浅谈中药砷盐检查的有机破坏
中成药中的砷元素的来源，可能来自组方中的矿物药本身（如雄黄等），受地质环境污染或农药污染的中药材原料，受药材加工炮炙与成药生产过程中的污染。 tF2KF
砷作为有毒元素[1]，其检查在食品、化妆品、药品
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中均有限量规定。随着社会进步的要求，中药砷盐检查越来越受到重视。
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1.目前中药砷盐检查有机破坏中常见的问
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样品中砷盐检查结果的准确与否，样品的前处理相当关键。但是，在《中国药典》的附录里[2，3]，有关砷盐检查，截至2000年版，只收载了砷盐的“检查法”，样品的前处理缺乏具体的操作或指导原则。卫生部药政管理局颁布的《中药新药研究指南》[4]在《药材药学研究的技术要求》中有所阐述，但受到的关注不够。此外，可供参考的中药材、中成药中的砷盐检查样品前处理的
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很少，目前中药新药申报资料的砷盐检查在供试品前处理上存在以下不足： 0`Z
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1.1 未根据测定对象的差异选择方法 ~Q
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常见的操作描述有：“取本品1g（或1ml），依法测定……”。由于中国药典附录规定砷盐检查“按各药品项下规定方法制成” [2，3]，此描述即供试品不经任何处理，直接测定。对绝大部分有机物来讲，未经方法学比较，此法可能欠妥。在美国药典27版附录<211>砷盐[5]中，就两种供试液处理方法的适用性说明为：一般情况下，方法I（直接测定）用于无机物，方法II（湿法消解）用于有机物。 "}
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在砷盐检查中，无机物是可以直接依法测定的，如：氧化锌、氧化镁、盐酸、重质碳酸镁[3]，等。但是，由于有机物对砷盐可能存在吸附、络合等作用影响检出，所以一般有机药物中砷盐的检查均应先进行有机破坏。在化学药品中，不经有机破坏而可以直接依法测定的有机药物不多，一般为：氨基酸及其盐类，可溶于水的脂肪族有机酸（如：乳酸、枸橼酸、葡萄糖酸钙，等），等[3]。 n^SgtP_'g-
由于中药复方中有机物的情况较为复杂，建议对具体品种建立方法时，作有机破坏与不经有机破坏的试验对比，并对选定的方法作方法验证。
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1.2 未考虑有机破坏条件不当引起的损失
常见的对有机破坏的操作描述有：参照《中国药典》重金属检查法灼烧，“取供试品一定量，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5～1.0ml，使恰湿润，用低温加热至硫酸除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在500～600℃炽灼使完全灰化。” [2、3]
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由于砷为较易挥发损失的元素，套用重金属检查法，采用直接的干法高温灼烧是不合适的。《中国药典》2005年版将明确不推荐C法（直接干法高温灼烧）[11]。 }
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但是，如果通过加入稳定剂如硝酸镁等，使砷成为难挥发性的盐（焦砷酸镁），干法灰化也可取得较好的回收率。硝酸镁干法灰化收载于日本药局方[6]，我国的食品[7]、食品添加剂[8]和化妆品[9]的国家标准中，也为《中药新药研究指南》[4]所推荐。 d`
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1.3 未作必要的方法学考察。不同测定法对供试液酸度、试剂的要求不尽相同，必要时应作考察。例如供试品用湿法消解和以氢氧化钙或氧化镁为灰化辅助剂处理，酸碱度相差非常大，建议考察供试液的酸度是否需要调整以达到合适的范围。 9?N}(\
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2.常见的砷盐检查供试品的有机破坏方法介绍[12、13] lz"J81yYwd
砷盐检查中供试液制备法，主要包括两方面：供试品的有机破坏和将溶液配制成符合测定方法要求的溶液。以下主要介绍供试品有机破坏的常见方法。 1 +A_Lw
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2.1 干法灰化 Q
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干法灰化是靠增高温度和增高氧的氧化能力来分解样品的有机质的。具有样品量大、方法简便、试剂污染空白少的优点，可同时处理较多的样品。砷盐检查的样品前处理，如采用干法灰化，必须选用合适的助灰化剂。采用干法灰化应注意灰化彻底，因为残存的小炭粒有吸附作用，使测定结果偏低；但灰化温度也不能过高，否则砷在灰化过程中损失，也会造成测定结果偏低；助灰化剂如有氧化镁等碱性物质，应注意加入适量的酸中和溶解；注意选用光洁的坩锅，避免吸附损失；处方中如含有矿物药，如最终不能溶解，可能造成测定结果偏低，建议湿法消化。
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在灰化加热过程中，砷与其形成焦砷酸镁（Mg2As2O7）而被固定下来，此外硝酸镁还有氧化作用和疏松作用，是目前应用最多的助灰化剂。硝酸镁的加入应注意能均匀渗透到样品内部，是否需要浸泡或浸泡的时间宜根据样品而定。 -
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方法一，硝酸镁以乙醇溶液的形式加入，然后点燃乙醇，再加热灰化[6]。能为乙醇溶解、渗透的样品，此加入、混合方式快捷理想。日本药局方未推荐炽灼温度；注射用双黄连（冻干）[2]规定的炽灼温度为500～600℃。 @^=mogrR
方法二，加入硝酸镁溶液，混匀，（浸泡，）低温或置水浴上蒸干，氧化镁混匀或覆盖样品上，灰化，加入盐酸（1+1）适量以中和氧化镁并溶解灰分[7~9]。炽灼温度均规定为550℃。
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2.1.2 氢氧化钙法 g
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亚砷酸钙为难挥发性盐。阿胶[2]及化学药品中需要进行有机破坏的药物大部分采用氢氧化钙法[3]：加氢氧化钙与供试品混合均匀，干燥后小火炽灼使炭化，再在500～600℃炽灼使完全灰化。 lKk&Fo
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美国药典27版[5]有三个品种采用氢氧化钙法，均为铋的有机酸盐。 ,!q\?+m
根据经验与申报资料所附照片，即使用无砷氢氧化钙，空白也较高。 J!J9{a
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2.1.3 无水碳酸钠熔融法
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熔融法，在对于湿法难以分解的矿物药中有介绍。是将试样用固体熔剂覆盖或混合，然后在高温下加热至全熔或半熔，使待测组分转变为可溶于水或酸中的化合物。一般碱性试样宜采用酸性熔剂（焦硫酸钾、硫酸氢钾、铵盐混合熔剂），酸性试样宜采用碱性熔剂（碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、过氧化钠和它们的混合物）。 qI
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采用该法的化学药品有[3]：对氨基水杨酸、芬布芬（700～800℃）、吡罗昔康、苯甲酸钠、富马酸亚铁、糖精钠，等。方法为：取无水碳酸钠约1g，铺于坩锅底部或四周，将供试品置于无水碳酸钠上，加少量水湿润、干燥后，小火炭化，炽灼（500～600℃）。 \D
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2.2 湿法消解 Z{
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1 不同的标准中砷盐检查有机破坏方法收载的情况 @
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中药新药研究指南[4] + + - #-)E
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美国药典[5] - + - %V ~H uKe2Nv
对于正常情况下不应含砷的样品，如不含矿物药的中成药，只需要测定控制总砷。
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对于含雄黄等含砷矿物药的复方制剂中的“可溶性砷盐”的控制，在安全性方面更为迫切需要。由于砷的毒性与化学形态有关，不同形态毒性差别很大。可参考的方法有：食品“无机砷的测定”[7]与《中国药典》雄黄中“三氧化二砷”的检查[2]。
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在内服制剂中，基于砷的溶出吸收与毒性密切相关的设想，建议以释放度测定的思路开展可溶性砷盐测定研究。 iLF
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此外，尚可参考有机砷药物Roxarsone中“三价砷”的限量检查法[5]：取Roxarsone以碘滴定液滴定，以电位滴定指示终点。直接碘量法与间接碘量法为砷定量的经典方法，方法准确易行，但取样量大，对中药而言，受中药复方干扰的可能行大，较适用于砷含量较高的样品总砷的测定。
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3.2 必要的方法验证 w.
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新建立的限量检查法均应进行必要的方法验证。砷盐有机破坏方式的选择、验证，应考察回收试验、加样回收试验、重复性试验三方面： c
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回收试验，反映消化过程的稳定剂、温度等方面的合理性，可按以下操作进行：取标准砷溶液代替供试品，照各药品项下规定的方法同法处理后，依法制备标准砷斑（或标准砷对照液）与不经有机破坏的砷斑（或标准砷对照液）相比较。 n|P
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加样回收试验与重复性试验，评价消化效果，可通过比较作有机破坏与不作有机破坏的加标样品进行。如存在有机吸附等作用，未作有机破坏或破坏不彻底，加样回收结果均会偏低。如果供试品中几乎不含砷或含砷较低，重复性试验可由加样回收试验平行操作的结果反映。 '‑|3
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当方法验证后，检验中按规定[2]，标准砷斑为标准砷溶液按供试品同法处理，已经包括了试剂空白；必要时，对所用仪器和试液等依法检查，均不应生成砷斑，或至多生成仅可辨认的斑痕，以确认试剂空白在合理范围。
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