朗格汉斯细胞组织细胞增生症的病理与临床

关键词　组织细胞增多症；朗格汉斯细胞 中图分类号　R551.1　文献标识码　A 文章编号　1001-7399(2000)02-0149-05 　　朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是外检中比较少见的疾病。由于对它的认识不足，易致漏诊和误诊；另一方面由于对它的认识还在不断深化，以致无论在诊断名称的选用和对其本质及预后的判断上均存在混乱。现对其作简介如下。 1　“组织细胞”的起源与分类 　　从免疫学的角度看，“组织细胞”是能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫辅佐细胞(accessory cell, A细胞)，称抗原提呈细胞(antigen-presenting cell, APC)。它包括单核巨噬细胞系统(mononuclear phagocyte system, MPS)和树突状细胞系统(dendritic cell system, DCS)。 　　目前认为，抗原提呈细胞的两大系统均起源自骨髓CD34阳性干细胞，它先发育为粒细胞、红细胞、单核/巨噬细胞及血小板克隆形成单位(colony-forming unit granulocyte-erythroid-monocyte/macrophage-megakaryocyte, CFU-GEM-M)，进而发育为粒细胞-巨噬细胞克隆形成单位(CFU-GM)。后者可分化为粒细胞和单核巨噬细胞，或发育为树突状-朗格汉斯细胞克隆形成单位(CFU-dendritic-Langerhans cell, CFU-DL)。CFU-DL再分化为树突状细胞、朗格汉斯细胞(CD1a阳性)及单核/巨噬细胞(CD1a阴性)〔1〕。 1.1　单核巨噬细胞系统　单核巨噬细胞体积大，表面有较多的嵴状突起，并有多种受体，如FcγR、C3bR、吸附淋巴细胞受体、细胞因子受体、清道夫受体等。胞质丰富，伊红染，内有较完善的细胞器，尤其是溶酶体与线粒体。核圆或卵圆或肾形，中位或偏位。单核细胞具有强大的吞噬功能；并能产生大量细胞因子；参予摄取、加工、处理、提呈抗原并激发免疫反应和参予免疫调节。免疫组化显示CD68(Kp-1)(+)、Mac387(+)、溶菌酶(+)、CD15(+)、LCA(+/-)。 　　单核巨噬细胞在体内分布：结缔组织(组织细胞)、肝(Kupffer细胞)、肺、胸腔、腹腔(巨噬细胞)、淋巴结与脾(索)(游走及固定巨噬细胞)、骨髓(固定巨噬细胞)、骨(破骨细胞)、神经组织(小胶质细胞)、关节(滑膜A型细胞)。 　　在外检中最常遇到的单核巨噬细胞病变是肉芽肿、组织细胞起源或参予的肿瘤。 1.2　树突状细胞系统　树突状细胞包括朗格汉斯细胞(Langerhans cell, LC)、隐蔽细胞(veiled cell,也称面纱细胞，位于淋巴结输入淋巴管)、胸腺树突状细胞(位于胸腺髓质)、交指树突状细胞(interdigitating dendritic cell, IDC，位于淋巴结T区及脾淋巴鞘区)、间质树突状细胞(位于除脑及中央角膜以外的实质器官)、真皮树突状细胞、滤泡树突状细胞(follieular dendritic cell, FDC，位于淋巴结生发中心的亮区及边缘部)和外周血中树突状细胞(树突白细胞，LD)等。LC分布于表皮和粘膜的鳞状上皮基底层内，亦见于胃肠粘膜上皮、真皮(皮肤附件周围)、淋巴结的副皮质区、胸腺髓质及脾脏。有学者认为，它本位于表皮，捕获抗原后离开表皮，经淋巴进入淋巴结，并成为隐蔽细胞及转变为IDC。 　　LC为一种较大的长形细胞，胞浆有长的树突状分支，末端逐渐变细或膨大，甚至呈纽扣状。胞浆透明，有发育良好的高尔基器，无张力原纤维及黑色素颗粒，但有独特的Birbeck颗粒，这是一种长度不一的僵硬小管状或纲球拍状结构，平均直径34 μm，外有单位膜，中心有一致密的齿条状线纹，形似拉链(图1)。用重建技术，证明Birbeck颗粒为一重扁平的盘状结构，可以弯曲、扭转甚至呈杯状。核形不规则，呈分叶状、扭曲状，有的可见与核长轴平行的沟纹，核膜薄，染色质细。细胞表面有FCR和C3bR。它也有提呈抗原的功能。LC的免疫组化显示：S-100蛋白(+)、MAb O10(+)、CD1a(冷冻切片，+)、vimentin(+)、CD68(+/-)、溶菌酶(+/-)、LCA(+/-，冷冻切片)，EMA(-)、CD21(-)、CD15(-)。 图1　电镜示Birbeck颗粒呈网球拍状，其管状部可见拉链状条纹。 2　朗格汉斯细胞组织细胞增生症 2.1　概念　朗格汉斯细胞组织细胞增生症，亦称朗格汉斯细胞肉芽肿(Langerhans cell granulomatosis, LCG)，旧称组织细胞增生症X(histiocytosis X)。 　　LCH是LC克隆性增生性疾病，病因不明，目前，认为其为肿瘤性疾病，但生物学行为多样，仍不甚了解〔2～5〕。其基本病变是LC的显著增生，常杂有嗜酸性粒细胞、单核或多核组织细胞、嗜中性粒细胞和小淋巴细胞、浆细胞，晚期可有较明显的纤维化。其临床表现因累及的部位、范围而异，治疗与预后也因此而有较大差异。 　　目前主张将本病分为以下3型：单灶性(unifocal)疾病、单系统多灶性疾病和多系统多灶性疾病。1997年，WHO新的分类中，将它分为：LCH(局限性、全身性、怠惰性、进展性)和LC肉瘤〔6〕。 2.2　临床表现　LCH是一种不多见的疾病。男性约为女性的2倍。Lieberman等〔7〕回顾50年内遇到的238例，发病年龄为1月～66岁，56.6%发病在15岁以内。Kilpatrick等〔2〕分析263例中，儿童172例，成人91例。 2.2.1　多系统多灶性LCH(multifocal multisystem LCH)　也称广泛性播散性LCH(widely disseminated LCH)，发生于小儿者相当于以往的Letterer-Siwe?s disease。多发生于3岁以内。临床有广泛的红斑样鳞屑或湿疹样皮疹，肝、脾、淋巴结肿大，多发性溶骨性损害(无痛或疼痛)，发热，贫血，血小板减少，肺部病变所致的咳嗽、气急，反复感染(中耳炎、乳突炎)倾向。病变发展快，不经治疗常迅速死亡。给予有效化疗，约50%病人可存活5年或以上。此型也可见于成人。 2.2.2　单系统多灶性LCH　最多累及骨骼系统，病灶可自2个到4个或更多，甚至可达9个。其次为淋巴结(可累及颈部、腹股沟淋巴结，甚至全身淋巴结)、皮肤、女性生殖系统(可累及外阴、阴道、宫颈、内膜及卵巢)、消化系统(如食道、胃及肠)和肺。其临床表现依部位及病灶数目而异。 2.2.3　单灶性LCH　常发生于儿童和青少年。最常累及骨。最多累及的是头骨，其次为肋骨、股骨、椎体及骨盆。表现为无痛或疼痛的溶骨性病损，偶可致病理性骨折。单独侵犯肺者，有咳嗽、气急、胸痛、发热、咯血及体重下降。X线显示肺内有结节性、网状结节性、间质性、肺泡性或囊性病变。此外，亦可单独累及淋巴结(颈部及腹股沟多见，为疼痛性淋巴结肿大)、胸腺、甲状腺、颌下腺及软组织。发生于骨者病变常呈惰性进展。可以自愈，或经局部切除或放疗治愈。 　　组织细胞学会(Histiocyte Sociaty)推荐对LCH进行病理学分期，认为与治疗及预后有关。 　　LCH病理学分期： 　　A.仅有骨侵犯，或骨伴首站引流淋巴结侵犯(骨淋巴结病)和(或)骨伴邻近软组织受犯。 　　　　A1.单一骨病灶 　　　　A2.单一骨病灶伴骨淋巴结病 　　　　A3.单一骨病灶伴邻近软组织受犯 　　　　A4.多溶骨病灶 　　　　A5.多溶骨病灶伴骨淋巴结病 　　　　A6.多溶骨病灶伴邻近软组织受犯 　　B.皮肤和(或)仅有其它粘膜鳞状上皮侵犯或伴相关表浅淋巴结受犯。 　　　　B1.结节性病灶：婴儿期不伴淋巴结病变 　　　　B2.结节性病灶：婴儿期伴淋巴结病变 　　　　B3.多结节或弥漫性斑丘疹不伴淋巴结病变 　　　　B4.多结节或弥漫性斑丘疹伴淋巴结病变 　　C.仅有软组织和内脏受犯，排除上述情况和多系统病变。详列受累的组织，如肺、淋巴结、脑。 　　D.多系统病变伴上述任何一种联合病变，详列受累的器官或组织，如皮肤、骨、骨髓。 3　病理形态 3.1　组织学形态　LC细胞常弥漫排列，疏密不一，呈网状、串簇状或成片状，其间可夹杂上述细胞及小的血管，可呈肉芽组织样和肉芽肿性炎的背景。早期病变常以LC为主或LC与嗜酸性粒细胞为主(图2)。中期病变中组织细胞数量增加。晚期病变纤维化明显，细胞成分减少，LC少见，淋巴细胞、浆细胞相对较多。 　　一般无LC的坏死，但在嗜酸性粒细胞密集区可出现嗜伊红性微脓肿形态，有时也可见LC坏死。 图2　大量LC成片状(图右半部)，其中杂有小血管，嗜酸性粒细胞及小淋巴细胞，图左半部示大量嗜酸性粒细胞浸润。HE×100 3.2　细胞形态　LCH的主要细胞是LC，它具有LC的基本特征。但也有人认为，在光镜下，LCH中的LC并不完全相似与其对应的正常细胞，在免疫组化中，也与正常LC有差异，显示被激活，因此应称其为LCH细胞。 　　LCH中的LCs大致有以下4种形态：①典型LCs，体积中等大小，直径约12～15 μm，胞界不清。胞浆中等量，淡伊红染或透亮。单个核，核形不整，有皱褶、凹陷、扭曲或分叶，可见明显的核沟纹(咖啡豆样核)；核膜薄，染色质细，无核仁或有小而不明显核仁；核分裂象无或罕见。总体感觉核较柔和(图3，4)。②单核细胞样LC，大致如上述，但核形较规则，圆或卵圆形或肾形，免疫组化及电镜支持其为LC(图5)。③多核巨细胞型LC，细胞大，胞界清楚。胞浆丰富，淡伊红染或微偏嗜双色。有几个到十几个核，核形态类似上述LC(图6)，无吞噬，整个细胞形态较柔和。④大圆细胞形LC，细胞大，胞界清。胞浆丰富，淡伊红染或空淡。核大，圆形，核膜清楚，染色质细或稍粗，可有1～2个小红核仁。形态很像单核巨噬细胞，但无吞噬。核分裂象易见，可达>10个/10 HPF。 图3　示LCS，多数细胞核有纵沟或分叶，图中央可见核分裂象，其右侧1个LC的核呈多向性凹陷。HE×400。左下图为油镜下核沟及核裂。HE×1 000 图4　LCS核形不规则，有扭曲、分叶。HE×400，左下图HE×1 000 图5　单核细胞样LC，细胞境界较清晰，胞浆粉红色细颗粒状，核圆、卵圆，部分也可见核沟。HE×400 图6　多核LC，细胞体积大，胞界清楚，富于胞浆(轻度嗜双色性)，核形不规则，与周围的LC细胞核相似。HE×400。 　　LCH中除LCs外，尚伴有以下细胞：①嗜酸性粒细胞；②嗜中性粒细胞；③组织细胞，单核或多核，可有吞噬，甚至呈泡沫细胞样，电镜及免疫组化支持为单核巨噬细胞；④淋巴细胞及浆细胞；⑤纤维母细胞，晚期呈纤维化。上述细胞在不同病灶的数量可有较大差异。 3.3　免疫组化　LCH中的LCS：S-100蛋白阳性、CD1a(冷冻切片)或MAb O10(石蜡切片)阳性为其特征〔9〕。其它如Vimentin、CD74、HLA-DR多数阳性。CD68可以阳性。CD45RA、CD45RB、CD15、alpha-1-antitypsin、EMA一般均阴性。在冷冻切片中，CD45可以阳性，甚至CD2和CD3阳性(正常LC不表达)〔10〕。 3.4　电镜　应找到Birbeck颗粒。 3.5　各系统LCH　(1)骨骼系统：最常累及，单灶性或多灶性，亦可伴其它系统病变。Kilpatrick等(1995)报道263例。其中儿童172例，17岁以上成人91例。儿童组年龄自2个月到16岁，平均6.4岁，成人组自17岁到71岁，平均34岁。共发现病灶503个。累及骨骼及病灶数依序为：头盖骨(137，27%)、股骨(67.13%)、上下颌骨(56，11%)、骨盆(48，10%)、肋骨(42，8%)、椎骨(41，8%)、肩胛骨(32，6%)、肱骨(25，5%)、锁骨(19，4%)、胫骨(15，3%)。263例中，197例(儿童124例，成人73例)为单灶性病损。多灶性病损中，1例有2个病损者30例(儿童19例，成人11例)，3个病损者16例(儿童11例，成人5例)，有4个以上病灶者20例(儿童18例，成人2例)。临床表现主要为患部疼痛，尤以夜间为剧。40例伴尿崩症。21例有复发(儿童10例，成人11例)，50例在首诊后出现新的溶骨性病灶(儿童38例，成人12例)。14例儿童及3例成人因病情发展为多系统多灶性而直接或间接死于LCH。骨的病变最多累及骨髓腔，LCS呈膨胀性、侵蚀性聚集。X线显示溶骨性病灶，少数可致病理性骨折。 　　骨骼系统病变中，仅表现骨质病灶者，其镜下改变常类似以往的嗜酸性肉芽肿；当同时具备颅盖骨溶骨性缺损，垂体后叶受累致尿崩症及突眼者，以往称Hand-Schuller-Christian病。 　　(2)淋巴结病变：淋巴结LCH常为多系统多灶性LCH的组成部分，也可为首发病变，甚至是仅有的病变。当它作为骨或皮肤引流淋巴结受累时，常表现淋巴窦扩张，其中充满LCS；当它作为首发病灶或仅有病变时，表现为淋巴结结构大致保存或有部分甚至大部分破坏。LCS和多少不等的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞主要出现在副皮质区，可扩展及滤泡及髓质，窦也可受累。徐天蓉等〔11〕把淋巴结LCH的LC分为4种：①肾形和卵圆形核LC；②咖啡豆样核LC；③大圆形核LC；④混合型核的LC。并依据细胞及组织学特点将其分为4型：①反应性LCH：以肾形和卵圆形核LC为主，无细胞学恶性特征，伴较多的嗜酸性粒细胞浸润；②交界性LCH：以咖啡豆样核LC为主，淋巴结副皮质区破坏，向滤泡及髓质浸润，有散在的嗜酸性粒细胞浸润；③低度恶性LCH，以混合性细胞为主，淋巴结破坏，伴坏死纤维化；④高度恶性性LCH(即大圆细胞型，LC肉瘤型)，以大圆细胞型为主，淋巴结结构明显破坏，LC呈片、巢状分布，可见少量咖啡豆样核LC、嗜酸性粒细胞及反应性巨噬细胞，部分区域坏死或纤维化。一般认为，淋巴结LCH中多核LC细胞较多见。 　　(3)脾：通常侵犯红髓，进展性病变可累及白髓。但很少见脾脏结构全部破坏。 　　(4)皮肤：骨外病变中最多见。常表现为顽固性湿疹、脂溢样皮疹，好发于头皮、躯干上部及四肢。主要侵犯真皮，皮下组织，可侵及表皮，后者类似鲍特利小脓肿，但细胞具有LC的特征。 　　(5)女性生殖系统：Axiotis等〔12〕报道4例累及女性殖生系统的LCH并复习文献中38例同样病例。LCH可发生于外阴、阴道、宫颈、宫内膜及卵巢。他们将其分为4型：①单纯生殖道LCH；②生殖道LCH继以多器官受累；③口腔或皮肤LCH继以生殖道和多器官受累；④尿崩症继以生殖道和多器官受累。生殖道LCH多见于青少年。42例中，外阴(27，64.3%)、阴道(1，2.4%)、宫颈(2，4.8%)，生殖道多处多发病灶(13，31%)，其中累及内膜者3例，1例累及卵巢。临床既可无症状，也可有搔痒、疼痛、白带增多及流血。眼观可见小结节和溃疡。镜下改变具LCH特点。 　　(6)消化道病变：本文作者曾遇到1例播散性LCH，累及食道，表现为食道鳞状上皮下结节病灶。镜检有LCH特征。文献中还报道有胃和肠的LCH。 　　(7)肺：文献中及作者均遇到过肺部病变，表现为结节状病变，最大径可达2～3 cm，或为不规则星状小结，也可互相融合。晚期肺可呈蜂窝状。镜下有LCH特征。 3.6　关于恶性LCH或LC肉瘤　多数学者认为，临床特点具有决定性意义。例如幼儿发病，有多系统多内脏病变伴肝、脾淋巴结肿大、血小板减少、发热等表现者，进展快、预后差。单系统单灶性病变，成年人，进展慢，预后较好，存活率在95%以上；但如累及两个器官者，存活率下降为75%；侵犯内脏并有脏器功能损害者预后差。对病理学是否可以独立诊断恶性的意见不一。有人认为：大圆细胞为主、细胞异型明显、核分裂象多见、坏死明显有诊断意义。但也有不少人认为难以依据形态(包括核异型及核分裂象数)判定良恶性。Eara等〔13〕把恶性LCH分为4组：①A组：良性形态的LCH伴惰性进展；②B组：良性细胞学形态伴进行性临床经过；③C组：细胞学有不典型性或恶性图象伴相对良性临床过程；④D组：细胞学有不典型性或恶性表现伴进行性临床过程。 4　鉴别诊断 4.1　嗜伊红细胞淋巴肉芽肿　又称金显宅病或Kimuras病。特点为①青年男性多见；②侵犯淋巴结(颈部尤以腮腺淋巴结、枕颈部淋巴结)及其附近软组织；③无痛性肿块，可伴搔痒，局部皮肤有抓痕及色素变化；④淋巴结结构大致保存；淋巴滤泡增生，反应中心扩大；多量嗜酸性粒细胞弥漫和(或)灶性浸润，可呈嗜酸性粒细胞微脓肿状，常出现于滤泡间区，晚期可累及淋巴滤泡；少量组织细胞增生，嗜酸性蛋白物质沉积，晚期有纤维母细胞增生；血管有纤维化或围管性纤维化及玻璃样变；⑤淋巴结外周软组织可有嗜酸性粒细胞浸润，水肿，致局部皮下组织增厚；⑥外周血中嗜酸性粒细胞增多；⑦全身情况良好、病程长、发展缓慢；⑧对小剂量照射反应敏感；⑨免疫组化：组织细胞CD1a(O10)(-)，S-100蛋白(-)，Mac387(+)，CD15(+/-)。 4.2　外周T细胞性淋巴瘤　①淋巴结结构破坏；②大量高内皮小血管增生；③大量肿瘤性T淋巴细胞。部分细胞胞浆透明，核圆或扭曲；多数T细胞核形不整，核膜薄，有扭曲，染色质细，但不见典型核沟，有多形性及异型性，核分裂象多见；④可间杂有少量嗜酸性粒细胞、B淋巴细胞、浆细胞；⑤免疫组化：瘤细胞LCA(+)、CD3(+)、S-100蛋白(-)、CD1a(O10)(-)，Mac387(-)。 4.3　单核细胞性白血病　侵及淋巴结时，可见大量不成熟单核细胞浸润，特点为细胞非常一致，中等大小，胞界清楚，有少量红染胞浆，核圆或微凹，居中或偏位，无扭曲及核沟。瘤细胞：S-100蛋白(-)，CD1a(O10)(-)、MPO(+)，骨髓象及血象有助鉴别。 4.4　Rosai-Dorfman病或窦组织细胞增生症伴巨块淋巴结病　①多见于儿童及青年；②双侧颈淋巴结无痛性肿块，伴发热、ESR增块，中性粒细胞增多及多克隆性高球蛋白血症；③淋巴结结构部分或不全破坏，淋巴滤泡消失。突出形态为淋巴窦明显扩张，窦内充满组织细胞及少量小淋巴细胞、嗜中性粒细胞。组织细胞有明显吞噬现象，吞噬淋巴细胞(噬淋巴细胞现象)、红细胞、核碎片、脂质(泡沫细胞)，组织细胞分化成熟，偶有轻度异型，核分裂象罕见，S-100蛋白呈强阳性。细胞的明显吞噬现象，核无沟、扭曲及分叶，CD1a(O10)阴性均可使之有别与LCH。 4.5　滤泡树突状细胞肉瘤　①多累及颈淋巴结，亦可累及结外如肠、口腔及脾；②淋巴结结构破坏，肿瘤细胞卵梭形或圆形，排列成束状或漩涡状，甚至出现storiform构型，低倍镜下可疑似纤维性脑膜瘤。核梭形、卵圆形，核膜清楚，染色质靠边，致核呈囊泡状，有小核仁，核分裂象少见。复发者细胞可有多形性。瘤细胞间杂有成熟的小淋巴细胞及浆细胞，致高倍镜下类似胸腺瘤。鉴别要点：细胞核无分叶及核沟，S-100蛋白可以阳性但CD1a(O10)阴性，CD21、CD35及Ki-FDRCIp等阳性。 4.6　交指树突细胞肿瘤或交指网细胞肉瘤　极少见。①主要侵犯淋巴结，但可累及皮肤及大肠；②镜下，瘤细胞呈梭形或多形性；③免疫组化染色，瘤细胞：CD45RB、S-100蛋白及Mac 387均阳性，但CD1a(O10)阴性，CD21及CD35也阴性。 　　小结：LCH的镜下诊断必须具备：①典型LC细胞大量增生，伴嗜酸性粒细胞浸润，可杂有组织细胞但为反应成分；②S-100蛋白及CD1a(O10)阳性；③电镜下找到Birbeck颗粒。但在日常外检中，有①、②两项亦可诊断。 作者简介：龚西?，男，64岁，教授，硕士生导师 作者单位：龚西?（安徽医科大学病理学教研室，合肥　230032） 参考文献 1，Wright-Browne V, McClain KL, Ordonez N et al. 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