艾滋病的幻灯片

1会计学艾滋病的幻灯片一、概述病名：艾滋病（acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS）病原：人免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）主要经性接触、血液及母婴传播主要侵犯、破坏CD4+T淋巴细胞（CD4+Tlymphocytes），导致机体免疫细胞和/或功能受损乃至缺陷传播迅速、发病缓慢、病死率高二、病原学HIV为单链RNA病毒，属于反转录病毒科（Retroviridae），慢病毒（Lentivirus）属中的人类慢病毒组。HIV为直径约100～120nm的球型颗粒，由核心和包膜两部分组成，核心包括两条正链RNA（与核心蛋白P7结合在一起），病毒复制所需的酶类。二、病原学HIV-1基因组长9181bp，HIV-2基因组长10359bp。HIV基因除包括两端长末端重复序列（LTR）外，中间有9个开放性读框（ORF）。根据HIV基因的差异将HIV分为HIV-1型和HIV-2型。二、病原学全球流行的主要毒株是HIV-1。HIV-2主要局限于西部非洲和西欧，其传染性和致病性均较低。HIV-1和HIV-2的氨基酸序列同源性约40％～60％。HIV变异性很强，尤以env基因变异率最高，根据env基因核酸序列差异性，HIV-1分为3个亚型组13个亚型，HIV-2至少有A、B、C、D、E、F、G7个亚型。二、病原学基因编码的蛋白及其功能组特异性抗原基因（gag）其编码的核心蛋白前体P55裂解后为成熟P24、P17、P9和P6；多聚酶基因（pol）编码RNA酶H、反转录酶和整合酶，即P66、P51、P32；包膜蛋白基因（env）编码分子量为88kD的蛋白质，糖基化后成为包膜蛋白前体gpl60，成熟裂解成gpl20和跨膜蛋白gp41；反式激活（tat）能反式激活HIV末端重复序列启动的基因表达，增强其他基因表达能力，对HIV复制有重要作用；病毒蛋白调节因子rev）能增加gag和env基因表达；病毒颗粒感染因子（vif）编码的蛋白质在其他细胞因子协同下促进HIV细胞内复制；负调节子（nrf）编码的蛋白质有抑制HIV增殖作用；病毒蛋白R基因（vpr）编码的R蛋白能使HIV在吞噬细胞中增殖；HIV-1病毒蛋白U（vpu）促进HIV-1从细胞膜上释放；HIV-2病毒蛋白X（vpx）编码的X蛋白是HIV-2在淋巴细胞和吞噬细胞增殖、促进病毒颗粒形成的必须物质。HIV基因与编码的病毒蛋白及其功能HIV是一种变异型很强的病毒。HIV发生变异的主要原因：反转录酶无校正功能而导致的随机变异、宿主的免疫选择压力、不同病毒之间及病毒与宿主之间的基因重组以及药物选择的压力，其中不 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的抗病毒治疗是导致耐药变异的重要原因。HIV变异株在细胞亲和性、复制效率、免疫逃逸、临床表现等方面均有明显变化。二、病原学HIV外界抵抗力煮沸可迅速灭活，56℃10分钟可灭活。室温下液体环境中存活15天，被污染的物品至少3天内有传染性。以下消毒剂37℃处理10分钟可灭活：70%酒精、10%漂白粉、2%戊二醛、4%福尔马林、35%异丙醇、0.5%来苏、0.3%过氧化氢。医疗用具、注射器经高温消毒、煮沸或蒸气消毒后完全可以达到消毒目的。二、病原学三、流行病学传染源：HIV感染者和艾滋病病人是本病唯一的传染源。传播途径：目前公认的传染途径主要是性接触、血液接触和母婴传播。易感人群：人群普遍易感，15～49岁发病者占80％，高危人群为男性同性恋、静脉药物依赖者、性乱者、血友病、多次接受输血或血制品者。流行状况截至2011年底，全球估计共有3400万名艾滋病病毒感染者，15～49岁人群约0.8%感染HIV。2011年全球新增艾滋病病毒感染者250万，HIV感染相关的死亡人数约为170万。次撒哈拉非洲地区仍是艾滋病病毒感染者最多的地区。感染率为4.9%。三、流行病学中国的艾滋病病毒总体感染率维持在低水平，估计为0.058%（0.046%～0.070%）。截至2011年底，估计共有78万名成人和儿童艾滋病病毒感染者。2011年估计的4.8万例新发感染中，81.6%是经由性途径传播感染，包括52.2%的异性性传播和29.4%的同性性传播。18%是经注射使用毒品感染，0.4%经母婴传播感染，感染者中28.6%为女性。三、流行病学我国HIV流行态势为感染率持续下降，综合防治显示出效果；传播途径以性接触传播为主，其次为注射吸毒；经性接触途径感染艾滋病病毒人数明显增加，疫情正在从高危人群向一般人群扩散。三、流行病学四、发病机制与病理解剖HIV动态感染过程吸附↓脱衣壳↓逆转录↓环化↓前病毒，整合↓转录，翻译↓核心颗粒装配↓出芽HIV生活周期HIV动力学HIV的吸附与脱衣壳过程HIV表面的gp120与CD4分子结合→病毒外膜和CD4受体构象改变→允许gp120和辅助受体即嗜淋巴细胞受体（CXCR4）及趋化因子受体（CCR5）结合→第二个连接使病毒和细胞膜紧密结合，允许gp41和细胞膜融合区结合→HIV与细胞膜融合→HIV核心及RNA进入细胞浆。四、发病机制与病理解剖HIV毒株——R5株（低/慢型）、X4株（高/快型）根据辅助受体的不同（CCR5、CXCR4），HIV分为R5和X4毒株，新感染病毒以R5株为主，复制速度慢，病毒量少，称低/慢型，感染一段时间后，病毒转化为X4株为主，复制速度快，病毒量多，称高/快型。高/快型病毒为合胞体诱导株（SI，病毒培养产生细胞融合），低/慢型病毒为非合胞体诱导株（NSI）。四、发病机制与病理解剖HIV侵犯各种表达CD4分子的细胞CD4+T淋巴细胞CD8+T淋巴细胞B淋巴细胞郎罕细胞单核-吞噬细胞树突状细胞神经胶质神经元细胞四、发病机制与病理解剖病理损害机制HIV病毒对受感染细胞溶解破坏和诱导细胞凋亡直接损伤CD8+细胞毒性T细胞（CTL）介导的细胞毒作用及抗体依赖性细胞毒（ADCC）作用攻击而造成免疫损伤破坏CD4+T淋巴细胞的极化群Th1/Th2失衡四、发病机制与病理解剖病理损害机制单核-吞噬细胞（MP）功能异常B细胞功能异常自然杀伤细胞（NK细胞）异常异常免疫激活四、发病机制与病理解剖病理解剖AIDS的病理特点是组织炎症反应少，机会性感染病原体多。病变主要在淋巴结和胸腺等免疫器官。淋巴结病变可以为反应性，如滤泡增生性淋巴结肿；也可以是肿瘤性病变，如卡波西肉瘤（Kaposisarcoma，KS）及非霍奇金淋巴瘤、伯基特（Burkitt）淋巴瘤等。四、发病机制与病理解剖病理解剖胸腺可萎缩、退行性或炎性病变。中枢神经系统有神经胶质细胞灶性坏死、血管周围炎及脱髓鞘等。四、发病机制与病理解剖五、临床表现潜伏期平均9年，可短至数月，长达15年临床分期急性期（primaryinfection）通常发生在初次感染HIV的2～4周左右无症状期（asymptomaticInfection）可从急性期进入此期，或无明显的急性期症状而直接进入此期。此期持续时间一般为6～8年艾滋病期为感染HIV后的最终阶段艾滋病期主要表现HIV相关症状各种机会性感染及肿瘤五、临床表现HIV自然史与临床症状、免疫功能和病毒复制关系五、临床表现最常见的艾滋病指征性疾病最常见的威胁生命的机会性感染发热、盗汗、乏力、消瘦，逐渐出现胸骨后不适、干咳、呼吸短促血氧分压及二氧化碳扩散效率均减少典型胸片：肺门周围间质性浸润病原学诊断：痰、支气管灌洗液中查出卡氏肺孢菌卡氏肺孢菌肺炎（PCP，Pneumocystiscariniipneumonia）五、临床表现与人类疱疹病毒8型有关，多见于男同性恋和双性恋人群可发生在HIV感染的各个阶段，甚至在CD4+细胞水平较高时可侵犯皮肤、黏膜、内脏和淋巴结卡波西肉瘤（KS，Kaposi’ssarcoma）五、临床表现孢子丝菌病真菌性角膜炎五、临床表现口腔真菌感染五、临床表现疣带状疱疹五、临床表现尖锐湿疣五、临床表现HPV感染五、临床表现淋巴结核淋巴瘤五、临床表现恶液质表现消瘦综合征五、临床表现六、实验室检查一般检查免疫学检查CD4+T淋巴细胞检测其他检查血生化检查病毒及特异性抗原和/或抗体检测病毒及特异性抗原和/或抗体检测分离病毒患者血浆、单核细胞和脑脊液可分离出HIV。主要用于科研。抗体检测HIV-1/HIV-2抗体检测是HIV感染诊断的金标准，经筛查试验（初筛和复检）确证试验两步。抗原检测用ELISA法测血清HIVp24抗原。有助于抗体产生窗口期和新生儿早期感染的诊断。六、实验室检查病毒及特异性抗原和/或抗体检测病毒载量测定耐药检测蛋白质芯片其他检查六、实验室检查免疫学检测AIDS患者正常（×109/L）CD4＜0.21（0.8～1.2）CD4/CD8＜11.2～2.1淋巴细胞总数＜12～3流式细胞仪测定六、实验室检查血清学检测（１）HIV抗体的初筛试验——ELISA（酶联免疫试验）六、实验室检查血清学检测（２）HIV抗体的确证试验——Westernblot（免疫印迹试验）六、实验室检查血清学检测（３）HIV抗原检测——ELISA夹心法测定p24抗原敏感性很高（7～10pg/ml）特异性稍差（可有假阳性）六、实验室检查分子生物学检测（1）HIVRNA检测——RT-PCR（逆转录-聚合酶链反应）PCR：高温变性（94℃）→低温退火（55℃）→适温延伸（72℃）；经25～30个循环，成倍数扩增。荧光定量PCR：比常规PCR多一个寡聚核苷酸探针（带一个荧光发光分子和一个荧光淬灭分子）。应用：PCR查PBMCs前病毒DNA；RT-PCR查血浆中的病毒RNA。六、实验室检查分子生物学检测（2）淋巴细胞HIVRNA检测——Northern印迹杂交（Northernblot）原理：RNA片段经电泳分离，从凝胶中转移到硝酸纤维素滤膜，再用探针杂交。六、实验室检查分子生物学检测（3）HIV变异株检测——Sanger测序法原理：核酸扩增时，核苷酸在某一固定点开始，随机在某一特定的碱基处终止，产生A、T、C、G四组不同长度的一系列核苷酸，通过在尿素变性的PAGE胶上电泳，获得DNA序列。六、实验室检查七、诊断诊断原则：需结合流行病学史（包括不安全性生活史、静脉注射毒品史、输入未经抗HIV抗体检测的血液或血液制品、HIV抗体阳性者所生子女或职业暴露史等）、临床表现和实验室检查等进行综合分析，慎重做出诊断。诊断标准1.急性期病人近期内有流行病学史和临床表现，结合实验室HIV抗体由阴性转为阳性即可诊断，或仅实验室检查HIV抗体由阴性转为阳性即可诊断。2.无症状期有流行病学史，结合HIV抗体阳性即可诊断，或仅实验室检查HIV抗体阳性即可诊断。3.艾滋病期有流行病学史，实验室检查HIV抗体阳性，相关16种表现参照中华医学会感染病学分会艾滋病学组《艾滋病诊疗指南2011版》七、诊断八、鉴别诊断及预后鉴别诊断原发性OD4+淋巴细胞减少症（ICL）继发性OD4+细胞减少预后AIDS病死率高。平均存活期12～18个月。同时合并卡波西肉瘤及肺孢子菌肺炎者病死率最高。未进行规范抗病毒治疗者，病程1年病死率50％，3年为80％，5年几乎全部死亡。合并乙型、丙型肝炎者，肝病进展加快，预后差。九、治疗高效抗反转录病毒治疗（highlyactiveanti-retroviraltherapy，HAART）针对病原体的特异治疗，目标是最大限度的抑制病毒复制，重建或维持免疫功能。降低病死率和HIV相关疾病的罹患率，提高患者的生活质量；减少免疫重建炎症反应综合征（immunereconstitutioninflammationsyndrome，IRIS）；减少艾滋病的传播，预防母婴传播。抗反转录病毒（anti-retroviral，ARV）药物国际：抗反转录病毒（anti-retroviral，ARV）有六类30余种（包括复合制剂）核苷类反转录酶抑制剂（nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NRTIs）非核苷类反转录酶抑制剂（non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NNRTIs）九、治疗抗反转录病毒（anti-retroviral，ARV）药物国际：抗反转录病毒（anti-retroviral，ARV）有六类30余种（包括复合制剂）蛋白酶抑制剂（proteaseinhibitor，PIs）融合抑制剂（FIs）整合酶抑制剂（raltegravir）CCR5抑制剂（maraviroc）九、治疗国内：目前有NRTIs、NNRTIs、PIs和整合酶抑制剂四类12种NRTIs：选择性抑制HIV反转录酶，掺入正在延长的DNA链中，抑制HIV复制。NNRTIs：主要作用于HIV反转录酶某位点使其失去活性。蛋白酶抑制剂（proteaseinhibitor，PI）：抑制蛋白酶即阻断HIV复制和成熟过程中必需的蛋白质合成。整合酶抑制剂。九、治疗常用药物NRTIs：叠氮胸苷（azidothymidine，AZT），又名齐多夫定（zidovudine，ZDV）。该药不能与d4T合用。去羟肌苷（didanosine，DDI）可诱发周围神经炎、腹泻、口腔炎或胰腺炎等。拉米夫定（1amivudine，LAM）和司他夫定（stavudine，d4T）：拉米夫定又名3TC（2’,3’-dideoxy-3’thiacytidine），与AZT合用有协同作用。九、治疗阿巴卡韦（abacavir，ABC）对AZT、LAM、DDI和奈韦拉平（nevirapine，NVP）耐药病例也有效，与AZT联合有协同作用。HLA5701阳性者，不推荐使用。替诺福韦（tenofovirdisoproxil,TDF）恩曲他滨（emtritabine）Combivir（AZT+3TC）Trizivir（AZT+3TC+ABC）九、治疗NNRTIs：奈韦拉平（Nevirapine，NVP）依非韦伦（Efavirenz，EFZ）依曲韦林（Etravirine，ETV）九、治疗蛋白酶抑制剂（proteaseinhibitor，PI）利托那韦（ritonavir，RTV）茚地那韦（indinavir，IDV）Kaletra（洛匹那韦lopinavir，LPV与RTV的复合制剂，含LPV200mg，RTV50mg。替拉那韦（TPV）Daranavir（Prezista），DRV地瑞那韦。整合酶抑制剂拉替拉韦（Raltegravir，RAV）九、治疗高效抗反转录病毒治疗（highactiveanti-retroviraltherapy,HAART）仅用一种抗病毒药物易诱发HIV变异，产生耐药性，因而采用联合用药称为高效抗反转录病毒治疗（highactiveanti-retroviraltherapy,HAART）。根据目前的ARV药物，可以组成2NRTIs为骨架的联合NNRTI或PI方案。九、治疗HAART治疗选用药物和组成方案要点注意成人剂量和儿童/婴幼儿剂量的区别。常见药物不良反应有头痛、恶心、呕吐、腹泻。毒副反应可能包括骨髓抑制、肝肾损害，糖、脂肪代谢异常。应注意监测，避免产生严重后果。九、治疗HAART治疗选用药物和组成方案要点注意药物配伍的禁忌和相互作用。在开始HAART治疗前，如果患者存在严重的机会性感染和既往慢性疾病急性发作期，应控制病情待稳定后再进行治抗病毒治疗。九、治疗成人及青少年开始抗反转录病毒治疗的指征和时机临床分期CD4+细胞计数（个/mm3）推荐意见急性感染期无论CD4细胞计数为多少建议治疗无症状感染期＜350/μl，无论血浆病毒载量的值为多少建议治疗≥350/μl，＜500/μl考虑治疗艾滋病期无论CD4细胞计数为多少进行治疗九、治疗成人及青少年初治患者抗病毒治疗方案一线推荐治疗方案TDF+3TC+基于NNRTI：EFV或基于PI：LPV/r或其他：RAV或ETV替代方案AZT+3TCD4T+3TC，6个月后改为AZT+3TC，ABC+3TC+NVP对于基线CD4+T淋巴细胞小于250/μl要尽量避免使用NVP的方案，合并HCV感染的患者要避免使用NVP的方案九、治疗婴幼儿和儿童开始抗反转录病毒治疗的指征和时机由于婴幼儿病情进展要比大龄的儿童和成人快，对于＜12个月龄的婴幼儿，可不考虑病毒载量、CD4计数及是否伴有AIDS症状，建议治疗12至35个月的儿童，CD4+T淋巴细胞比例＜20%或总数＜750/μl，建议治疗九、治疗婴幼儿和儿童开始抗反转录病毒治疗的指征和时机36至59个月儿童，CD4+T淋巴细胞比例＜15%或总数＜350/μl，建议治疗大于5岁的儿童，CD4+T淋巴细胞比例＜15%或总数＜350/μl，建议治疗九、治疗特殊人群的抗病毒治疗儿童一线治疗方案为AZT或d4T+3TC+EFV，适用于3岁以上或体重大于10公斤能够吞服胶囊的儿童，3岁以下或体重小于10公斤的儿童可用AZT或d4T+3TC+NVP。哺乳期妇女如进行母乳喂养则必须坚持抗病毒治疗。九、治疗特殊人群的抗病毒治疗合并结核分枝杆菌感染患者应避免同时开始抗病毒和抗结核治疗。目前倾向于在抗结核治疗两周后开始抗病毒治疗。静脉药物依赖者与普通患者相同，但应注意依从性和抗病毒药物与美沙酮之间的相互作用。九、治疗合并HBV感染者治疗方案中应至少两种对HBV亦有抑制作用的药物。推荐拉米夫定联合替诺福韦。如需治疗HBV而HIV暂时不需要治疗时，宜采用对HIV无作用的药物如干扰素类或其他对HIV无作用的核苷类药物。因易导致HIV产生耐药，不宜单独使用拉米夫定。九、治疗特殊人群的抗病毒治疗合并HCV感染者抗HIV的治疗方案避免使用NVP。CD4+细胞大于350/μl时，可先抗HCV治疗；若CD4+细胞小于200/μl时，考虑先进行抗HIV治疗，待免疫功能有所恢复时再进行抗HCV治疗；若CD4+细胞小于200/μl，同时有肝炎活动（如丙氨酸转氨酶高于正常上限2倍以上）则可考虑先进行抗HCV治疗。九、治疗特殊人群的抗病毒治疗抗病毒治疗监测病毒学指标大多数患者在抗病毒治疗4周内病毒载量应下降1lg以上。在治疗3～6个月后，病毒载量应达到低于检测水平。免疫学指标在抗病毒治疗3个月时，CD4+T淋巴细胞增加30%，或治疗1年后，CD4+T淋巴细胞增加100/μl，提示有效。九、治疗免疫重建与免疫重建炎症反应综合征（IRSI）通过抗病毒治疗及其他医疗手段使HIV感染者受损的免疫功能恢复或接近正常称为免疫重建，这是HIV/AIDS治疗的重要目标之一。在免疫重建的过程中，患者可能会出现一组临床综合征，临床表现为发热、潜伏感染的出现或原有感染的加重或恶化，称为免疫重建炎症反应综合征（IRSI）。九、治疗免疫重建与免疫重建炎症反应综合征（IRSI）IRSI发生时，应继续进行抗病毒治疗，根据情况对出现的潜伏性感染进行针对性的病原治疗，症状严重者可短期使用糖皮质激素。九、治疗治疗机会性感染及肿瘤对症支持预防性治疗九、治疗十、预防管理传染源切断传播途径保护易感人群三、流行病学传染源：HIV感染者和艾滋病病人是本病唯一的传染源。传播途径：目前公认的传染途径主要是性接触、血液接触和母婴传播。易感人群：人群普遍易感，15～49岁发病者占80％，高危人群为男性同性恋、静脉药物依赖者、性乱者、血友病、多次接受输血或血制品者。HIV的吸附与脱衣壳过程HIV表面的gp120与CD4分子结合→病毒外膜和CD4受体构象改变→允许gp120和辅助受体即嗜淋巴细胞受体（CXCR4）及趋化因子受体（CCR5）结合→第二个连接使病毒和细胞膜紧密结合，允许gp41和细胞膜融合区结合→HIV与细胞膜融合→HIV核心及RNA进入细胞浆。四、发病机制与病理解剖最常见的艾滋病指征性疾病最常见的威胁生命的机会性感染发热、盗汗、乏力、消瘦，逐渐出现胸骨后不适、干咳、呼吸短促血氧分压及二氧化碳扩散效率均减少典型胸片：肺门周围间质性浸润病原学诊断：痰、支气管灌洗液中查出卡氏肺孢菌卡氏肺孢菌肺炎（PCP，Pneumocystiscariniipneumonia）五、临床表现孢子丝菌病真菌性角膜炎五、临床表现血清学检测（１）HIV抗体的初筛试验——ELISA（酶联免疫试验）六、实验室检查血清学检测（３）HIV抗原检测——ELISA夹心法测定p24抗原敏感性很高（7～10pg/ml）特异性稍差（可有假阳性）六、实验室检查婴幼儿和儿童开始抗反转录病毒治疗的指征和时机36至59个月儿童，CD4+T淋巴细胞比例＜15%或总数＜350/μl，建议治疗大于5岁的儿童，CD4+T淋巴细胞比例＜15%或总数＜350/μl，建议治疗九、治疗