结直肠癌肝转移转化治疗策略(1)

结直肠癌肝转移转化治疗策略周秀敏苏州大学附属第一医院肿瘤科结直肠癌的流行病学——2015ChineseJournalofCancerResearch,Vol27,No1February2015发病率死亡率ADAMR,etal.Oncologist.2012;17:1225-39.VanCutsemE,etal.AnnOncol2010;21(S5):v93.TanakaK,IchikawaY.IntJClinOncol2011;16:452-463.肝脏是结直肠癌最常见转移部位约25%的患者初次诊断时已经有转移约50%的CRC患者会发展成为肝转移20-30%患者，肝脏是唯一的转移部位>50%结直肠癌死亡患者伴有肝转移：主要致死原因绝大部分肝转移患者是初始不能切除NordlingerB,etal,EurJCancer2007;43:2037-2045结直肠癌可切除10%-20%不能切除80%-90%手术化疗五年生存率30-40%5年生存率1-2%肝转移10-30%可以转换成可切除EricVanCutsem,etal.EJC2006;42:2212-2221蔡建强.结直肠癌肝转移外科治疗策略与实践.人民卫生出版社2013年第1版.治愈性治疗显著提高长期生存肝病灶切除是目前唯一可能治愈的手段：5年OS≈50%，10年OS≈20%即使不能治愈，术后联合有效的化疗也能延长患者的生存时间肝病灶切除的目标和适应证应包括：治愈的可能和生存期的延长治愈性治疗（手术）生存率时间2015ESMO指南--------fit/unfit：是否适合积极治疗VanCutsemE,etal.WCGC2015fitunfit适合积极治疗不适合积极治疗（但可能获益）不适合积极治疗？，氟尿嘧啶类药物+-贝伐珠单抗，减量双药化疗，抗EGFR抗体转移性mCRC的治疗（2015ESMO共识）一线治疗选择的关键的问题判断患者是否耐受“标准治疗”方案----Fit/Unfi-年龄、PS评分、脏器功能、合并症等确定患者的治疗目标Noevidenceofdisease(无瘤)Cytoreduction（以“减瘤”为治疗目标）DiseaseControl（以“疾病控制”为治疗目标）选择用药方案时了解患者基因数据-RAS、Braf初始不可切除mCRC肝转移：转化治疗初始不可切除mCRC肝转移转化治疗多学科评估不可切除可切除手术辅助化疗ESMOPOCKETGUIDELINES-LOWERGASTROINTESTINALCANCER2015维持治疗转化性治疗的相关问题探讨化疗方案的选择三药双药靶向药物的选择靶向药物的获益CETvs.BEV化疗与靶向的配伍手术时机的选择三药vs.双药GONO研究OLIVIA研究TRIBE3研究*DouillardLancet2000**MasiAnnOncol2004GONO研究分层中心PS0/1-2辅助化疗FOLFIRICPT-11 180mg/m21-hd.1L-LV 100mg/m22-hd.1-25FU 400mg/m2bolusd.1-2，q2wksx125FU 600mg/m222-hd.1-2FOLFOXIRICPT-11 165mg/m21-hd.1LOHP 85mg/m22-hd.1，q.2wksx12L-LV 200mg/m22-hd.15FU 3200mg/m248-hCId.1FOLFIRI(122pts)FOLFOXIRI(122pts)RR34%60%RO6%(7pts)15%*(18pts)OLIVIA：比较贝伐珠单抗联合mFOLFOX6orFOLFOXIRIII期临床既往未治疗不可切除mCRCRBev+FOLFOXIRIBev+mFOLFOXEndpointmFOLFOX6-BEV(n=39)FOLFOXIRI-BEV(n=41)DifferencePResectionR0/1/2rate,%(95%CI)48.7(32.4–65.2)61.0(44.5–75.8)12.3(−11.0–35.5)0.271Histopathologicalresponserate,n(%)*7/14(50)10/20(50)01.0Radiologicalresponserate,%(95%CI)61.5(44.6–76.6)80.5(65.1–91.2)18.9(−2.1–40.0)0.061Medianprogression-freesurvival,mo(95%CI)†12.0(9.5–14.1)18.8(12.4–21.0)−0.0009R0/R113.6(9.8–15.9)21.0(16.0–31.8)−−R2/otheroutcome10.3(7.4–12.4)12.4(8.5–19.6)−−TRIBE：比较贝伐珠单抗分别联合FOLFOXIRI与FOLFIRI的III期研究主要终点：PFS次要终点：缓解率，二次R0切除率，OS，安全性，生物标志物评价FalconeA,etal.2013ASCOAbstract3505.诱导阶段维持阶段FOLFIRI+Bev(n=256)FOLFOXIRI+Bev(n=252)PORR(%)53650.006FOLFIRI+Bev(n=256)FOLFOXIRI+Bev(n=252)P根治性目的的二次手术(%)21260.210R0切除(%)12150.327仅肝转移亚组n=46n=59根治性目的二次手术(%)41391.000R0切除(%)28320.823FOLFOXIRI对比FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌：一项III期研究的荟萃分析结论：FOLFOXIRI作为一线治疗mCRC，疗效和不良事件发生率与FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗相似2015ESMOLoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510ASCO#3510：TRIBE的分子分型亚组分析哪些患者能真正从FOLFOXIRI治疗中获益？LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510TRIBE研究中FOLFOXIRI+bev组有PFS获益表明BRAFm的患者可能最能够在FOLFOXIRI中获益三药vs.双药小结FOLFOXIRI可以提高缓解了和R0切除率研究提示FOLFOXIRI不显著增加毒副反应基因突变状态（BRAF突变）可能是FOLFOXIRI疗效的预测因子。V308研究主要终点：PFS；次要终点：OS、RR、安全性Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237FOLFOXvs.FOLFIRI一线二线Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237V308研究PFSP=0.64OSP=0.99V308研究：不良反和二次手术率Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237由于神经毒性，所以FOLFOX比FOLFIRI发生更多的3/4级不良反应（74%vs53%，P=.001）。但FOLFIRI比FOLFOX有更多的严重不良反应（14%vs5%，P=.03）转化率高二次手术率不同的细胞毒药物与肝损伤的相关性VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.脂肪性肝炎显著增加术后死亡率和肝脏衰竭VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.不同的肝损伤给肝切除手术带来的影响结论VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.奥沙利铂相关的肝损伤和围手术期发病率和死亡率的增加不相关。相反，伊利替康相关的脂肪型肝炎与围手术期的死亡风险增加相关，特别是在肝切除手术合并射频消融术时。FOLFOX对照FOLFIRI治疗转移性结直肠癌一项系统性回顾的meta分析：ORR（8项研究）meta分析显示：FOLFOX方案反应率（ORR）显著高于FOLFIRISasseAandSaitoH.2011WCGICFOLFOXvs.FOLFIRI小结FOLFOX与FOLFIRI均可选择两者毒副反应谱不同，肝损伤程度不同*SignificantvschemotherapycontrolVanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–2019;BokemeyerC,etal.AnnOncol2011;7:1535–1546;MaughanTS,etal.Lancet2011;377:2103–2114;DouillardJ-Y,etal.ASCO2011(AbstractNo.3510);HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335–2342;SaltzL,etal.JClinOncol2008;26:2013–2019RR靶向药物是否获益453538385748645757405734抗EGFRvs.抗VEGFR1.Schwartzberg,etal.ASCOGI2013;2.Heinemann,etal.ASCO20133.Venook,etal.WCGC2013UntreatedKRASWTmCRC(n~1,200)Bevacizumab+FOLFOXorFOLFIRICetuximab+FOLFOXorFOLFIRIRPDPDCALGB804053(phaseIII)UntreatedKRASWTmCRC(n=592)Bevacizumab+FOLFIRICetuximab+FOLFIRIRPDPDFIRE-32(phaseIII)DidnottestanyformalhypothesisPEAK1(phaseII)Primaryendpoint:ORRPrimaryendpoint:OSOnlyCALGB80405hasaprimaryendpointofOSUntreated,unresectableKRASWTmCRC(n=285)Bevacizumab+mFOLFOX6Panitumumab+mFOLFOX6RPDPDDidnottestanyformalhypothesisⅡ期PEAK:贝伐单抗+mFOLFOX6vs帕尼单抗+mFOLFOX6KRASWTmCRCSchwartzberg,etal.ASCOGI2013Untreated,unresectableKRASWTmCRC(n=285)Bevacizumab+mFOLFOX6Panitumumab+mFOLFOX6RPDPDBevacizumab+mFOLFOX6(n=143)Panitumumab+mFOLFOX6(n=142)MedianOS(months)24.334.2HR;p-value0.62;0.009MedianPFS(months)10.110.9HR;p-value0.84;0.22MedianORR(%)5458OR;95%CI[45–62][49–66]Ⅲ期FIRE-3:贝伐单抗+FOLFIRIvs西妥昔单抗+FOLFIRIHeinemann,etal.ASCO2013Primaryendpoint:ORRUntreatedKRASWTmCRC(n=592)RBevacizumab+FOLFIRICetuximab+FOLFIRIPDPDFIRE-3或PEAK均没有达到主要研究终点对比贝伐单抗和EGFR抑制剂治疗KRASWTmCRC的头对头研究——仍然没有定论Bevacizumab+FOLFIRI(n=295)Cetuximab+FOLFIRI(n=297)MedianOS(months)25.028.7HR;p-value0.77;0.017MedianPFS(months)10.310.0HR;p-value1.06;0.547MedianORR(months)58.062.0OR;p-value1.18;0.183CALGB80405：研究设计整个研究历经10年VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.最初设计(未筛选)化疗+BEVv.化疗+CETUXv.化疗+BEV/CETUX最终设计(KRAS野生型)化疗+BEVv.化疗+CETUXN=1140主要终点：OS医生选择化疗方案辅助治疗后>12mECOGPS0-1CALGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.时间(月)%无事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9化疗+Cetux化疗+Bev分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2CALGB80405：PFS(研究者判断)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间(月)化疗+Cetux化疗+Bev分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3CALGB80405：OS(FOLFOX亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.%无事件时间(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+Bev分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0CALGB80405：OS(FOLFIRI亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.%无事件时间(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+Cetux分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.2化疗与靶向的配伍：（CALGB80405结果公布之后）抗EGFRvs.抗VEGFR小结KRAS野生型：西妥昔单抗与贝伐珠单抗联合化疗治疗结肠癌肝转移在OS无差异；KRAS突变型：考虑CET;KRAS突变型：考虑用BEV；VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.初始不可切除mCRC肝转移：转化治疗初始不可切除mCRC肝转移转化治疗多学科评估不可切除可切除手术辅助化疗ESMOPOCKETGUIDELINES-LOWERGASTROINTESTINALCANCER2015一旦转化、尽早手术When？2015ESMO对于术前评估和手术时机的推荐ESMOPOCKETGUIDELINES-LOWERGASTROINTESTINALCANCER2015转化治疗2月后应该评估肿瘤的可切除性，以避免错失切除机会化疗+西妥昔单抗治疗的患者，推荐手术在最后一个周期化疗结束后3-4周可安全进行化疗+贝伐单抗治疗的患者，推荐手术在最后一个周期化疗结束后6周可安全进行总结转化治疗可将一部分初始不可切除的CRC转化为可切除，从而提高总生存。转化治疗需要有一个高反应率和最好的缩瘤率的方案。RAS突变型患者，推荐FOLFOXIRI±贝伐单抗，或者双联细胞毒药物±贝伐单抗。RAS野生型患者，推荐FOLFOX或者FOLFIRI+抗EGFR药物。有meta分析显示：1、FOLFOX方案反应率（ORR）显著高于FOLFIRI；2、FOLFOX联合西妥昔单抗反应率（ORR）显著高于FOLFIRI联合西妥昔单抗。注意手术时机，一旦转化，尽早手术。