老年人衰弱综合征的发病机制和评估及管理 (1)

·老年人衰弱综合征专家论坛·老年人衰弱综合征的发病机制和评估及管理宁晓暄欧阳敏LengSeanX【关键词】衰弱；疾病管理Mechanism，assesmentandmanagementoffrailtysyndromeNingXiaoxuan，OuYangmin，LengScanX．XijingHospitalAffiliatedtotheForthMedicalCollegeofPLA，Xinan710032．ChinaCorrespondingauthor：SeanX．Leng，Email：slengl@jhmi．edu[Keywords]Frailty；Diseasemanagement随着全球老龄化和衰老与疾病相关研究的深入，衰弱已经成为现代老年医学研究的热点问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 之一。衰弱是一种常见的重要老年综合征， 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为机体的脆弱性增加，维持稳态的能力下降，面对各种应激时，发病和死亡的风险增加。其核心特点是多个生理系统(神经肌肉、代谢及免疫系统等)的储备功能下降。衰弱不仅是躯体功能障碍，也可以是心理障碍。衰弱可以与失能及疾(共)病相关，但不等同于失能和疾病。衰弱老年人可能无失能和(或)共病，仅表现为疲劳、消瘦、沮丧。衰弱老年人的致残率和死亡率均高于非衰弱老年人。衰弱老年人住院期间发生不良事件(跌倒、院内感染、住院日延长、死亡)的风险显著升高。衰弱在老年人群中常见，目前中国关于衰弱的流行病数据较少。美国的研究显示，社区老年人群中，65岁以上衰弱发生率为7％～12％，80岁以上的高龄老年人可达三分之一[1]。女性衰弱的发生率高于男性(8％比5％)，黑种人高于白种人(13％DOI：10．3760／cma．i．issn．0254—9026．2015．12．002基金项目：美国国家卫生研究院项目基金(R21一AG-043874，R01A1108907)，厄玛和保罗米尔斯坦老年健康专项奖学金(IrmaandPaulMilsteinProgramforSeniorHealthfellowship)，米尔斯坦亚美医学基金会(MilsteinMedicalAsianAmericanPartnership(MMAAP)Foundation)作者单位：710032西安，第四军医大学西京医院(宁晓暄)；中南大学湘雅二医院(欧阳敏)；DepartmentofMedicine，DivisionofGeriatricsMedicineandGerontology，JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine(LengSeanX)通信作者：LengSeanX，Email：slengl@jhmi．edu比6％)。如果不及时给予干预，衰弱将进展、恶化，给个人、家庭及社会带来巨大的负担。衰弱是可以防治的，给予非药物和(或)药物干预，能够延缓甚至逆转病情，这就 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 医务人员能够掌握衰弱评估和诊断的方法，及早识别衰弱，尽早进行干预，改善老年人的生活质量，减少医疗费用，减轻家庭和社会的负担。一、衰弱的发病机制及病理过程衰弱是一种全身性改变，为多系统的功能减退，各脏器生理储备功能及应激适应能力的下降。衰弱的发病机制目前并不十分明确，多数认为衰弱是由多因素导致，其中慢性炎症引起的炎性衰老在衰弱中发挥重要作用[z]。慢性炎症能通过对肌肉骨骼系统、内分泌系统、心血管及血液系统病理生理的直接和间接影响，导致衰弱的发生。而引起慢性炎症的潜在危险因素包括遗传／表观遗传因素、代谢因素、环境和生活方式应激、急慢性疾病等，见图1。1．慢性炎症与炎性衰老：衰老进程中的一个主要特征是促炎症反应慢性进行性升高，这一现象称为“炎性衰老”[3]。炎性衰老是一种低度的、无症状的、系统性的、慢性的炎症状态，是在多种因素的作用下，如持续的或低强度的刺激(如巨细胞病毒等长期慢性感染)、靶组织处于长期或过度反应，炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变为平衡稳定的状态，导致炎症反应的持续存在。在这一病理过程中，促炎症因子等作为分子介质通过氧化应激、细胞周期阻滞、细胞凋亡等途径诱导细胞衰老，进而引起局部组织及多个系统、器官的损伤，如中枢系统的炎性反应导致痴呆，炎症累及肌肉骨骼，将引起肌少症和骨质疏松；系统性炎症可以导致衰弱、动脉粥样硬化、心脑血管疾病和肿瘤的发生[4]。(1)衰弱患者慢性炎症的分子标志。大量的研究表明，老年衰弱人群会显示慢性系统性炎症状态，表现为炎症分子如白细胞介素(IL-6)、C一反应蛋白万方数据(CRP)和肿瘤坏死因子一alpha(TNF—a)的升高以及白细胞数目的增加L5]。血清IL-6水平可作为老年人功能残疾的可靠标志，也可作为老年人炎性衰老的预测指标。IL一6水平增高与肌肉质量减少、肌力下降相关。Li等¨]对社区老年女性进行了3．5年的随访观察，发现IL一6较高的基线水平是失能和肌力快速衰退的高危因素。衰弱老年人的外周血单核细胞(PBMCs)在脂多糖(LPS)刺激后产生IL一6的含量显著高于非衰弱老年人。所以IL一6水平被认为是衰弱的独立危险因素。另外，炎症分子CRP和TNF—Q在衰弱患者中也明显升高。新喋呤(neopterin)是三磷酸鸟苷酸的代谢产物，也是单核细胞和巨噬细胞介导的免疫激活的分子标志，该分子在衰弱的老年人群中显著升高，并独立于IL．6的水平，这提示免疫系统激活可能是衰弱的潜在因素。除了促炎症反应的细胞因子升高，抑制炎症反应因子的减少在慢性炎症的衰老损伤中也发挥作用。近年来，研究发现，IL一10基因敲除小鼠显示了衰弱的表型[7]。(2)衰弱患者慢性炎症的细胞标志。系统性炎症时血中自细胞总数增加。很多证据表明，白细胞总数增加与老年人心脑血管事件、肿瘤发生以及全因死亡率相关。在衰弱患者血中也常出现白细胞总数或白细胞亚群(中性粒细胞和单核细胞)升高。衰弱患者外周血单核细胞受到体外刺激后，炎症相关基因表达如趋化性细胞因子(CXCLIO)和IL一6显著高于非衰弱者。同时，衰弱老年人获得性免疫系统也发生重塑，CD4+／CD8+1283比例下降，CD8+／CD28一T细胞亚群及CCR5+T亚群显著高于非衰弱人群，其中CCR5+T细胞具有I型促炎症表型E83。HIV能通过与其I型受体CCR5结合，诱发炎症反应，引起衰弱。(3)慢性炎症对衰弱的直接和间接作用。目前已知炎症因子及免疫细胞与衰弱的相关性。循环中的促炎因子导致组织器官的结构破坏和功能下降，促进衰弱的发生，包括骨骼肌肉系统(肌少症、骨质疏松)、血液系统(贫血)、心血管系统(临床或亚临床心血管疾病)及内分泌系统如胰岛素样生长因子一1(IGF一1)下降、脱氢表雄酮(DHEA—S)减少、胰岛素抵抗。炎症因子IL一6可以直接引起衰弱，导致肌力下降，运动迟缓。衰弱老年人循环中IL一6水平与血红蛋白浓度和IGF—l水平呈负相关，而血红蛋白和IGF_1水平下降与衰弱独立相关。微量元素和维生素(包括锌)的减少与衰弱的发生相关。而这些营养物质的缺乏除了与摄入不足有关外，慢性炎症引起营养紊乱也是原因之一。因此，慢性炎症可以直接或间接影响器官衰弱的进程。2．肌肉骨骼系统：由于虚弱和运动下降是衰弱的基本特点，所以肌少症是衰弱的主要病理生理改变。肌少症是一种在50岁以后快速出现的肌肉质量减轻、肌力下降。疾病可以加速这一过程，最终导致失能。年龄相关的改变可以引起肌少症，如运动神经元、I型肌纤维、生长激素和性激素水平下降，躯体运动减少，肌肉萎缩，营养不良等。此外，慢性炎症也是引起肌少症的重要原因之一。危险因素炎性衰老靶器官衰弱表型不良预后图1衰弱的发病机制[2]3．内分泌系统：性激素和IGF一1是骨骼肌代谢所必需的。更年期后女性雌激素下降及老年男性睾酮水平降低均可导致肌肉质量减少和肌力下降。衰弱人群血中性激素硫酸脱氢异雄酮万方数据(DEAH)和IGF一1水平显著低于健康老年人。夜间皮质醇、24h皮质醇平均值的升高及昼夜节律迟钝与衰弱正相关。一项前瞻性队列研究结果显示，老年男性维生素D的缺乏与衰弱的发生密切相关。总之，生长激素(GH)一IGF一1促生长轴异常、下丘脑一垂体一肾上腺轴和其他激素可能参与了衰弱的病理过程[9]。二、衰弱的诊断和评估衰弱老年人处于一种脆弱状态，应激时致病和死亡的风险增高，所以衰弱的评估被认为是高龄老年人进行危险分层非常实用的工具。很多大规模的队列研究证实，衰弱评估能够预测跌倒发生、住院时间和次数、需要照料和死亡率，对衰弱老年人的早期干预能明显改善其预后。衰弱的评估还可以作为老年人术前评估的依据，评价老年患者器官功能状态，预测对手术的耐受及术后并发症发生的风险。而且，衰弱评估还是老年患者免疫功能评价的临床指标之一，判断老年人对流感和肺炎等疫苗产生免疫反应的强弱以及感染的风险和并发症发生。基于上述原因，2012年美国及欧洲老年医学专家共识中明确提出所有70岁以上的老年人均应进行衰弱筛查，尤其伴有心力衰竭、肿瘤、肾功能衰竭、艾滋病、糖尿病及需手术的患者，能从衰弱的早期筛查和干预中获益[10|。同时对老年人群的评估，为老年病科I临床医生制定治疗策略提供非常重要的依据。目前衰弱的诊断主要有两种方法，即衰弱表型(frailtyphenotype，FP)和衰弱指数(frailtyindex，FI)。Fried于2001年首先提出通过临床表型(衰弱表型)定义衰弱，制定了5条诊断标准[11。12]：不明原因的体质量减轻，肌力减退(握力下降)，低体能，运动减慢(步速减慢)和疲劳。符合3项以上，诊断为衰弱；1～2项，为衰弱前期；符合0项为非衰弱。这一标准主要从生理层面界定衰弱，目前被广泛应用。Jones等[11]学者将心理、智能、社交功能等指标引入衰弱老年人的界定，并提出了衰弱指数(FI)，即是通过老年综合评估，根据其所患疾病、躯体及认知功能受损程度、心理危险因素以及其他老年综合征的存在与否综合评价，并计算异常或衰退的评估项数目占全部评估项数目的比例，即FI。由于FI对危险因素进行了分级，而且包括器官功能缺陷与临床结果之间的相关性，所以FI能更敏感地预测患者的预后。但是FI并不能用于鉴别衰弱与失能、共病，而且需评估的项目繁琐众多，耗时较长。因此，目前采用此方法的研究较少，临床上也未普遍使用。近年来，美国及欧洲老年医学专家倡议对老年入进行衰弱的常规筛查，尤其70岁以上或体质量明显减轻的老年人[10。，由此发展了一些更为简易的筛查方法，包括FRAIL问卷[12|、临床衰弱分级(ClinicalFrailtyScale)Ll副和G6rontopOle衰弱筛查工具(G6rontopOleFrailtyScreeningT001)[14]。这些简单、易于操作的筛查工具可以帮助内科医生快速识别衰弱或者衰弱前期患者，对于可能衰弱的患者需要进一步的评估。三、衰弱的管理和治疗积极预防和治疗衰弱将会使老年人、家庭和社会产生很大的益处，尤其衰弱早期或衰弱前期的干预，可有效逆转和阻止衰弱。即使对于重度衰弱，我们也要积极治疗，尽量减少其并发症，改善预后。美国及欧洲老年医学专家共识提出了4种非药物治疗方法有效治疗或延缓衰弱的进展[1州，包括体育锻炼(抗阻力训练和有氧运动)；热量和蛋白质的营养支持；维生素D摄人；减少多重用药。目前衰弱药物治疗仍处于探索阶段，缺乏足够的证据。(1)抗阻力训练和有氧运动：至今为止，锻炼被证实是衰弱最有效的干预方式。适当的有氧运动可以改善机体器官的功能，尤其骨骼肌、内分泌、免疫系统、心血管系统等。已有很多证据表明，衰弱老年人进行抗阻力训练(如一周进行3次锻炼，每次45～60min)能够产生明显的积极效果，改善他们的运动能力，如步速提高、平衡能力增强、跌倒发生减少等。(2)营养支持：营养干预可以改善衰弱老年人的营养不良和体质量减轻，减少并发症。有研究显示，补充蛋白质，可以增加肌容量，改善肌力。营养补充与抗阻力训练有协同作用。(3)维生素D的补充：虽然还没有大规模的临床试验证实，单用维生素D可以治疗衰弱，但是已有足够证据表明，对于有维生素D缺乏的老年人，补充维生素D可减少跌倒和髋关节骨折的发生，减少死亡率，维生素D还能改善肌肉功能。(4)减少多重用药：多重用药被认为可能是衰弱发生的原因之一。因此，减少不必要的药物既可以降低医疗费用，又能避免药物的不良反应。老年人的临床用药可参考Beers标准等口5|。除了上述的非药物治疗外，老年医学专家不断探索药物治疗对衰弱的效果。(1)血管紧张素转换酶抑制剂：一些临床试验表明，对于没有心衰的万方数据生堡耋生匡堂盘查；!!!生!；旦筮i!鲞箜!；塑堡bi!』鱼!!堕!!!旦!!!里b!!!!!!!!尘：!!!邕!：!；患者，给予ACEI治疗能够阻止机体器官功能的减退和骨骼肌肌力下降。另有一项随机对照临床试验，研究65岁以上老年人分别服用培哚普利和安慰剂，服药前及服药20周后分别进行6分钟步行试验，结果显示，服用培哚普利的老年人6分钟步行距离改善显著优于对照组[16|。因此，血管紧张素转换酶抑制剂可能成为治疗衰弱很有前景的药物，但是其治疗的有效性和安全性还需进一步证实。(2)激素治疗：有专家尝试一些激素治疗，如补充睾酮改善老年男性的肌肉力量，更年期后的妇女进行雌激素替代治疗，以及生长激素等，但是由于激素的安全性使其应用受到限制[17|。IGF一1的减少是肌少症的原因之一，但是在一些临床研究中并没有观察到补充IGF一1积极的效果。衰弱的危险因素众多，发病机制不清，加之老年人常多病共存，使其治疗更为复杂。在积极进行非药物干预的同时，还要探索新的治疗手段，如抗炎药物及免疫调节剂、激素类药物及肾素一血管紧张素系统抑制剂等。对衰弱老年人尽早有效地干预和治疗将给患者本人、家庭和社会带来巨大的益处。四、展望近年来，衰弱综合征成为老年医学领域的热点问题，虽然针对衰弱的基础和临床研究都取得了一定的进展，但是在这一领域仍有很多亟待解决的问题。对其发病机制、诊断方法及治疗干预等方面的深入研究，将有利于全面认识老年衰弱综合征。EllEzl[33参考文献CollardRM，BoterH，SchoeversRA，eta1．Prevalenceoffrailtyincommunity-dwellingolderpersons：asystematicreview[J]．JAmGeriatrSOc，2012，60：1487-1492．ChenX，MaoG，LengSX．Frailtysyndrome：anoverviewFJ]．ClinIntervAging，2014，9：433—441．FranceschiC1，Bonaf6M，ValensinS，eta1．Inflamm—aging，anevolutionaryperspectiveonimmunosenescence[J]．AnnNYAcadSci，2000，908：244—254．E4][51[63[731285CeveniniE1，CarusoC，CandoreG，eta1．Age-relatedinflamma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