贵州省医疗机构制剂技术审评要点(中药

贵州省医疗机构制剂技术审评 要点 综治信访维稳工作要点综治信访维稳工作要点2018综治平安建设工作要点新学期教学工作要点医院纪检监察工作要点 （中药、民族药）（试行）第一部分概述一、制定本技术评审要点的目的与依据为加强医疗机构中药、民族药制剂的技术审评管理，规范医疗机构中药、民族药制剂研究、申报与审评的技术要求，根据国家食品药品监督管理局令第20号《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（以下简称《办法》要求的医疗机构制剂注册申报项目及贵州省食品药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法（试行）实施细则》，参照国家食品药品监督管理局关于中药、天然药物研究的技术要求和相关指导原则，结合医疗机构制剂的基础和特点，制定本技术评审要点。在实际评审过程中，如遇本技术审评要点未涉及到的问题，应依据“科学、合理、可控、可行”的原则及国家食品药品监督管理局的相关规定，根据具体情况进行评价判断。二、医疗机构制剂概述医疗机构制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。固定处方制剂系指处方固定不变，配制工艺成熟，并可在临床上长期适用于某一病症的制剂。医疗机构配制的制剂，应当是市场上没有供应的品种。医疗机构制剂是临床用药的补充，尤其是一些特色制剂，在临床医疗中发挥了重要作用。而许多中药、民族药品种也是由医疗机构中药、民族药制剂发展而来的。所以，医疗机构制剂的存在有其合理性和必要性。医疗机构制剂和工业企业生产的药品一样，直接关系到人民群众的生命健康安全，都必须实行严格的审批 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 ，但又有其自身的特点，表现在：它来源于临床实践，安全性和有效性有一定的临床基础；使用范围窄，只在本医疗机构内使用；批量小、周转快。三、医疗机构制剂申请人医疗机构制剂的申请人，应当是持有《医疗机构执业许可证》并取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构。未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构可以申请医疗机构中药、民族药制剂，但是必须同时提出委托配制制剂的申请。接受委托配制的单位应当是取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构或者取得《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。委托配制的制剂剂型应当与受托方持有的《医疗机构制剂许可证》或者《药品生产质量管理规范》认证证书所载明的范围一致。四、医疗机构制剂注册申报资料项目根据《办法》要求，医疗机构制剂注册申报资料项目如下：1．制剂名称及命名依据。2．立题目的以及该品种的市场供应情况。3．证明性文件。4．标签及说明书设计样稿。5．处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况。6．配制工艺的研究资料及文献资料。7．质量研究的试验资料及文献资料。8．制剂的质量标准草案及起草说明。9．制剂的稳定性试验资料。10．样品的自检报告书。11．辅料的来源及质量标准。12．直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。13．主要药效学试验资料及文献资料。14．急性毒性试验资料及文献资料。15．长期毒性试验资料及文献资料。16．临床研究方案。17．临床研究 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 。五、需报送的资料项目1、新制剂（1）申请临床研究的：需报送1～16号资料。（2）申请制剂注册（配制）：需报送1～17号资料。2、已有标准的制剂已有标准的制剂（仿制）：需报送1～12号资料（免报资料项目13～17）。已有标准指已有省级医疗机构制剂标准制剂的注册，此类制剂除按要求需报送1～12号资料外，还应提供三批样品地级市以上药品检验所的检验报告书。完成临床研究后报送临床研究总结资料，应同时报送按复核后的质量标准所作的连续3批自检报告书。六、可免报部分资料项目的情况1、根据中医药、民族医药理论组方，利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药、民族药制剂，可免报资料项13～17。根据以上规定，应审查两方面 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 ：（1）根据申请人提供的工艺，审查制剂配制过程中是否使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化；（2）审查申请人提供的5年以上（含5年）不少于60例完整的临床观察总结（至少应包括背景、目的、病例选择标准、治疗方案、观测指标、疗效判断标准、结果判断、结论等部分），同时应满足临床研究观察表（见附表）的相关要求。原始病例资料及有关证明性材料应齐全可核查（例如：加盖申报单位印章的医生处方、患者挂号原始存根或患者住院档案）。必要时，技术审评部门组织专家对申请人提供的病例进行跟踪核实，核实的主要手段是随机访问病人，并写出访问记录。随机访问的病例数不得少于10例。2003年以前已获卫生行政部门批准且制剂处方、工艺、剂型、给药途径未发生改变的医院制剂，可直接认定为在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史。审查结果符合免报资料规定的，医疗机构可按规定免报资料，但是，如果有下列情况之一的需报送资料项目14、15：（1）处方组成含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材；（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌的；（3）处方中的药味用量超过药品标准规定的。2、已有同品种获得制剂批准文号的，可免报资料项13～17。需提供相关的证明性材料。3、申请配制的制剂属已获得制剂批准文号的中药、民族药品种改变剂型但工艺无质的改变、不改变给药途径的（缓释、控释制剂除外），可免报资料项13～17。需提供相关的证明性材料。七、不得作为医疗机构制剂（中药、民族药）申报的品种有下列情形之一的，不得作为医疗机构制剂申报：1、市场上已有供应的品种；2、中药、民族药注射剂；3、中药或民族药与化学药组成的复方制剂；4、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品；5、其他不符合国家有关规定的制剂。八、申报资料要求1、申请资料应当完整、规范，数据真实、可靠，并附送原始资料供审查，如HPLC图谱需附完整工作站图谱；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件；外文资料应当提供中文译本。2、申报资料须打印，A4纸张，每项资料分开装订，盖申报单位公章，装入档案袋报送，一式三份。3、应附送原始试验资料供审查。第二部分分述根据《办法》要求的医疗机构制剂注册申报资料项目，现对其评审的技术要点进行分述。一、制剂名称及命名依据医疗机构制剂的名称，应当按照国家食品药品监督管理局颁布的药品命名原则命名，包括中文名、汉语拼音名和命名依据。医疗机构制剂的名称应明确、简短、规范，不得使用商品名称，不得使用容易混淆或暗示疗效功能的名称，不得有夸大功能主治的命名，不得使用含糊不清的命名，不得使用个人姓氏或名字命名，不得使用代号和外文，如：不得使用“××1号”、“××2”号等名称。二、立题目的以及该品种的市场供应情况立题目的的论述应该明确、具体。针对本制剂拟定的主治病证（适应症）或适用的人群，应提供所拟定的适应病证的流行病学资料，目前的治疗现状，存在的问题，本品拟解决的问题、作用特点、制剂作为医疗机构制剂开发的优势及意义等。对该品种的市场供应情况应进行调查，药品注册上市情况可在国家食品药品监督管理局网站上基础数据库中查询，应说明该品种或类似品种的市场供应情况，中药、民族药制剂应当与国家药品标准收载的功能主治相类似品种进行比较，内容包括：处方组成、理法特色和功能主治，并提供相应的查询资料。三、证明性文件证明性文件包括：1、《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件；2、医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书；3、药材（包括饮片）的来源、质量标准、检验报告及购货发票，实施批准文号管理的中药材、中药饮片必须具有药品批准文号，并符合法定的药品标准；提供所需辅料的合法来源证明文件。4、直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件；5、《医疗机构制剂临床研究批件》复印件；6、未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药、民族药制剂，还应当提供以下资料：委托配制中药、民族药制剂双方签订的委托配制 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 、制剂配制单位《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。7、其它委托进行试验的还应提供与受托单位签定的合同以及受托单位必要的资质证明。四、标签及说明书设计样稿医疗机构制剂的包装标签和说明书应当按照国家食品药品监督管理局有关药品说明书和包装标签的管理规定印制，其文字、图案不得超出核准的内容，并需标注“本制剂仅限本医疗机构使用”字样。如医疗机构制剂说明书和标签上不得印有各种宣传性的文字和标识，如“××认证”、“监制”、“荣誉出品”、“获奖产品”、“医保报销”、“现代科技”、“名贵药材”等。五、处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况处方组成必须列出处方中的全部药味，并按方中君、臣、佐、使或主药、辅药的顺序依次排列，用中医、民族医理论对主治病症的病因、病机、治法进行论述，对处方的基本配伍原则（如君、臣、佐、使等）及组成药物或成分加以分析，以说明组方的合理性。有研究报道的，应作叙述。处方中各药味的名称，要使用《中国药典》采用的正名。《中国药典》未收载的品种，用省级标准中的正名。需要特殊炮制的药物，应当加以注明。各药的用量应当是成药中各种干燥饮片（或炮制品）成人的一日服用量；儿科专用药品，则应分年龄段逐一说明；外用药有特殊用量要求者，亦应说明。中药制剂的功能主治的表述必须使用中医术语、中医病名；民族药制剂的制剂名称、处方中各药材及功能主治等应附相应民族的医药术语表述。未收入法定标准的药材，应先制订药材标准并按规定提交相关资料，与中药、民族药制剂一并申报、审批。至少应明确基源，提供安全性研究资料及药材质量标准。本院协定处方、临床经验方应提供处方的筛选或演变过程、临床应用经验、提供处方的科室、负责人等；其他来源的处方如古方、秘方、验方等应该详细说明其具体出处、演变情况以及作为本院制剂临床应用的相关情况。已有标准的制剂应注明标准来源并提供质量标准复印件。六、配制工艺的研究资料及文献资料配制工艺研究是医疗机构制剂研究的一个重要环节。配制工艺研究应以中医药理论为指导，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计和工艺技术条件筛选等系列研究，配制工艺的研究资料应详述有关配制工艺研究情况，最终确定的工艺及主要工艺控制要点。配制工艺应进行验证，证明其科学、合理、可行，并提供三批中试样品的试制情况总结。配制工艺应做到科学、合理、先进、可行，使配制的医疗机构制剂达到安全、有效、可控和稳定。以下列出一般医疗机构制剂配制过程中常见的一些评审要点，在评审过程中，可参照执行。（一）剂型选择剂型是药物使用的必备形式。医疗机构制剂剂型选择应根据药味组成并借鉴用药经验，以满足临床医疗需要为宗旨。剂型选择应主要考虑临床需要及用药对象、药物性质及处方剂量和药物的安全性几个方面。应提供具有说服力的文献依据和（或）试验资料，充分阐述剂型选择的科学性、合理性、必要性。（二）提取工艺研究确定制剂剂型后，应对药材的提取工艺进行研究，由于医疗机构制剂的研制一般以中药材、民族药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。1、药材的鉴定与前处理中药材、民族药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。2、提取工艺路线的设计中药、民族药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药、民族药一般应复方提取，未按复方提取的应说明理由。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药、民族药的有效成分与药理作用；结合临床要求、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。3、提取工艺技术条件的研究在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。（三）分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究1、分离与纯化工艺研究分离与纯化工艺包括两个方面：一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采用各种净化、纯化、精制的方法（如醇沉、树脂吸附、膜分离技术等），以为制剂提供合格的原料或半成品（如处方以半成品投料的，需提供半成品的制法和原药材标准）。方法的选择应根据剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率。对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相应的研究资料。2、浓缩与干燥工艺研究浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评价本工艺过程的合理性与可行性。对含有热不稳定成分、易熔化物料的浓缩与干燥，尤其需要注意方法的选择，以保障浓缩物或干燥物的质量。（四）制剂成型研究制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品质量合格的前提下进行，包括制剂处方设计与制剂成型工艺研究两方面。1、制剂处方设计制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。原则上，应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）与结论等在内的研究资料。2、制剂成型工艺研究制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。一般应根据物料特性，结合医疗机构自身的情况，通过试验选用合理的成型工艺路线。处理好与制剂处方设计间的关系，筛选各工序合理的物料加工方法与方式，应用相应成型设备，选用适宜的成品内包装材料。提供详细的成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。由于工艺的多元性、复杂性以及研究中的实验误差，工艺优化的结果应通过重复和放大试验加以验证。（五）中试研究对配制批量较大（20倍制剂处方量以上）的制剂，应进行中试研究。中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂［制法］达到生产可操作性的必经环节。供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。中试规模应为制剂处方量的10倍以上。中试过程中应考察工艺、设备及其性能的适应性，加强制备工艺关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺。应提供至少三批中试生产数据，包括投料量、半成品量、质量指标、辅料用量、成品量及成品率等。提供制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查和含量测定结果。（六）研究资料的整理与要求制备工艺研究资料一般应包括：制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究、中试资料及参考文献等内容。工艺合理性研究应包括剂型选择、提取、分离与纯化、浓缩与干燥及成型工艺等。研究资料的整理必须以原始实验结果和数据为基础。要求数据准确、图表清晰、结论合理。制备工艺流程图应直观简明地列出工艺条件及主要技术参数。七、质量研究的试验资料及文献资料质量研究是医疗机构制剂研究中重要组成部分。质量研究中的各项内容都应做细致的考察及试验，各项试验数据要求准确可靠，以保证药品质量的可控性和重现性。医疗机构制剂必须在处方固定和原料（净药材、饮片、提取物）质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应确实反映和控制最终产品质量。质量标准的内容一般包括“名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、禁忌、注意、规格、贮藏、有效期”等项目。因医疗机构制剂的原料都应按国家标准或地方标准检验合格后才能进行后续研究，因此本技术评审要点只对制剂的质量研究进行简单概括。1、名称、汉语拼音按中药命名原则的要求制订。2、处方处方中的药材名称及排列顺序按处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况项下要求书写。全处方量应以制成1000个制剂单位（片、粒、g、ml等）的成品量为准。3、制法中药、民族药制剂的制法与质量有密切的关系，必须写明制剂工艺的全过程（包括辅料用量等），列出关键工艺的技术条件及要求。4、性状系指剂型及除去包装后的色泽、形态、气味等的描述。片剂、丸剂如有包衣的还应描述去除包衣后的片芯、丸芯的颜色及气味，硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的性状。制剂颜色如以二种色调组合的，描写时以后者为主，如棕红色，以红色为主，书写时颜色、形态后用分号（；）。小量研制品与中试或大量生产的成品，其色泽等可能不完全一致，故制定制剂质量标准，应根据中试或大量生产的产品为依据，并至少观察3～5批样品。有的中药、民族药制剂在贮藏期间颜色会变化，因此可根据实际观察情况规定幅度。如梅花点舌丸的性状描述为：本品为朱红色的水丸，除去外衣显棕黄色至棕色；气香，味苦、麻舌。5、鉴别鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性好。显微鉴别应突出描述易察见的特征。理化、光谱、色谱鉴别，叙述应准确，术语、计量单位应规范。色谱法鉴别应选定适宜的对照品或对照药材做对照试验。可根据处方组成及研究资料确定建立相应的鉴别项目，原则上对处方中主要药味、贵重药、毒性药要求鉴别。因鉴别特征不明显、专属性差或处方中用量较小而不能检出者应予说明，再选其他药材鉴别。重现性好确能反映组方药味特征的特征色谱或指纹图谱鉴别也可选用。定性鉴别药味数可根据具体情况确定。一般地，处方组成2～5味药的做1～2个，处方组成6～9味药的做２～3个，处方组成大于10味药原则上不少于1/3。应说明鉴别方法的依据及试验条件的选定（如薄层色谱法的吸附剂、展开剂、显色剂的选定等）。理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。要求随资料附有关的图谱。如显微鉴别的粉末特征墨线图或照片（注明扩大倍数），薄层色谱照片。色谱法的色谱图（包括阴性对照图谱原图复印件）。色谱图及照片均要求清晰、真实。色谱鉴别所用对照品及对照药材，应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”。6、检查参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查，并制订相应的限量范围。药典未收载的剂型可另行制订。7、浸出物测定根据剂型的需要，参照《中国药典》（现行版）附录浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂进行测定。8、含量测定（1）应首选处方中的君药（主药）、贵重药、毒性药制订含量测定项目。如有困难时则可选处方中其他药味的已知成份或具备能反映内在质量的指标成分建立含量测定。如因成品测定干扰较大并确证干扰无法排除而难以测定的，可测定与其化学结构母核相似，分子量相近总类成份的含量或暂将浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。（2）含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应作方法学考察试验，具体参照《中国药典》（现行版）附录进行方法学考察并应符合规定。（3）含量限（幅）度指标，应根据实测数据（临床用样品至少有3批、6个数据，配制用样品至少有6批、12个数据）制订。含量限度一般规定低限，或按照其标示量制订含量测定用的百分限（幅）度。毒性成分的含量必须规定限量。（4）不含毒性药材的制剂，含量测定确有困难时，应暂定浸出物测定指标。（5）在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定等其它方法。9、功能与主治、用法与用量、注意及有效期等均根据该药的研究结果制订。10、规格应制订制剂单位的重量、装量、含量或一次服用量。八、制剂的质量标准草案及起草说明制剂的质量标准草案应当符合《中国药典》（现行版）的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。制剂质量标准草案的起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限定范围等的制定依据。应提供相应的真实、原始的图谱、照片等资料。九、制剂的稳定性试验资料稳定性试验项目及试验方法可参照现行版《中国药典》附录或《药物稳定性试验指导原则》，一般应至少提供3个月的加速试验及长期试验资料，并应同时继续进行长期试验，以确定制剂的有效期。加速试验与长期试验应采用至少3批样品进行，所用供试品的容器和包装材料及包装方式应与拟采用的一致。稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果（数据）、结论、文献资料及相应的图表。试验结果应有文字描述，不宜仅用简单的“+”、“－”号或“符合规定”表示。十、样品的自检报告书样品的自检报告书，是指由医疗机构对制剂进行检验并出具的检验报告书。报送临床研究前资料时应提供连续3批样品的自检报告。未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药、民族药制剂者，应当提供受委托配制单位出具的连续3批制剂样品的自检报告。十一、辅料的来源及质量标准医疗机构配制制剂使用的辅料应当是国家食品药品监督管理局已经批准上市或省食品药品监督管理局同意使用的辅料。应提供所用辅料的来源、质量标准和检验报告书。十二、直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准医疗机构配制制剂使用的直接接触制剂的包装材料和容器，应当是国家食品药品监督管理局已经批准上市或省食品药品监督管理局同意使用的药品包装材料和容器。应提供直接接触制剂的包装材料和容器的来源、质量标准和检测报告书。包材选择应以制剂的性质、包材的性质及制剂稳定性考核的结果为依据。十三、主要药效学试验资料及文献资料医疗机构制剂的主要药效学试验研究，应遵循中医药、民族医药理论，根据其功能主治，运用现代科学技术方法，制定试验方案，其目的是对医疗机构制剂的有效性评价提供科学依据。（一）进行主要药效学试验的基本要求1、试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。确保试验设计合理，数据可靠，结果真实可信，结论判断准确。试验报告应有试验负责人、主要研究者签字及单位盖章。2、实验室条件、仪器设备、各种试剂及组织管理均应符合规范化要求。3、实验动物应符合国家规定的等级动物要求，必要时可选用特定年龄、性别的动物或特殊模型动物。4、试验记录应详细准确，试验中出现的新问题或特殊现象均应详细写明情况。5、试验结果应经统计学处理，并以表格列出统计结果，注明所使用的统计方法。（二）主要药效研究1、试验方法的选择（1）试验设计应考虑中医药、民族医药特点，根据医疗机构制剂的主治（病或证），参照其功能，选择两种或多种相应试验方法，进行主要药效试验。（2）由于中药、民族药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。有时药效不够明显或仅见作用趋势，统计学处理无显著差异或量效关系不明显，也应如实上报结果作为参考。（3）动物模型应首选符合中医病或证的模型，目前尚有困难的，可选用与其相近似的动物模型和方法进行试验，以整体动物体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。2、观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。对试验方法应作详细叙述。3、实验动物根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。4、受试药物（1）受试物应能充分代表临床试验受试物，采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。溶媒和（或）辅料：应提供所用溶媒和（或）辅料的批号、规格、生产厂家。（2）注射给药或离体试验时应注意药物中的杂质、不溶物质、无机离子及酸碱度等因素对试验的干扰。5、给药剂量及途径（1）各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和（或）时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。（2）给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。6、对照组主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药应选用国家食品药品监管局正式批准生产的药品，根据需要应设一个或多个剂量组。十四、急性毒性试验资料及文献资料医疗机构制剂大多是临床经验方，有一定的临床应用基础。但由于现代医疗机构制剂运用了大量的新技术甚至新的理论，与传统中药、民族药相比，物质基础和给药方式可能有明显改变，而有些改变带来的结果又是未知的，特别是当某些成分的含量明显提高后，其药理作用可能会明显增强，毒性反应也可能明显增大。因此，医疗机构制剂进行急性毒性试验研究十分必要。急性毒性试验的基本要求同主要药效学研究。急性毒性试验资料基本内容包括：1、受试物受试物及溶媒和（或）辅料：同主要药效研究。2、实验动物根据具体情况，可选择啮齿类和（或）非啮齿类动物。所用动物应符合国家有关药物非临床安全性研究的要求。通常采用健康成年动物进行试验，雌雄各半。如果受试物拟用于儿童，建议考虑采用幼年动物。动物初始体重不应超过或低于平均体重的20％。如临床为单性别用药，则可采用相对应的单一性别的动物。3、试验分组除设受试物的不同剂量组外，还应设空白和（或）阴性对照组。4、给药途径给药途径不同，受试物的吸收率、吸收速度和暴露量会有所不同，为了尽可能观察到动物的急性毒性反应，给药途径应与拟临床给药途径一致，如不采用拟临床途径给药，必须充分说明理由。经口给药时应禁食12～16小时，不禁水。5、给药容量经口给药，大鼠给药容量一般每次不超过20ml/kg，小鼠一般每次不超过40ml/kg；其他动物及给药途径的给药容量可参考相关文献及根据实际情况确定。6、观察期限一般为14天，如果毒性反应出现较慢，应适当延长观察时间，如观察时间不足14天，应充分说明理由。7、观察指标包括动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、死亡情况及中毒反应（中毒反应的症状、严重程度、起始时间、持续时间、是否可逆）等。对濒死及死亡动物应及时进行大体解剖，其他动物在观察期结束后进行大体解剖，当发现器官出现体积、颜色、质地等改变时，则对改变的器官进行组织病理学检查。8、结果处理和分析（1）根据所观察到的各种反应出现的时间、严重程度、持续时间等，分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。根据观察结果归纳分析，考察每种反应的剂量-反应及时间-反应关系。（2）判断出现的各种反应可能涉及的组织、器官或系统等。（3）根据大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果，初步判断可能的毒性靶器官。如组织病理学检查发现有异常变化，应附有相应的组织病理学照片。组织病理学检查报告应经检查者签名和病理检查单位盖章。（4）说明所使用的计算方法和统计学方法，必要时提供所选用方法合理性的依据。（5）应根据急性毒性试验结果，提示在其他安全性试验、临床试验、质量控制方面应注意的问题，同时，结合其他安全性试验、有效性试验及质量可控性试验结果，权衡利弊，分析受试物的开发前景。9、急性毒性试验方法根据药物毒性特点，可选择以下方法进行急性毒性试验：（1）致死量致死量是指受试物引起动物死亡的剂量，测定的致死量主要有最小致死量、半数致死量（LD50）。在测定致死量的同时，应仔细观察动物死亡前的中毒反应情况。如LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并测定其LD50值。给药后至少观察14天，记录动物毒性反应情况、体重变化及动物死亡时间分布。对死亡动物应及时进行肉眼尸检，当尸检发现病变时应对该组织进行镜检。（2）最大给药量试验如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出半数致死量（LD50）时，可做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一日内2～3次给予动物（如用小白鼠，动物数不得少于20只，雌雄各半），连续观察14天，详细记录动物反应情况，计算出总给药量（折合生药量g/kg）。（3）最大无毒性反应剂量最大无毒性反应剂量，是指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方式未发现损害作用的最高剂量。（4）最大耐受量最大耐受量是指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。从获取安全性信息的角度考虑，有时对实验动物的异常反应和病理过程的观察、分析，较以死亡为观察指标更有毒理学意义。一般情况下，应测定最大无毒性反应剂量和最大耐受量或（和）最小致死量或（和）半数致死量。如只能测定最大给药量，可不必进行其他毒性反应剂量的测定。十五、长期毒性试验资料及文献资料长期毒性试验的主要目的应包括以下五个方面：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系、可逆性等；②推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织；③预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。长期毒性试验不能与药效学和其他毒理学研究割裂，试验设计应充分考虑其他药理毒理研究的试验设计和研究结果。长期毒性试验的结果应该力求与其他药理毒理研究结果互为印证、说明和补充。长期毒性试验的基本要求同主要药效学研究。长期毒性试验资料基本内容包括：1、受试物同主要药效学研究。2、试验动物长期毒性试验一般需采用两种动物进行，一种为啮齿类，常用大鼠；另一种为非啮齿类，常用家犬。所用动物应符合国家有关药物非临床安全性研究的要求。医疗机构制剂因大多是临床上一直使用的制剂，因此可根据具体情况只选择一种动物进行试验。长期毒性试验选择健康、体重均一的动物，雌雄各半，雌性应未孕。当临床拟用于单性别时，可采用相应性别的动物。必要时，可用疾病模型动物进行试验。应根据研究期限的长短和受试物的使用人群范围确定动物的年龄。一般情况下，大鼠为6～9周龄；犬为6～12月龄。每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。一般大鼠可为雌、雄各10～30只，犬可为雌、雄各3～6只。3、给药途径应与临床拟用药途径相同。如选择其他的给药途径，应说明理由。4、给药频率和给药容量应每天给药，且每天给药时间相同。试验周期长（3个月或以上）者，也可采取每周给药6天。给药容量：大鼠1～2ml/100g体重，但总量不能超过5ml/鼠/次。5、给药期限长期毒性试验给药期限的长短，通常与拟定的临床疗程长短、临床适应症、用药人群相关，应充分考虑预期临床的实际疗程。临床单次用药的药物，给药期限为2周。临床疗程不超过2周的药物，给药期限为1个月。临床疗程超过2周的药物，给药时间应为临床试验用药期的2～3倍，最长为半年。用于反复发作性疾病等而需经常反复给药时，应进行最长试验期限的长期毒性试验。当功能主治有若干项的，应按照临床最长疗程的功能主治来确定长期毒性试验的给药期限。如临床给药需采用多个疗程，疗程之间间隔时间不足以使受试物可能对机体组织器官造成的损害恢复，则需按多个疗程的时间之和作为参照的临床疗程；如疗程间隔时间基本可判断足以使受试物可能对机体组织器官造成的损害恢复，则可按单个疗程的时间作为参照的临床疗程。6、给药剂量一般情况下，至少应设3个剂量组和溶媒或赋形剂对照组，还需设立空白对照组。低剂量组原则上应高于动物药效学试验的等效剂量或预期的临床治疗剂量的等效剂量。高剂量组原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至可引起少量动物死亡（对于毒性较小的中药、民族药，可尽量采用最大给药量）。在高、低剂量之间至少应再设一个中剂量组。以上仅是剂量设计的一般原则，应根据实际情况进行合理的剂量设计，如出现未预期的毒性反应或不出现毒性反应时，可在设计更长时间的长期毒性试验时适当调整剂量。若受试物在饮食或饮水中给予时，应能充分保证受试物的均一性、稳定性和定量摄入，提供相关的检测报告，并应根据动物生长和体重的变化情况而调整在饮食或水中的剂量。局部给药时，应尽可能保证给药剂量的准确性及与局部充分接触的时间。7、观察指标原则上，除常规观察指标外，还应根据受试物的特点、在其他试验中已观察到的某些改变，或其他的相关信息（如处方中组成成分有关毒性的文献），增加相应的观测指标。以下列出常规需观察的指标。（1）一般状况观察在试验期间，应观察动物外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体重、给药局部反应。（2）血液学指标一般血液学检测指标参见附录（一），至少应观察红细胞计数、血红蛋白、白细胞计数及其分类、血小板、网织红细胞计数、凝血酶原时间等。当受试物可能对造血系统有影响时，应进一步进行骨髓的检查。（3）血液生化学指标一般血液生化学检测指标参见附录（一）。（4）体温、眼科检查、尿液检查、心电图检查非啮齿类动物还应进行体温、眼科检查、尿液检查、心电图检查等。尿液检查指标参见附录（一）。（5）系统尸解和组织病理学检查①系统尸解应对所有动物进行尸解，尸解应全面细致，为组织病理学检查提供参考。具体脏器、组织参见附录（一）。②脏器系数应对脏器进行称重，并计算脏器系数。具体脏器、组织参见附录（一）。③组织病理学检查当所用动物为非啮齿类动物时，因动物数较少，应对所有剂量组、所有动物的器官和组织进行组织病理学检查。当所用动物为啮齿类动物时，应对高剂量组和对照组的器官和组织进行组织病理学检查，如果高剂量组出现组织病理学变化时，更低剂量组也应进行组织病理学检查以确定剂量-反应关系。若在尸检时发现器官和组织有肉眼可见的病理变化时，应对此脏器或组织进行详细的组织病理学检查。应注意对脏器和组织的标本取材保存。高剂量组发现有异常病变时，应对保存的更低剂量组的相应脏器、组织标本进行检查。必要时还应增加其他器官组织的检查。如发现有异常变化，应附有相应的组织病理学照片。组织病理学检查报告应经检查者签名和病理检查单位盖章。有效成分或有效部位制成的制剂所需检查的脏器和组织参考附录（一）。中药、民族药物复方制剂，成分复杂，靶点多，效应广泛，理论上应尽可能多地进行组织病理学的检查，以寻找可能的毒性作用靶器官、靶组织。但是，由于中药、民族药复方制剂有中医药、民族医药理论的指导，对其毒性反应有一定的临床认识，如有合理的理由说明所申报的中药、民族药物复方制剂有一定的安全性，所检查的脏器和组织可减少为：心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、小肠、大肠、垂体、脊髓、骨髓、淋巴结、膀胱、睾丸、附睾、子宫、卵巢、胸腺、肾上腺及给药局部组织等。此外，根据所含中药、民族药的性、味、功效、主治等不同情况，可能需增加相应的组织病理学检查；根据受试物特性和初步试验结果，也可能需要进行更进一步的组织病理学检查。8、观察指标的时间和次数应根据试验期限的长短和受试物的特点而确定试验期间观察指标的时间和次数，原则上应尽早、及时发现出现的毒性反应。试验前，啮齿类动物至少应进行适应性观察5天，非啮齿类至少应驯养观察1～2周，应对试验动物进行外观体征、行为活动、摄食量和体重检查，非啮齿类动物还至少应进行2次体温、心电图、有关血液学和血液生化学指标的检测。此外，试验动物相关指标的历史数据在长期毒性试验中也具有重要的参考意义。试验期间，一般状况和征状的观察，应每天观察一次，饲料消耗和体重应每周记录一次。大鼠体重应雌雄分开进行计算。试验结束24小时后，应将每组2/3或1/2的动物活杀，进行一次全面的检测。当给药期限较长时，应根据受试物的特点选择合适的时间进行中期阶段性的检测。长期毒性试验应在给药结束时留存部分动物进行恢复期观察，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。应根据受试物的代谢动力学特点、靶器官或靶组织的毒性反应和恢复情况确定恢复期的长短。恢复期观察期间除不给受试物外，其他观察内容与给药期间相同。在试验期间，对濒死或死亡动物应及时检查并分析原因。9、结果及分析试验报告应全面客观反映整个试验过程收集的原始资料和信息，应详细描述毒性的主要表现、大体解剖检查和（或）病理组织学检查结果等，并说明数据处理的统计学方法，如用计算机处理数据，应说明所用软件。结果应以清楚、准确的方式来表示。应重视对动物中毒或死亡原因的分析，注意观察毒性反应出现的时间和恢复的时间及动物的死亡时间。应对所获取的数据进行全面和科学的分析，对在正常范围以外的各实测值应在试验结果中详细列出，对异常数据予以合理的分析。在分析长期毒性试验结果时，应正确理解均值数据和单个数据的意义，综合考虑数据的统计学意义和生物学意义。正确利用统计学假设检验的结果有助于确定试验结果的生物学意义，但具有统计学意义并不一定代表具有生物学意义。在判断生物学意义时应考虑与该实验室的历史数据相比较。根据长期毒性试验结果，分析讨论需在临床、质量可控性研究中注意的问题。长期毒性试验结果还应结合其他相关安全性试验的结果进行分析。10、综合评价（1）应结合其他安全性试验的毒性反应情况，判断毒性反应是否存在种属差异，是否需进行进一步的研究。（2）应结合非临床药效学试验结果和拟临床适应症，判断有效性与毒性反应的关系，判断药物对正常动物和模型动物的生理生化指标的改变是否相同或相似，并注意提示临床研究应注意的问题。对受试物引起的严重毒性反应，应尽可能查找产生毒性的原因，根据相关文献资料或试验资料，推测可能的毒性成分，提出是否需对处方工艺及处方中的某些药材或某些成分进行特别控制等。（3）因大多医疗机构制剂已有一定的临床应用经验，对受试物的长期毒性试验可结合以往的临床应用、文献情况及其他试验结果进行综合评价。如处方中各味药材均符合法定标准，无毒性药材，无十八反、十九畏等配伍禁忌，又未经化学处理（水、乙醇粗提除外），难以测出LD50而给药剂量大于20g生药/kg，临床用药期为一周以内者可免做长期毒性试验。外用药治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有毒成分的，一般可不做长期毒性试验，但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时需做光敏试验。十六、临床试验方案应遵循随机盲法对照原则，进行临床试验设计。临床试验方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。应包括以下主要内容：病例选择（包括病名诊断、证候诊断标准，病例纳入标准及排除标准，病例的剔除和脱落等）；给药方案；试验方法；疗效判断；不良反应观察；观察和记录等。临床研究，应当在获得《医疗机构制剂临床研究批件》后，取得受试者知情同意书以及伦理委员会的同意，按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的要求实施。医疗机构制剂的临床研究，应当在本医疗机构按照临床研究方案进行，不得扩大研究单位。在确保研究人员和受试者依从性的前提下，受试例数不得少于60例，对照组不少于30例。特殊情况要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，必须经省食品药品监督局审查批准。同一制剂有多个主治病症或适应症的，应分别进行临床研究，每个主要适应症的病例数亦不能少于60例，对照组不少于30例。申请人应当向受试者免费提供临床试验用制剂和对照用药品，临床试验所需要的费用由申请人承担。申请人在取得医疗机构制剂临床研究批件后，逾期一年未开展，三年未完成临床研究的，原批准证明文件自行废止。仍需进行研究的，应重新申报。参加临床试验的人员应当熟悉供临床试验用制剂的性质、作用、疗效和安全性；了解研究者的责任和义务；获得由受试者或者其法定代理人自愿签署的知情同意书；真实、准确、完整、及时地做好临床试验记录。本医疗机构在临床研究中，有义务采取必要的措施保障受试者的安全，应当密切注意临床试验用制剂不良事件的发生，及时对受试者采取适当的处理措施，并记录在案。临床试验过程中发生严重不良事件的，申请人应当在24小时内报告省、市食品药品监督局，并及时向伦理委员会报告。对已批准的临床试验，省、市食品药品监督局应当进行监督检查，必要时可以指定药品检验所对临床试验用的制剂进行抽查检验。临床试验期间发生下列情形之一的，省食品药品监督局可以责令申请人修改临床试验方案、暂停或者终止临床试验：1、伦理委员会未履行职责的；2、不能有效保证受试者安全的；3、未按照规定时限报告严重不良事件的；4、已有证据证明临床试验用制剂无效的；5、临床试验用制剂出现质量问题的；6、临床试验中弄虚作假的；7、临床试验中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件的；8、存在违反《药物临床试验质量管理规范》的其他情形的。临床试验用制剂的质量由申请人负责。申请人必须保证所有临床试验用制剂仅用于该临床试验的受试者，其用法与用量应当符合临床试验方案。申请人不得把试验用制剂转用于任何非临床试验参加者。临床研究用的制剂，应当按照《医疗机构制剂配制质量管理规范》或者《药品生产质量管理规范》的要求配制，配制的制剂应当符合经省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门审定的质量标准。临床试验用制剂不得销售。十七、临床研究总结1、临床试验总结临床试验结束后，本医疗机构应写出总结报告。临床试验总结必须突出中医药、民族医药特色，客观、全面、准确地反映全部试验过程和结果。论据要充分，论证要有逻辑性，需经统计学分析，文字要简炼，结论要准确。总结报告的主要内容应包括：题目，摘要，目的，病例选择，试验方法，疗效判断，一般资料，试验结果，典型病例，对剔除、脱落或发生严重不良事件病例的分析和说明，讨论，疗效和安全性结论。最后列出试验设计者、临床总结者、各临床负责人员的姓名、专业、职称及课题主要研究者签字、日期、本医疗机构盖章等。2、综合评价在总结报告的讨论中应当根据本次试验结果，对新药的功能主治、适应范围、给药方案、疗程、疗效、安全性、不良反应（包括处理方法）、禁忌、注意等作出结论。并根据其临床意义及数理统计结果，对新制剂的特点作出客观评价。附录一长期毒性试验中一般需检测的指标 长期毒性试验中一般需检测的指标 血液学指标 ●红细胞计数●血红蛋白●红细胞容积●平均红细胞容积●平均红细胞血红蛋白●平均红细胞血红蛋白浓度●网织红细胞计数●白细胞计数及其分类●血小板计数●凝血酶原时间 血液生化学指标 ●天门冬氨酸转氨酶●丙氨酸转氨酶●碱性磷酸酶●γ-谷氨酰转移酶（非啮齿类动物）●尿素氮●肌酐●总蛋白●白蛋白●血糖●总胆红素●总胆固醇●甘油三酯●钠离子浓度●钾离子浓度●氯离子浓度●肌酸磷酸激酶 尿液分析指标（非啮齿类动物） ●尿液外观●比重●pH值●尿糖●尿蛋白●尿胆红素●尿胆原●酮体●潜血●白细胞 组织病理学检查指标 长期毒性试验中需称重并计算脏器系数的器官 ●脑●心脏●肝脏●肺脏●脾脏●肾脏●肾上腺●胸腺●睾丸●附睾●子宫●卵巢 长期毒性试验中需进行组织病理学检查的脏器、组织 ●脑（大脑、小脑、脑干）●脊髓（颈、胸、腰段）●垂体●胸腺●甲状腺●甲状旁腺●食管●唾液腺●胃●小肠和大肠●肝脏●胆囊*●肾脏●肾上腺●脾脏●胰腺●气管●肺●主动脉●心脏●附睾●睾丸●卵巢●子宫●前列腺●乳腺●坐骨神经●膀胱●眼（眼科检查发现异常时）*●视神经*●给药局部●骨髓●淋巴结（包括给药局部淋巴结、肠系膜淋巴结）注：*为啮齿类动物可不进行病理组织学检查的组织或器官。PAGE3