（推荐）肾性贫血新机制及治疗探讨(2)

肾性贫血的新机制及治疗探讨长沙市第四医院刘沧桑主要内容肾性贫血的疾病现状肾性贫血当前治疗的局限性肾性贫血发病机制的新认识新型治疗药物罗沙司他介绍中国CKD贫血患病率的流行病学调研P<0.001不同分期的CKD患者（透析前）的贫血患病率11.LiY,etal.Medicine(Baltimore)2016.;95(24):e3872.2.林攀,等.复旦学报(医学版)2009;36:562-565*根据K/DOQI贫血诊断标准贫血患病率（%）P<0.001CKD贫血流行病学Meta分析显示：CKD（透析前和透析）患者，Hb<10g/dL患者心脑血管事件和全因死亡风险显著上升不同Hb水平组CKD患者的终点事件风险LocatellF,etal.NephronClinPract2014;128(3-4):323-32.复合终点全因死亡Hbg/dL<1010to<11(参照组)11to<12≥12HR(95%CI)P值1.84(1.01,3.38)0.04761.00n.a.0.46(0.35,0.62)<0.00010.47(0.35,0.65)<0.0001HR(95%CI)P值2.55(1.30,5.02)0.00641.00n.a.0.39(0.28,0.56)<0.00010.39(0.26,0.57)<0.0001HRHRCKD贫血流行病学Hb<10g/dL的CKD患者，心脑血管事件和全因死亡风险升高中国维持性HD患者的Hb水平构成比（%）张冬.全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析[D].中国人民解放军军医进修学院,2012.中国维持性HD患者贫血治疗达标率仅为21.3%CKD贫血流行病学中国维持性HD患者ESA使用率高达82.6%，但贫血治疗达标率低主要内容肾性贫血的疾病现状肾性贫血当前治疗的局限性肾性贫血发病机制的新认识新型治疗药物罗沙司他介绍CKD贫血流行病学ESAs:红细胞生成刺激剂EPO:促红细胞生成素MacdougallIC,etal.AdvChronicKidneyDis2009;16:117−130.2018年爱瑞卓®中国获批除了药物剂型的改变，肾性贫血领域将近十年未有新作用机制的治疗药物上市……CKD贫血流行病学CKD抗贫血药物发展史贫血治疗面临挑战目前CKD贫血现有治疗仍面临挑战主要内容肾性贫血的疾病现状肾性贫血当前治疗的局限性肾性贫血发病机制的新认识新型治疗药物罗沙司他介绍正常肾脏EPC由肾小管周围间质纤维母细胞和周细胞募集而来，生成EPOCKD发生时：EPCs或具有EPC潜力的间质细胞转分化为肌成纤维细胞，其合成胶原并丧失生成EPO的能力CKD患者EPC募集受损，导致肾脏EPO生成减少，进而发生贫血CKD贫血发病机制CKD患者EPO生成细胞受损导致EPO缺乏EPCs:EPO生成细胞KouryMJ,etal.NatRevNephrol.2015Jul;11(7):394-410正常EPC细胞转变为肌成纤维细胞，无法产生EPO绝对铁缺乏诊断标准：SF≤30μg/LTSAT<20%功能性铁缺乏诊断标准：SF=30-100μg/L（正常范围）TSAT<20%铁缺乏症和缺铁性贫血诊治和预防多学科专家共识.中华医学杂志.2018;98(28):2233-2237.SF：血清铁蛋白TSAT：转铁蛋白饱和度CKD贫血发病机制CKD患者普遍存在绝对和/或功能性铁缺乏促红细胞生成素EPO多能干细胞红系瀑式集落形成单位(BFU-E)红系集落形成单位(CFU-E)网织红细胞红细胞幼红细胞原红细胞大约2周铁大约21天EPO依赖铁依赖大约3-4天增生,成熟和存活(凋亡)KamyarKZ,etal.AdvancesinChronicKidneyDisease,2009;16(2):143-151HIF在EPO和铁依赖阶段起到关键作用什么是HIF?CKD贫血发病机制红细胞生成过程中HIF、EPO和铁均是主导因素上世纪90年代，科学家发现低氧诱导因子，揭开决定人类和大多数哺乳动物生存不可或缺的一环人体和大多数动物是如何适应和感知氧气变化机制，达到机体氧供平衡的？1992年科学家在人Hep3B细胞中首次发现一种在低氧条件下可结合到EPO基因增强子序列、进而显著增加EPO转录的蛋白——低氧诱导因子（HIF）1995年在Hep3B细胞对HIF进行纯化鉴定1996-2001年*发现pVHL作为泛素连接酶直接靶向降解HIF-α*HIF-α需被脯氨酰羟化，才能被pVHL识别*脯氨酰羟化过程需要氧，铁和抗坏血酸2001年发现脯氨酰羟化酶PHD2调节了HIF的羟化作用后续研究发现HIF在人体和哺乳动物细胞内普遍 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达，可促进细胞对氧气的运输和对低氧环境的适应。1.JAMA.2016Sep27;316(12):1252-3.2.Cell.2001Oct5;107(1):43-54.3.ProcNatlAcadSciUSA.1996;93(20):10595-10599.4.滕菲，李雪梅.中华肾脏病杂志.2017,33(1)：63-68低氧诱导因子(HIF)是一种细胞转录因子。HIF通过激活特定基因表达，是机体细胞对于缺氧进行的生理稳态反应。HIF是一种异二聚体，包括一个氧易感亚单位和一个结构性表达亚单位。CKD贫血发病机制HIF=hypoxiainduciblefactor;PH=prolyl-hydroxylase;VHL=vonHippel-Lindauprotein.HaaseVH.BloodRev.2013;27:41-53.肾脏中的氧传感机制由HIF驱动。HIF是一种转录因子，其调节参与红细胞生成基因的表达有氧条件下,HIF-α迅速被PHD羟化羟化后的HIF-α被VHL识别并标记为蛋白酶体降解低氧条件下,PHD酶被抑制，HIF-α水平升高HIF-α易位至细胞核，与HIF-β结合成二聚化，发挥功能HIF二聚体激活包括EPO基因在内的基因转录CKD贫血发病机制途径阐释：HIF通路可以调节EPO的生成1.DevSetal.HemodialInt.2017;21(Suppl1):S6-S20;2.KouryMJetal.NatRevNephrol.2015;11:394-410;3.CoyneDWetal.KidneyIntSuppl.2017;7:157-163.nullHIF通路激活，促进一系列基因表达上调，包括但不限于：1）EPO基因2）EPO受体基因3）铁代谢相关基因：DMT1(二价金属转运体)、DcytB(十二指肠细胞色素B)、转铁蛋白及转铁蛋白受体4）铁调素下调CKD贫血发病机制HIF综合调控红细胞生成（内源性EPO生成与铁代谢）主要内容肾性贫血的疾病现状肾性贫血当前治疗的局限性肾性贫血发病机制的新认识新型治疗药物罗沙司他介绍对低氧诱导因子脯氨酰羟化酶的抑制作用成为药物研发靶点ProcNatlAcadSciUSA.2006Jan3;103(1):105-10.荧光表达小鼠荧光表达区域为融合到HIF表达区域的荧光素酶珐博进科学家对低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）的筛选FG-4383MolAspectsMed.2016Feb-Mar;47-48:54-75.Kaelin教授与珐博进公司合作研究建立可以评估缺氧状态与 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 HIF-PHI稳定HIF水平的小鼠模型三维成像图：化合物FG-2216作用在PHD的活性位点FG-2216罗沙司他介绍中国正式进行三期临床试验罗沙司他于2018年12月17日获批，正式批准用于正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病引起的贫血，成为首个获批的治疗肾性贫血的口服小分子HIF-PHI新药http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2168/333945.html2018年12月17日，罗沙司他作为重磅1类创新药物，被国家药品监督管理局通过优先审评程序正式批准用于治疗透析患者的慢性肾脏病贫血，成为首个获批治疗透析患者肾性贫血的口服小分子HIF-PHI新药。罗沙司他介绍国家药品监督管理局批准罗沙司他上市罗沙司他介绍CKD贫血全球首创新药罗沙司他基本信息11.罗沙司他药品说明书罗沙司他介绍罗沙司他用法用量11.罗沙司他药品说明书代谢罗沙司他在体内主要通过UGT1A9和CYP2C8被广泛代谢，代谢产物主要有罗沙司他-O-葡糖苷酸和羟化-罗沙司他分布与人血浆蛋白高度结合（>98%），主要与白蛋白结合。血液透析或腹膜透析对罗沙司他无明显消除作用吸收口服给药后被快速吸收，空腹时中位血药浓度达峰时间为2h。非透析患者中半衰期约为12h。透析患者中半衰期约为10-12h。在推荐剂量每周3次给药情况下，未见明显药物蓄积消除给健康受试者服用放射性标记的罗沙司他，平均放射性回收率约为96%（50%来自粪便，46%来自尿液）口服胶囊剂型，每周三次，口服给药如漏服药物，勿需补服，继续按原计划服用下次药物。罗沙司他介绍罗沙司他药代动力学11.罗沙司他药品说明书罗沙司他介绍罗沙司他特殊人群使用推荐11.罗沙司他药品说明书罗沙司他介绍罗沙司他与其他药物的相互作用11.罗沙司他药品说明书罗沙司他介绍罗沙司他与传统治疗方法的差异1,22epoetinalfainjectionLable1.罗沙司他药品说明书*血压监测：在临床试验中观察到高血压不良事件，但这可能受到基础疾病、透析等因素的影响，药物相关性尚不明确。尚不能排除使用罗沙司他治疗贫血期间血压升高的可能。因此在使用罗沙司他治疗前、治疗开始和治疗期间应对血压进行监测。临床试验中排除了高血压控制不佳的患者，故高血压控制不佳的患者应慎用本品。CmaxdataforFG-4592estimatedforasubsetof243patientswhoachievedHbresponseandweredosedatexpectedtherapeuticdoses.Milledge&Cotes(1985)JApplPhysiol59:360.Goldbergetal.(1993),ClinBiochem26:183,Maedaetal.(1992)IntJHematol55:111.Katoetal.(1994)RenFail16:645.BasedonFlahertyetal.(1990)ClinPharmacolTher47:557罗沙司他介绍罗沙司他在生理水平范围内促进EPO产生LocatelliFetal.AmJNephrol.2017;45(3):187-199.罗沙司他介绍罗沙司他综合调控内源性EPO生成，促进铁的吸收、转运和利用罗沙司他临床研究概况VecchioLD,LocatelliF.ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,2017,27(1).https://clinicaltrials.gov/检索日期2020.02.12I期试验(8项已完成)不同人群的PK/PD数据接近：白人、日本、中国无QT间期延长II期试验（7项已完成）4项美国/全球，2项中国，1项日本疗效：在透析CKD患者中有效总体安全性和耐受性好2期试验数据显示无高血压和肝功能损害风险2期试验数据显示可降低铁调素水平III期试验（15项已完成）美国（OLYMPUS,ANDES,ROCKIES,SIERRS,HIMALAYAS）；欧洲（3项）；中国（808,806）,日本（5项）2018年12月中国获批，2019年9月日本获批ASN2019年公布三期汇总分析，证实疗效及心血管安全性罗沙司他介绍IV期试验中国进行中罗沙司他中国及全球ALPINE系列等9项研究已发布超过9000例多中心III期数据罗沙司他介绍中国3期临床806试验方案设计罗沙司他介绍ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.FGCL-4592-806是一项随机、开放标签、阳性对照的III期临床研究，旨在评估罗沙司他用于中国长期透析患者贫血的治疗的有效性及安全性。该研究共纳入了305例终末期肾病患者，所有患者在入组之前均已接受透析治疗至少16周，且既往接受ESA治疗至少6周。305例患者按照2:1的比例随机分配到罗沙司他组（n=204）和阿法依泊汀组（n=101）。每周给药3次，治疗持续26周。停止使用静脉铁剂，除非用作补救治疗。主要终点是第23周至第27周的血红蛋白水平相对于基线的平均变化。罗沙司他组与阿法依泊汀组相比，如果数值差异的双侧95%置信区间下限≥-1.0g/dl，则可以证明罗沙司他具有非劣效性。两组患者的药物剂量在试验过程中均进行调整，以使血红蛋白水平达到10.0～12.0g/dl。安全性通过不良事件和临床实验室数值来评估。一项随机、开放标签、阳性对照的III期临床试验罗沙司他介绍中国临床3期806试验汇总ITT人群（全分析集）：包括所有接受随机分组并在治疗期间评估基线和基线后血红蛋白值的患者。PPS（符合方案分析集）：包括所有接受随机化分组、接受至少2周的治疗、且在前6周未使用抢救措施并评估基线和基线后血红蛋白值，且无重大方案违反的患者。主要终点：第23-27周平均Hb较基线变化水平（FAS-ITT人群）非劣效性检验：若罗沙司他组与阿法依泊汀组差值的双侧95%可信区间的下限≥-1.0g/dl，则认为罗沙司他达到非劣效性标准。安全性：通过不良事件分析和临床实验室价值评估安全性。主要终点、非劣效性、安全性次要终点第23-27周Hb应答率（Hb应答率的定义为：第23-27周平均血红蛋白水平不低于基线1g/dl）第23-27周Hb≥10g/dl患者比例第25-27周总胆固醇（TC）水平较基线变化第27周铁相关生物标志物较基线变化血压变化探索性终点：炎症状态下的Hb变化次要终点及探索性终点ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.罗沙司他介绍中国临床3期806试验汇总研究目的：验证罗沙司他的有效性与安全性ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.806试验中符合方案集（PPS）人群由所有接受至少2周研究治疗、有基线和基线后血红蛋白值、评估前6周未接受补救治疗，且无重要方案偏离的随机受试者组成罗沙司他介绍中国临床3期试验——Hb变化水平ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.第27周罗沙司他组平均Hb变化水平为0.7g/dL(±1.1)vsEpoetinα平均变化水平为0.5g/dL(±1.0)ITT人群：罗沙司他组的平均血红蛋白水平数值上高于阿法依泊汀治疗组在意向性治疗人群(ITT)和符合方案人群(PPS)中，罗沙司他均非劣效于阿法依泊汀罗沙司他介绍中国临床3期试验——Hb反应患者比例ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.第23-27周，两组Hb较基线升高≥1.0g/dL患者比例第23-27周，平均Hb≥10g/dL的患者比例罗沙司他介绍中国临床3期试验——52周扩展期及ESA低反应人群罗沙司他胶囊说明书52周扩展期治疗罗沙司他组纠正Hb总有效率ESA低反应人群中,罗沙司他组Hb达标情况完成52周扩展期治疗的罗沙司他患者中，约96%的患者在治疗结束时维持Hb≥10g/dL；在随机前接受稳定剂量ESA治疗但基线Hb<10g/dL的ESA低反应患者中，在罗沙司他治疗26周后：94.4%患者的Hb≥10g/dL；83.3%患者的Hb≥11g/dL2018ASNlatebreakingposterTH-PO1152Clinicaltrialnumber：NCT02652819；NCT02652806在中国DD人群试验结果提示：罗沙司他提高了患者转铁蛋白水平和总铁结合力。降低了血清铁蛋白水平和转铁蛋白饱和度。但血清铁总体水平试验期间维持稳定。治疗期间，32.8%罗沙司他组患者服用口服铁，43.0%阿法依泊汀组患者服用口服铁罗沙司他介绍中国临床3期试验—铁参数变化ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.铁蛋白(μg/L)TSAT(%)TIBC(μmol/L)转铁蛋白(g/L)27周时较基线LS平均变化值（符合方案集)血清铁（μmol/L)4.4±0.70.43±0.0510.7±1.34.2±1.435±24治疗差异中国临床3期试验—铁调素变化罗沙司他显著降低患者体内铁调素水平ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.罗沙司他治疗患者中，非炎症组与炎症组的Hb水平相似炎症组无需增加罗沙司他剂量，即可以达到Hb维持EPO治疗患者中，炎症组患者的Hb水平低于非炎症组患者炎症组患者EPO使用剂量明显增加，但Hb水平仍低于非炎症组患者罗沙司他介绍中国临床3期试验——罗沙司他提升Hb水平不受炎症状态影响ChenN,etal.NEnglJMed.2019Jul24.2019年ASN发布罗沙司他全球III期心血管安全性汇总分析结果2019ASN-PooledEfficacyandCVSafetyResultsofRoxadustatintheTreatmentofAnemiainChronicKidneyDisease(CKD)PatientsOnandNotonDialysis非透析患者：罗沙司他组MACE、MACE+或全因死亡风险与安慰剂组相当2019ASN-PooledEfficacyandCVSafetyResultsofRoxadustatintheTreatmentofAnemiainChronicKidneyDisease(CKD)PatientsOnandNotonDialysis*“相当”：HR的95%CI上限低于非劣效性界值1.3**ITT分析，意向治疗分析，包括治疗期间和治疗结束后的长期随访，直至研究结束NDD患者中，罗沙司他组的MACE、MACE+或全因死亡风险与安慰剂组相当*MACE全因死亡HR(95%CI)1.08(0.94,1.24)1.04(0.91,1.18)1.06(0.91,1.23)1.320.5罗沙司他更好1中立安慰剂更好Cox模型中发生终点事件的时间，ITT分析**NDD患者（OLYMPUS,ANDES,ALPS），N=42701.00.90.80.70.6243036可能性03691218时间（月）无MACE**的患者比例MACEHR(95%CI):1.08(0.94,1.24)安慰剂罗沙司他MACE+初始透析患者：罗沙司他组的主要不良心血管事件风险显著低于ESA组*MACE&MACE+风险更低：HR的95%CI上限低于1.0†接受治疗分析2019ASN-PooledEfficacyandCVSafetyResultsofRoxadustatintheTreatmentofAnemiainChronicKidneyDisease(CKD)PatientsOnandNotonDialysis总体透析患者：罗沙司他组的心血管安全性良好*“风险未增加”：HR的95%CI上限低于非劣效性界值1.3†接受治疗分析总体透析患者中，与EPO组治疗相比，罗沙司他组治疗的MACE、全因死亡风险未增加*罗沙司他组治疗MACE+风险显著低于EPO组治疗2019ASN-PooledEfficacyandCVSafetyResultsofRoxadustatintheTreatmentofAnemiainChronicKidneyDisease(CKD)PatientsOnandNotonDialysis全球首创HIF机制综合调控内源性EPO生成，改善铁代谢，颠覆肾性贫血治疗[1]强效纠正罗沙司他纠正透析贫血患者Hb总有效率达96%[3]全面达标在透析依赖的患者中，无论患者是否合并炎症状态或铁代谢障碍，罗沙司他全面提升Hb至目标水平[3]即使在ESA低反应人群中,仍能实现83.3%的患者Hb≥11g/dl[2-3]便利安全性良好口服方便，安全性和耐受性良好[2]在非透析患者中，罗沙司他对比安慰剂不增加心血管事件风险在初始透析患者中，罗沙司他主要不良心血管事件风险显著低于ESA[4][1]ChenN,QianJ,ChenJ,etal.Phase2studiesoforalhypoxia-induciblefactorprolylhydroxylaseinhibitorFG-4592fortreatmentofanemiainChina.NephrolDialTransplant.2017.32(8):1373-1386.[2]张冬.全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析[D].中国人民解放军军医进修学院,2012.[3]罗沙司他胶囊说明书[4]2019ASN-PooledEfficacyandCVSafetyResultsofRoxadustatintheTreatmentofAnemiainChronicKidneyDisease(CKD)PatientsOnandNotonDialysis罗沙司他药物特点小结