中的各个元素满足USP/ICH的PDE限度，不需要进一步计算。3.单组分评估法 主要优点： 单组分样品处理比制剂样品处理更简单； 可以避免单个组分重金属超标导致成品元素杂质超标； 单一组分的测定结果可以用于多个制剂品种的计算 主要缺点： 需要对成品中每个组分进行检测，分析工作量巨大； 如果单一组分有多个供应商，需要对每个供应商提供的该组分进行检测； 没有考虑到潜在的工艺设备产生的金属污染。方法2和方法3的优缺点* 确定已知和潜在的元素杂质来源，发现它们进入药品的途径。 通过确定实测或预测的杂质水平并与既有的PDE值比较，评估药品中存在的特定元素杂质。 总结和记录风险评估。确定建立于过程中的控制是否充足或是否需要考虑额外的控制来限定药品中的元素杂质。风险评估过程可描述为以下三步：元素杂质必须定入产品的质量标准中吗？ PDE值的30%用来衡量是否将元素杂质定入药品的质量标准。 如果药品中所有来源的元素杂质水平低于PDE值的30%水平，而申报人已对数据进行了适当的评估，证明对元素杂质的控制已经足够充分，则不需要制定质量标准。 如果风险评估证明元素杂质的水平高于30%PDE，则要建立质量标准来保证元素杂质水平不会超过药品的PDE值。 在提交申报时，如果没有其它论证，一种元素杂质的水平和可变性可以通过提供成分或药品具代表性的3批生产规模或6批中试规模批次所得的数据来建立。 对于有些具有内在可变性的成分（例如，矿物质辅料），在应用控制阈值时，除了30%的PDE值，可能还需要提供额外的数据。需要准备哪些元素杂质控制的文件来满足FDA注册的要求？ 市售药品：元素杂质的风险评估报告应该在下一个药品的年度报告里。 审评中的NDA/ANDA：原来FDA建议申报人完成元素杂质的风险评估报告，并在现场核查时进行审阅。但是FDA仿制药办公室于2018年2月7日发布了关于“申请人决定何时向FDA提交元素杂质数据的考虑因素”的指导文件。给出了两个例子讨论了这样一个事实：尽管GDUFA审评时间限会延长3个月，但作为主动提供的增补尽快提交信息会是最快捷的方式（在大多数情况下）解决元素杂质问题，并且如果元素杂质问题是唯一缺陷的话，这会尽可能短的延迟批准。 将要申报的NDA/ANDA：在元素杂质的风险评估报告以及支持材料完成后，放在申报材料中产品开发部分（CTD的P2）。支持该风险评估的数据来源？ 关于潜在元素杂质的信息有助于申请者的风险评估。 先验知识； 公开发表的文献； 相似工艺的数据； 原料药、辅料、包材和生产设备供应商信息或数据； 药物制剂成分检验； 药品的检验。超过PDE怎么办？ 应考虑采取额外措施使水平低于PDE 当其他措施在技术上不可行或不成功时，元素杂质的含量高于既定的PDE，在某些情况下可能要一个合理的科学的解释，例如: 间歇给药 短期剂量（即30天或更短） 具体适应症（例如威胁生命，未满足的医疗需求，罕见疾病） 建议与药监机构进行早期对话，以讨论在这种情况下的适当控制策略定期检测在药物中的应用-例子 API生产的最后一步用到铂作为氢化催化剂催化后通过过滤除去和结晶分离该物质。 在风险评估中，申请人得出结论，过滤和结晶是可能会降低Pt的水平。这也在三个生产规模的批次中得到证实，其中Pt在24％，19％和22％的量中对应于PDE，低于PDE的30％。 但是，杂质是合成后期引入的风险较高（ICHQ11）有可能超过控制阈值。 制定了药物质量标准，确保药品符合规定的PDE。 申请人建议在确认10批次之后申请定期检测。（ICHQ6A）元素杂质的分析方法04USP233列出2个控制金属的方法ICP-AES,ICP-MS JistheactualworkingconcentrationoftheelementafterdilutionICHQ3DOption3Themaximumdailydosageforxxis5g,dilutionfactor Element Specification:OralDailyDosePDEµg/day DilutionFactor ICHOption3:Actual(µg/g，ppm)“J”Value Cd 2 2 0.2 Pb 5 2 0.5 As 15 2 1.5 Hg 3 2 0.3 Co 5 2 0.5 V 10 2 1 Ni 20 2 2 Fe 5000 200 5 7USP233procedureICP-AES,ICP-MS 样品制备:directandindirect,Example:microwavedigestion 标准溶液1:1.5JoftheTargetElement(s)inamatchedmatrix 标准溶液2:0.5JoftheTargetElement(s)inamatchedmatrix Procedure: Rinse:Dilutedacid Standardization:Stdsolution1,Stdsolution2,andBlank 系统适用性样品:Stdsolution1 4.样品溶液:1,2,3…… 5.系统适用性样品:Stdsolution1 6.适用性标准:NMT20%foreachtargetelement USPElementalimpurityvalidation–限度法 专属性:nointerferencefromothers 精密度 InstrumentalMethods(Repeatability) 6份加标在Jlevel的样品溶液:%RSDNMT20% 检测限 标准溶液—Jstdsolution 样品溶液—samplesolution 加标样品溶液1—3samplesolutionspikedatJlevel. 加标样品溶液2—3samplesolutionspikedat80%ofJ 非仪器法接收标准Spiked1≥标准溶液 Spiked 2hassignalor<标准溶液 仪器法接收标准averageof3Spiked1在15%标准溶液内 Spiked2hassignalor<标准溶液 USPElementalimpurityvalidation–定量法 专属性:nointerferencefromothers 精密度InstrumentalMethods(Repeatability) 6份加标在Jlevel的样品溶液:%RSDNMT20% 中间精密度 PerformtheRepeatabilityanalysis1.在不同的天,or2.在不同的仪器,or3.不同的分析员:%RSDNMT25%of12样品 准确度 Standardsolutions:Preparesolutionsrangingfrom50%to150%ofJ TestSamples:Preparesamplesspikedrangingfrom50%to150%ofJ AcceptanceCriteria:Spikerecovery:70%–150%forthemeanofthreereplicatepreparationsateachconcentration.定量限,范围,线性—DemonstratedbymeetingtheAccuracyrequirement.实例分析元素杂质的检测和方法学的验证05实例-ICP-AES方法验证 选择性 系统适用性 LOQ 线性 准确度/回收率 精密度 中间精密度实例-ICP-AES方法验证 仪器参数： ICP-OES：iCAP7400 PlasmaSouce：ArgonRfPower(W)：1150 PeristalticpumpFlow(rpm)：50NebulizerFlow(L/min)：0.5CoolantGasFlow(L/min)：12 AuxiliaryGasFlow(L/min)：0.5ExposureTime(s)：UV：15 Visible：5 View：Axial AnalyticalWavelengths：determinebyexperiments77实例-方法验证：选择性/专属性Cd(214.438)Cd(228.802)78方法验证：选择性/专属性:Pb(220.353)Pb(216.999)79方法验证：系统适用性 Element Recovery % Drift NMT20% Cd 98.122 2% Pb 98.436 2% As 100.433 1% Hg 99.493 1% Co 99.101 1% V 99.958 1% Ni 99.87 1%08方法验证：LOQ:TheLOQisestimatedbycalculatingthestandarddeviationofNMLtenreplicatemeasurementsofablanksolutionandmultiplyingby10 Cd Pb As Hg Co V Ni blank-1 0.000 0.001 0.003 0.009 0.000 0.002 0.002 blank-2 0.000 0.000 0.001 0.004 0.000 0.001 0.001 blank-3 0.000 0.000 0.001 0.003 0.000 0.000 0.001 blank-4 0.000 0.000 0.000 0.003 0.000 0.000 0.001 blank-5 0.000 0.000 0.000 0.002 0.000 0.000 0.001 blank-6 0.000 0.000 0.001 0.002 0.000 0.000 0.001 blank-7 0.000 0.000 0.001 0.001 0.000 0.000 0.001 blank-8 0.000 0.000 0.001 0.001 0.000 0.000 0.001 blank-9 0.000 0.001 0.000 0.001 0.000 0.000 0.001 blank-10 0.000 0.000 0.001 0.002 0.000 0.000 0.001 standarddeviation×10 0.000 0.004 0.008 0.023 0.000 0.006 0.003方法验证：线性8128方法验证：准确度/回收率 Spikelevel SpikedAmount TestedConcppm %Recovery MeanRecovery RSD%≤20% 50%-1 0.094 0.094 99.5% 97.1% 4.1 50%-2 0.093 0.093 99.5% 50%-3 0.100 0.093 92.5% 100%-1 0.200 0.188 93.8% 92.7% 0.7 100%-2 0.200 0.185 92.3% 100%-3 0.200 0.186 92.8% 100%-4 0.200 0.186 92.8% 100%-5 0.200 0.186 92.8% 100%-6 0.200 0.184 91.8% 150%-1 0.300 0.282 93.8% 91.9% 1.8 150%-2 0.300 0.274 91.2% 150%-3 0.300 0.273 90.8%83方法验证：精密度 Spikelevel TestedConcppm Average 0% 0.001 0.001 0.001 0.000 0.000 0.000 0.001 Spikelevel SpikedAmount TestedConcppm %Recovery MeanRecovery RSD%≤20% 100%-1 0.200 0.188 93.8% 92.7% 0.7 100%-2 0.200 0.185 92.3% 100%-3 0.200 0.186 92.8% 100%-4 0.200 0.186 92.8% 100%-5 0.200 0.186 92.8%84方法验证：中间精密度 Analyst CdFoundinUnspikedSamples(ppm) CdRecoveredinSpikedSamples(%) 1 NA 92.7 2 NA 93.8 %RelativeStandardDifference NA 3 AcceptanceCriterion LessthanJ Lessthan25% 消解体系（HCl、HNO3 HF） 防止样品污染（试剂、器皿） 消除谱线干扰（基体匹配、内标法、标准加入法）总结：分析方法开发中应注意的问题85元素杂质风险评估报告举例 批准签名 评估的元素 检测方法 验证三批检测结果 结论 典型光谱图 参考 根据ICHQ3D和USP41要求，对于口服固体制剂，需要评估1类及2A类7个元素杂质及在生产过程中有意添加的元素。 通过查阅原辅料供应商提供的COAs及其生产工艺，确定原辅料中没有其他元素杂质的有意添加。 另外，21CFR73.1200(c)和FDA ANDA拒收标准（RTR）中均规定铁元素每日最大暴露量（PDE）为5mg。 因此，共需对Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Fe8种元素杂质进行风险评估。评估的元素三批的检验结果 样品名称 xxxxxxx 规格 批号 123,213,321 样品来源 制剂室 检测项目 元素杂质 检测方法 ICP-OES 检测结果 浓度（ppm） Cd Pb As Hg Co V Ni Fe 123 0.000 0.002 0.050 0.012 0.007 0.113 0.003 0.089 213 0.000 0.004 0.052 0.007 0.006 0.120 0.003 0.059 321 0.000 0.002 0.051 0.005 0.003 0.119 0.003 0.054 控制阈值（0.3J） 0.06 0.15 0.45 0.09 0.15 0.3 0.6 1.380 限度（J） 0.2 0.5 1.5 0.3 0.5 1 2 4.60 结论 3批片中元素杂质小于控制阈值。这些元素不用定入质量标准进行放行控制 3批验证批片元素杂质检测值小于控制阈值（PDE的30%，0.3J），即元素杂质水平始终低于控制阈值。 药品从原料/辅料/溶剂和生产设备所带来的低于控制阈值的元素杂质不会对人体产生任何安全性隐患 根据ICH要求对三批商用大小批次进行元素杂质检验并低于控制阈值后不再需要加入产品质量标准进行额外的控制。结论谢谢**********