老年原发性高血压患者外周血T淋巴细胞的表达及阿托伐他汀干预的研究

硕士学位 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 THESIS OF MASTER DEGREE 临床医学硕士专业学位（学历教育） 老年原发性高血压患者外周血T淋巴细胞的表达及阿托伐他汀干预的研究 老年高血压患者外周血T淋巴细胞亚群的表达及阿托伐他汀干预的研究 The expression lymphocyte subsets in peripheral blood in elderly patients with Senile Essential Hypertension and the intervention of atorvastatin Ａ Dissertation Submitted to WanNan Medical College By Yan-Hong Li gerontology Dissertation Supervisor: Yue-Yun Chen Medical director April, 2016 中英文缩略词对照表 英文缩写 英文全名 中文名 S E H Senile Essential Hypertension 老年性原发性高血压病 E H T Essential Hypertension 原发性高血压 ACS Acute Cornary Sysdrome 冠脉粥样硬化性心脏病 AMI Acute myocardial infarction 急性心肌梗死 CTL、Tc cytotoxic T lymphocyte 细胞毒性T细胞 Tr Tregulatory T cell 调节T细胞 CHF Chronic Congestive Heart Failure 慢性充血性心力衰竭 LDL High-density lipoprotein 低密度脂蛋白 IL-10 - Inteleukin-10 白介素-10 TGF-β Transformation growth factor-β 转换生长因子 IFN-γ Interferon-γ 干扰素- -γ SHR Spontaneously Hypertensive Rats 自发性高血压大鼠 TNF-α tumor necrosis factor-α 肿瘤坏死因子- -α AS arteriosclerosis 动脉硬化 毕业设计（论文）原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重承诺：所呈交的毕业设计（论文），是我个人在指导教师的指导下进行的研究工作及取得的成果。尽我所知，除文中特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或组织已经发表或公布过的研究成果，也不包含我为获得 及其它教育机构的学位或学历而使用过的材料。对本研究提供过帮助和做出过贡献的个人或集体，均已在文中作了明确的说明并表示了谢意。 作 者 签 名：　　 　 　　日　 期：　　 　 　　 ​​​​​​​​​​​​ 指导教师签名：　　 　 　　 日　　期：　　 　 　　 使用授权说明 本人完全了解 大学关于收集、保存、使用毕业设计（论文）的规定，即：按照学校要求提交毕业设计（论文）的印刷本和电子版本；学校有权保存毕业设计（论文）的印刷本和电子版，并提供目录检索与阅览服务；学校可以采用影印、缩印、数字化或其它复制手段保存论文；在不以赢利为目的前提下，学校可以公布论文的部分或全部内容。 作者签名：　　 　 　　 日　 期：　　 　 　　 ​​​​​​​​​​​​ 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权　　 　 　大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 涉密论文按学校规定处理。 作者签名： 日期： 年 月 日 导师签名： 日期： 年 月 日 注 意 事 项 1.设计（论文）的内容包括： 1）封面（按教务处制定的标准封面格式制作） 2）原创性声明 3）中文摘要（300字左右）、关键词 4）外文摘要、关键词 5）目次页（附件不统一编入） 6）论文主体部分：引言（或绪论）、正文、结论 7）参考文献 8）致谢 9）附录（对论文支持必要时） 2.论文字数要求：理工类设计（论文）正文字数不少于1万字（不包括图纸、程序清单等），文科类论文正文字数不少于1.2万字。 3.附件包括：任务书、开题报告、外文译文、译文原文（复印件）。 4.文字、图表要求： 1）文字通顺，语言流畅，书写字迹工整，打印字体及大小符合要求，无错别字，不准请他人代写 2）工程设计类题目的图纸，要求部分用尺规绘制，部分用计算机绘制，所有图纸应符合国家技术标准 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 。图表整洁，布局合理，文字注释必须使用工程字书写，不准用徒手画 3）毕业论文须用A4单面打印，论文50页以上的双面打印 4）图表应绘制于无格子的页面上 5）软件工程类课题应有程序清单，并提供电子文档 5.装订顺序 1）设计（论文） 2）附件：按照任务书、开题报告、外文译文、译文原文（复印件）次序装订 指导教师评阅书 指导教师评价： 一、撰写（设计）过程 1、学生在论文（设计）过程中的治学态度、工作精神 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、学生掌握专业知识、技能的扎实程度 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 3、学生综合运用所学知识和专业技能分析和解决问题的能力 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 4、研究方法的科学性；技术线路的可行性；设计 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的合理性 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 5、完成毕业论文（设计）期间的出勤情况 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 二、论文（设计）质量 1、论文（设计）的整体结构是否符合撰写规范？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、是否完成指定的论文（设计）任务（包括装订及附件）？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 三、论文（设计）水平 1、论文（设计）的理论意义或对解决实际问题的指导意义 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、论文的观念是否有新意？设计是否有创意？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 3、论文（设计说明书）所体现的整体水平 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 建议成绩：□ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 （在所选等级前的□内画“√”） 指导教师： （签名） 单位： （盖章） 年 月 日 评阅教师评阅书 评阅教师评价： 一、论文（设计）质量 1、论文（设计）的整体结构是否符合撰写规范？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、是否完成指定的论文（设计）任务（包括装订及附件）？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 二、论文（设计）水平 1、论文（设计）的理论意义或对解决实际问题的指导意义 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、论文的观念是否有新意？设计是否有创意？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 3、论文（设计说明书）所体现的整体水平 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 建议成绩：□ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 （在所选等级前的□内画“√”） 评阅教师： （签名） 单位： （盖章） 年 月 日 教研室（或答辩小组）及教学系意见 教研室（或答辩小组）评价： 一、答辩过程 1、毕业论文（设计）的基本要点和见解的叙述情况 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、对答辩问题的反应、理解、表达情况 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 3、学生答辩过程中的精神状态 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 二、论文（设计）质量 1、论文（设计）的整体结构是否符合撰写规范？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、是否完成指定的论文（设计）任务（包括装订及附件）？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 三、论文（设计）水平 1、论文（设计）的理论意义或对解决实际问题的指导意义 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、论文的观念是否有新意？设计是否有创意？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 3、论文（设计说明书）所体现的整体水平 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 评定成绩：□ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 教研室主任（或答辩小组组长）： （签名） 年 月 日 教学系意见： 系主任： （签名） 年 月 日 目 录 摘要………………………………………………………………………………… ** ABSTRACT……………………………………………………………………………… ** 前言…………………………………………………………………………………… ** 材料（ 资料 新概念英语资料下载李居明饿命改运学pdf成本会计期末资料社会工作导论资料工程结算所需资料清单 、内容）与方法……………………………………………………………………………… ** 1. 实验材料………………………………………………………………………………… ** 1.1实验试剂与材料………………………………………………………………………… ** 1.2实验主要器材………………………………………………………………………… ** 2. 实验对象………………………………………………………………………………… ** 2.1基本指标测定………………………………………………………………………… ** 2.2常规生化指标测量………………………………………………………………………… ** 结果………………………………………………………………………………………… ** 讨论…………………………………………………………………………………………………… ** 结论…………………………………………………………………………………… ** 参考文献…………………………………………………………………………………… ** 综述…………………………………………………………………………………… ** 附录………………………………………………………………………………… ** 作者简介及读研期间主要科研成果………………………………………………………………… ** 致谢………………………………………………………………………………………… ** 老年高血压患者外周血T淋巴细胞亚群的表达及阿托伐他汀干预的研究 研究生：李艳红 导师：陈月云 副教授/主任医师 摘要 目的：观察老年高血压患者外周血T淋巴细胞亚群的比例变化及利普妥对老年高血压患者外周血T淋巴细胞亚群比例的影响。 方法：在从 2012.11到 2014.12在于弋矶山老年医学科住院病人中，选择35例未使用阿托伐他汀的高血压患者、有高血压病且使用阿托伐他汀干预治疗的患者31例，同时选择同期住院的33例非高血压病患者作为对照组。 在清晨抽取受试对象空腹静脉血为实验标本，并运用流失细胞仪测定标本中的总T 淋巴细胞(CD3+)、T辅助淋巴细胞CD3+CD4+)、T抑制淋巴细胞(CD3+CD8+)、NK细胞（CD3-CD16+56+）、B淋巴细胞（CD3-CD19+）的比例，以及CD4+/CD8+的比值。T淋巴细胞百分比为计量资料，搜集数据后使用统计软件SPSS17.0 来分析实验数据，先进行单样本正态分布检验，然后对两组进行独立样本t检验计算方差齐性，年龄、性别、吸烟与否等计数计量使用卡方检验（χ 2）比较两组间的差别。查阅P值，P值<0.05定为有统计学意义。 结 果：老年高血压患者外周血总T淋巴细胞（CD3+）较非高血压组降低（P值小于0.05），NK细胞(CD3-CD16+56+)，B淋巴细胞（CD3-CD19+）较非高血压组升高（P值小于0.05），而T辅助淋巴细胞（CD3+CD4+）、T辅助/T抑制（CD4+/CD8+）T抑制淋巴细胞（CD3+CD8+）与非高血压组的差异无统计学意义。另外，阿托伐他汀扰后，老年人外周血总T淋巴细胞（CD3+）没有发生显著变化（P>0.05），而T辅助淋巴细胞（CD3+CD4+）、T辅助/T抑制（CD4+/CD8+）、NK细胞(CD3-CD16+56+)，B淋巴细胞（CD3-CD19+）较高血压组升高了（P值小于0.05）。 结论：1.老年高血压病患者存在免疫功能失调，总T淋巴细胞减少，2.阿托伐他汀能通过调节T细胞亚群来改善血管炎症。 关键词：老年性高血压病、T淋巴细胞亚群、阿托伐他汀 The expression lymphocyte subsets in peripheral blood in elderly patients with Senile Essential Hypertension and the intervention of atorvastatin Postgraduate: Yan-Hong Li Supervisor: Prof. Yue-Yun Chen Medical director Abstract Objective: To observe the changes in the proportion of peripheral T lymphocyte subsets in elderly hypertensive patients and the effect of Lipitor on peripheral T lymphocyte subsets in elderly patients with hypertension . Methods: 2012.11 to 2014.12 50 patients with lipid-lowering drugs not used in Yijishan Geriatrics hospitalized with hypertension, 12 patients with hypertension , using Lipitor, 27 cases of non-hypertensive patients. Extraction at 5 am subject blood samples for the experiment, and use the Flow cytometry measure the proportion of total T lymphocytes (CD3 +), T helper lymphocytes CD3 + CD4 +), T lymphocyte suppression (CD3 + CD8 +), NK cells (CD3-CD16 + 56 +), B lymphocytes (CD3-CD19 +) ratio, and the CD4 + / CD8 + of the samples. T lymphocyte percentages are measurement data ,so using statistical software SPSS17.0 to analyze experimental datas after collecting datas , the first use One Sample Kolmogorov-Smirnov Tests, then use theIndependent Sample Test. Age, gender ,Smoking ect.are Measurement datas,use chi-square test (χ 2)to calculate. the difference between the two groups. Now P value, P value <0.05 as statistically significant. Results: The proportion of T lymphocytes in total (CD3 +) in hypertension group is less than non- hypertension group (P values less than 0.05), The proportion of NK cells (CD3-CD16 + 56 +), B lymphocytes (CD3-CD19 +) in hypertension are more than non-high blood pressure group (P value less than 0.05).And the difference of the proportion of T helper lymphocytes (CD3 + CD4 +), T auxiliary / T suppression (CD4 + / CD8 +) T lymphocyte suppression (CD3 + CD8 +) between the two groups are no statistically significant . In addition, after the Lipitor interference, the proportions of peripheral blood T lymphocytes (CD3 +), B lymphocytes (CD3-CD19 +) are no statistically different from the group without using Lipitor (P values more than 0.05) .but the proportions of peripheral blood T helper lymphocytes (CD3 + CD4 +), T inhibit lymphocyte (CD3 + CD8 +), T auxiliary / T suppression (CD4 + / CD8 +), NK differences between cells (CD3-CD16 + 56 +) are statistically significant（P<0.05）。 Conclusion: 1.there is immune dysfunction in elderly patients with hypertension, total peripheral T lymphocytes proportion decrease in elderly patients, 2 atorvastatin can regulate T cell subsets to improve vascular inflammation. Key words: Senile Essential Hypertension，lymphocyte subsets，atorvastatin 前言 高血压病在老年人群众较为多见，高血压它可以造成心脏肥大和心力衰竭、动脉硬化重构、脑血管病变、肾功能减退及视网膜渗出和视力下降1。随着我国社会老年化加剧，人们对老年性高血压病（Senile Essential Hypertension，S E H）给予了越来越多的重视。 原发性高血压（essential hypertension， EHT）的病因有多样性，包括1.遗传方面，绝大多数高血压患者有家族遗传史，呈现出明显的家族聚集性。2.精神应激，工作高度紧张的人群发生血压升高的概率比其他人群高。3.环境因素，包括饮食谱、精神状况和吸烟，盐敏感地区进食过多的盐份可导致动脉压增加，动脉压水平发病几率随着摄入盐分的增加而增加，其他饮食如脂肪、蛋白量高的食物等对动脉压也造成影响2。 4.吸烟，吸烟通过促进儿茶酚胺的释放，损害一氧化氮（NO）的扩血管作用而影响血压。5.体重过度、药物、低氧血症等也会引起血压的升高。 高血压发生机制较为复杂，至今仍未完全明确。现在公认的机制有：1.神经机制：去甲肾上腺素、多巴胺、肾上腺素等各种神经递质的浓度、活性异常可致使交感神经系统亢进导致血压升高。2.肾脏机制：肾性水钠潴留可通过压力-利尿钠机制使水钠被排泄，从而使血压升高。3.激素机制：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）参与高血压的发病，可使小动脉平滑肌收缩及水钠潴留3。4.血管机制：动脉结构功能改变参与高血压的发生，血管内皮细胞功能异常导致氧自由基产生增加，NO灭活增强，血管炎症，氧化应激等影响动脉弹性功能从而影响血压。5.其它机制，包括胰岛素抵抗等其他机制。本文将观察炎性细胞-T淋巴细胞在老年原发性高血压病患者体内的表达情况。 已有研究显示低度炎症于心血管疾病，特别是高血压病的起病中起到一定功效，组织和血液的淋巴细胞和巨噬细胞均涉及低度炎症，其中T淋巴细胞亚群参与血压升高的发生和血管重塑。 免疫细胞绝大多数由造血干细胞分化而成，可分为固有和特异性免疫细胞，其中，固有免疫细胞包括中性粒细胞、单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、NKT细胞、γδT细胞、B1细胞。特异性免疫细胞包括T淋巴细胞和B淋巴细胞。T淋巴细胞和B淋巴细胞分别在胸腺和骨髓内成熟，负责着病原微生物的特异性应答。B淋巴细胞被抗原激活后分化成浆细胞，随后分泌抗体结合并清除抗原。T淋巴细胞按其表面抗原受体分为TCRαβ和TCRγδ。TCRγδ为固有免疫细胞，TCRαβ识别被呈递的抗原。TCRαβ分CD4+T细胞和CD8+T细胞。CD4+T细胞分为Th1型、Th2型和调节性T细胞。在免疫应答中起辅助调节作用的CD4+T细胞，称为T辅助细胞（T helper cell ,Th）,主要合成并分泌细胞因子，分为Th1和Th2两型。Th1细胞协助单核巨噬细胞杀灭包内病原体，Th2促进B淋巴细胞增生分化并产生抗体。T淋巴细胞按照在免疫应答中的功能分为辅助T细胞、细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL、Tc）和调节T细胞（Tregulatory T cell,Tr）.Tc是有免疫杀伤效应功能亚群，调节性T细胞是有免疫抑制功能的细胞亚群，属于CD4+T淋巴细胞。CD3 + 表达于所有 T淋巴细胞表面， 是免疫系统的基础。CD4+ /CD8+ 能够直接反映 T 淋巴细胞亚群的紊乱状态，可以通过CD4+ /CD8+在一定程度间接地了解机体的免疫功能。 B 淋巴细胞是唯一能产生抗体的细胞，识别不同的抗原后B细胞被激活而分化成为浆细胞，浆细胞识别特异性抗原进一步产生抗体发挥免疫功能，一些活化B细胞成为记忆性B细胞而在再次免疫应过程中发挥作用，使机体抵抗相同抗原的能力增强。B细胞占总淋巴细胞数的10%-20%，抗原呈递的细胞和Th2能促进B淋巴细胞增生分化并产生各种免疫球蛋白来发挥免疫效能4-7。胚胎早期在肝内分化为成熟B细胞，晚期及出生以后在骨髓分化成熟。成熟 B淋巴细胞主要位于淋巴结皮质浅层、脾脏红髓和白髓等周围的淋巴组织。 已有研究报道炎性细胞参与了急性心肌梗死的发生发展。在梗死的心脏,大量心肌细胞突然死亡导致其细胞内容物大量释放,引起剧烈的炎性反应。其中，几个不同但相互重叠的了路径在激活心梗后炎症方面发挥了作用。首先,亚细胞膜成分的释放激活补体级联反应8。大量的实验证据表明补体抑制持续性减弱心梗后炎症反应,从而强调了补体级联反应在触发缺血心肌中炎症反应的关键性作用9.第二,受损坏死细胞和细胞外基质释放出内源性报警信号--称为“损害(或危险)相关的分子模式”DAMPs。透明质酸片段,热休克蛋白,高迁移率族蛋白(HMGB1)、ATP和线粒体DNA可能在受伤心肌中作为关键危险信号强有力地刺激炎症级联反应10-11。DAMPs通过刺激toll样受体(TLR)家族的成员来发挥其促炎作用。在13个已知的哺乳动物TLRS中,TLR4被确定为心肌梗塞中介导炎性反应的关键受体12 。第三,在缺血组织中活性氧化合物的生成直接导致促炎级联反应。显著增加的活性氧突破内源性抗氧化防御系统产生自由基介导的氧应激损伤。此外,ROS通过激活心肌细胞中炎性复合体平台触发细胞因子和趋化因子级联反应 13-14。第四,在梗死的心脏中神经体液的通路(如儿茶酚胺和血管紧张素、醛固酮轴)的激活可能刺激炎症信号;然而,这些介质的行为不仅仅是调节炎症和调节血管生成和纤维生成反应，这些调节作用对修复反应至关重要。 最近研究显示无论细胞毒T细胞还是抑制性T淋巴细胞都在高血压的进展和血管重塑中起作用。同时，有证据表明，涉及T淋巴细胞的炎症反应可能大脑应激反应和血压升高触发。这些研究表明，T淋巴细胞将可能在治疗心血管疾病和肾脏疾病上为人们提供一种新的靶点。 免疫炎性反应与高血压的关系尚不全部明确, 尤其是炎性细胞的数量功能的变化对其的影响的研究不多。已有学者提出动脉压的升高与免疫存在相关，高血压患者的免疫球蛋白发生了变化，IgG总Ig和循环中的免疫复合物显著的上升了。表明了EH患者体液免疫的失调主要表现在免疫功能的亢进15。 有实验表明高血压为慢性炎症过程，多种炎性因子参与其中16。TNF-α作为一种重要促炎因子参与集体的免疫防御的功能。血管的免疫炎症反应还受到了白介素的影响，从而影响着高血压的发生。其中，高血压患者的IL-4同IL-10的含量呈负相关，表明它们存在着相互反应，共同影响到高血压的发生。免疫炎性反应可能能通过动脉硬化、斑块形成、血管的重构等影响着高血压的发生发展。而现今，高血压的治疗已经从单一的降压上升到提高患者的生活质量、延缓血管病变并且防止并发性疾病、压低EH患者的远期率等的高度。因而，人们对于EH患者的发病机理进行了深入的研究。免疫与EH的发生和进展密切相关，抑制患者的免疫炎性反应将是EH治疗的重要因素17。辛伐他汀可抑制动脉的炎症过程来稳定血管的内皮细胞，从而调整了血压，降低了心血管事件的发生概率18 由于研究设计和技术的差别, 所得出的结论并不完全一致。现在流式细胞仪的技术发展为细胞免疫实验提供了重要的方法。 老年性EH有EH的不具有的特性，它大多以收缩性动脉压升高为主要表现，这是因为老年性EH患者的大动脉壁功能与结构发生了变化19。现在，T细胞在自免性疾病、感染、肿瘤等疾病的研究中受到了更多的关注20，它可以反映患者的免疫情况,随着人们对EH机理深入探索,国内外对EH免疫功能临床实验已有不少报道21-23 有实验研究提示,EH的发生与免疫反应相关，老年EH病人存在着程度不同的各类免疫紊乱24。而T细胞可以调节机体体液免疫、细胞免疫的类别和强弱，它反应了机体的免疫状态。 临床上已有多种药物可以控制血压，包括了利尿剂、β-受体阻滞剂、钙离子阻滞剂、ACEI类、ARB类及а受体阻滞剂等。它们降压机制各不相同，其中利尿剂主要通过排钠来减少水钠潴留，从而减少容量负荷来降低血压，β-受体阻滞剂具有抑制RAAS系统的作用，负性肌力作用能够使心肌收缩力降低心率下降起到降压的作用。钙离子阻滞剂主要通过组织L型钙通道来减少血管平滑肌的钙离子内流来降低外周血管阻力。钙离子阻滞剂还能够减少钠离子的吸收，部分具有负性肌力作用25。ACEI类可抑制RAAS系统中ACE并减少缓激肽的降解。ACEI类还具有减少蛋白尿改善心肌重构的作用。ARB类主要通过组织AT1来减轻血管收缩以及水钠潴留和心血管的重构作用。上述各类药物可以单独或联合用于降血压。但是随着人们生活的水平的改善及对EH的深入研究，对于EH患者的治疗不仅要把动脉压控制在正常范围内，还强调了要减少并发症的产生，达到改善患者的生活质量及远期的存活率的目的。 阿托伐他汀是新一代HMG-CoA还原酶抑制剂，在临床上除了用于调脂稳定斑块外，但它仍有很多其他作用26。近来有研究显示，阿托伐他汀有一定的降压作用。它可以抑制内源性的胆固醇的产生，使肝内胆固醇含量下降。并且，它能促使LDL-C受体生成来降低血浆总胆固醇水平，另外，他汀类药物还可明显降低血浆中其他脂类例如TG的浓度，并升高HDL-C的含量。 研究表明，他汀类药物除了调脂作用外，还能调节免疫、稳定斑块、调节内分泌、抵抗氧化、减少高血压肾脏尿的微量白蛋白(microalbuminuria， MAU)从而减轻高血压的肾脏损害27-28。学者对其非降脂作用及机理进行了深入研究29。有调查表明近半数的EH病人伴有血脂异常，对血管内皮造成破坏而有助于AS，阿托伐他汀对血管内皮的作用较为复杂：1）NO是血管舒张因子，阿托伐他汀能激活NOS。促进NO释放。2）使LDL-C氧化阻力增加，3）对血管平滑肌的增殖其抑制作用，4）促进粥样硬化的斑块稳定性增高。有实验表明，阿托伐他汀可使NO水平升高而使内皮功能得到改善。 MMP-9属于基质金属蛋白酶类，它能降解多种胶原及明胶，在细胞外降解中起关作用，TIMP-1能抑制活化的MMP-9。在粥样斑块中巨噬细胞分泌MMP-9 ，斑块纤维帽的降解程度依赖MMP-9和TIMP-1的平衡。MMP-9它的活化使胶原裂解增加，TIMP- 1下降，二者的失衡可影响动脉弹性及心肌重构并造成并发症的发生。研究30-31显示阿托伐他汀能使MMP- 9 的活性降低从而达到稳定斑块降低心血管事件发生的作用32， MMP-9在高血压早期肾损害患者血清中升高，TIMP-1在血清中降低33-35．，而阿托伐他汀可以降低患者血清中的MMP-9，升高患者血清中的TIMP-1,同时尿微量蛋白下降。可阿托伐他汀可减轻高血压早期肾损害，对肾脏具有保护功能。 EH会引起动脉内皮损伤，使动脉壁损伤而促使动脉粥样斑块的形成。动脉硬化常伴有低度炎症，CRP标志着机体的急性炎症的发生， 而ｈ ｓ Ｃ Ｒ Ｐ是反应机体低度炎症的敏感指标，它也是动脉粥样硬化独立的危险因素36-37。 颈动脉内膜中膜厚度与CRP成正相关，研究表明阿托伐他汀可以降低血清中hsCRP的含量，提示阿托伐他汀可以改善高血压患者动脉的低度炎症38。 在脑血管疾病的独立危险因素中，EH是脑血管疾病最重要的独立危险因素。EH引起的AS是脑血管疾病发病的病理基础，因此，稳定斑块，防止脑组织出现缺血损伤的进展是急性脑梗治疗的关键。研究显示阿托伐他汀从多方面改善患者脑功能，它对血管内皮有恢复作用，能抗血小板、减轻炎症，可以较好的缓解患者的神经功能损伤。 hsCRP参与动脉粥样硬化的发生发展，它促使吞噬细胞和平滑肌细胞分化成泡沫细胞，并促进血栓的生成造成血管的损害。hsCRP的含量与脑梗死呈明显相关，它的含量和脑组织梗死面积呈相关性39。阿托伐他汀能降低病人hsCRP的水平表明它可以改善脑梗病人预后。纤维蛋白特异性降解产物D-二聚体可用于观察脑梗死的病程和疗效。正常人体中D-二聚体含量比较低，在形成血栓且激发纤溶时它会明显升高。由于脑梗死、血管损伤及炎症反应，脑组织成分进入血液中，促进凝血，并触发纤溶，使得D-二聚体升高。D-二聚体上是早期诊断脑梗的一项指标，同时能够较好的反应病情40。 研究显示，阿托伐他汀能够激活纤溶，从而促进对纤维蛋白的清除发挥抗血栓的作用。 阿托伐他汀能够在一定的程度上提高CHF病人的心功能、减少心室重构41;阿托伐他汀可以在转录水平抑制ACR1表达,从而有降压作用。也有关于阿托伐他汀对自身免疫性疾病研究。但关于阿托伐他汀对于高血压患者外周血T淋巴细胞表达的干扰作用研究很少。本文主要研究T淋巴细胞在老年高血压患者外周血的表达,及阿托伐他汀对T淋巴细胞的干预作用。 研究内容与方法 1. 实验材料 1.1实验试剂与材料 （1）淋巴细胞分离液 200mL*2 瓶（LTS 1077） ：天津灏洋生物制品公司 （2）PBS 缓冲液（HyClone SH30256.01B） ：Therm公司 北京 （3）红细胞裂解液(PN.A11894)：Beckman Coulter 公司，美国 （4）Anti-Human CD8 PC7(PN.737659)：美国 Beckman Coulter 公司 （5）Anti-HumanCD3 ECD（IM2705U） ：美国 Beckman Coulter 公司 （6）Anti-Human CD4 FITC (PN. 0049-42)：美国 Beckman Coulter 公司 （7）Anti-Human CD19 PC5(PN.737659)：美国 Beckman Coulter 公司 （8IgG-PE(PN.A0779)/IgG1-ECD(PN.A07797)/IgG1-PC5(PN.A07798)：美国 Beckman Coulter 公司 （9）Anti-Human CD56PE (PN.A07751)：美国 Beckman Coulter 公司 (10) CD45-FITC(PN.A07782):美国 Beckman Coulter 公司 1. 2 实验主要器材 （1）Epics XL 型流式细胞仪及配套设备：美国 Beckman Coulter 公司; (2)台式L-530低速离心机 ：长沙湘仪离心机仪器有限公司 （3）CellQuest流式细胞分析软件: 美国 Beckman Coulter公司 （4）TGL16M高速冷冻离心机：长沙湘智离心机仪器有限公司 （5）HHS型电热恒温水浴锅：上海博讯实业有限公司 （6）Model 680 酶标仪:BIORAD （7）超净工作台：德国Heraeus and Lishen公司 （8）高速低温离心机：美国 THERMO 公司 （9）光学显微镜及摄像系统：日本 Olympus 公司 （10）加样枪及枪头：北京维欣仪奥科技发展有限公司 （11）MX100-4A 微孔板震荡仪：杭州奥盛仪器有限公司 (12) 罗氏全自动生化分析仪 :瑞士罗氏公司 2.实验对象 选择 2012.11到 2014.12在弋矶山老年医学科住院的高血压未使用调脂药患者35例、高血压病且使用立普妥患者31例，非高血压病患者33例。排除标本 患者入院后详细询问病史，重点询问并记录患者的年龄，性别，吸烟史，高血压病史，糖尿病病史，家族冠心病病史等资料，并测量患者身高，体重等常规指标。并计算患者的体重指数（BMI）。计算公式为：BMI=体重(kg)/身高（㎡）。血压采用非同日采用人工血压计测量平卧位肱动脉血压，高血压诊断标准依据国际卫生组织/国际高血压联盟诊断标准： 未服用抗高血压药物情况下， 收缩压≥140mmHg(18.7千帕)， 和/或舒张压≥90mmHg （12千帕）。糖尿病依据依据我国1999年糖尿病学会设立标准：1、空腹血糖≥7mmol/L(126mg/dl)，2、有糖尿病症状（多饮，多食，多尿，消瘦等），随机血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl) ， 3.75g 糖 耐 量 试 验 （ OGTT 试 验 ） 2 小 时 血 糖 ≥11.1mmol/L(200mg/dl)。 2.1基本指标测定 搜集受试患者既往病史，例如EH、TDM、ACS、感染性疾病、吸烟饮酒史、传染病史等，重点询问并统计受试对象性别、年龄、体重、身高、EH、TDM、ACS病史，计算患者体重指数（BMI）BMI=体重(kg)/身高（㎡）。血压采用非同日采用人工血压计测量平卧位肱动脉血压，高血压诊断标准依据国际卫生组织/国际高血压联盟诊断标准： 未服用抗高血压药物情况下，收缩压≥140mmHg(18.7千帕)，和/或舒张压≥0mmHg （12千帕）。2、有糖尿病症状（多饮，多食，多尿，消瘦等），随机血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl) ， 3.75g 糖 耐 量 试 验 （ OGTT 试 验 ） 2 小 时 血 糖 ≥11.1mmol/L(200mg/dl)。 2. 冠心病，行冠脉CT或冠状动脉造影确诊了的患者。 2.2常规生化指标测量 抽取实验组与对照组患者入院后于次日清晨抽取其静脉血送至我院检验科进行常规生化指标的测定。这些指标包括：通过罗氏生化仪测定相关生化指标，如血常规，CRP，肝功能，肾功能（尿素氮，肌酐，尿酸），甲状腺功能，电解质，血凝常规，空腹血糖，血脂常规等。 2.3外周血T淋巴细胞亚群的检测 本实验使用FACSCalibur流式细胞仪进行流式细胞分析。 一、细胞制备与荧光染色 ⑴ 单细胞悬浮液制备：清晨采取两组病人空腹静脉血2ml，分别取50μ l抗凝全血,加入2个15ml的离心管中，在离心机上以3000r/min离心5分钟，弃掉上清液，加入PBS缓冲液100μ l悬浮细胞。 ⑵加入淋巴细胞分离液，再以3000r/min离心30分钟，分离的液体分三层，用吸管吸取中间白色絮状物，即为外周血单个核细胞。 ⑶吸取的单个核细胞中，加入红细胞裂解液1ml,并加入PBS缓冲液至体积10ml,震荡混匀，室温下放置10分钟,然后以2000r/min离心，重复2次 ⑷细胞固定：将所得单个核细胞置于2-3ml冷70%乙醇中南，混匀，并放置于4℃冰箱中过夜，等待上机。 ⑸ 荧光染色：在步骤（4）中单核细胞悬浮液加入两流式管分别，编号分为A,B。流式管A加入20μ l荧光抗体CD4-FITC、CD3-ECD、CD19-PC5、CD8-PC7、CD56PE、IgG-PE/IgG1-ECD、IgG1-PC5，流式管B加入IgG-PE /IgG1-ECD、IgG1-PC5，以及CD4、CD3、CD19、CD8、CD56的同型对照抗体，两流式管进行染色，水浴30分钟。 ⑹ 去除游离荧光抗体：在步骤（5）中A、B两管加入PBS缓冲液350μ l ，轻轻震荡混匀，放入离心机上以1500r/min离心5分钟，弃掉上清液。 ⑺ 重复步骤（4）两次，彻底洗涤细胞，去除游离荧光抗体。 ⑻上机前处理：在步骤（5）中获得细胞沉淀中加入100μ l仪器缓冲液，轻轻混匀细胞悬浮液，并将所得细胞悬浮液移入流式细胞仪专用管中，用于检测分析。 二、仪器操作 ⑴先装满鞘液筒，废液筒在上次使用过后清洗干净。 ⑵打开FC500MPL流式细胞仪和主机电源，仪器气路加压，排光气泡后使流式细胞仪处于负压状态，便于上述制备的细胞悬浮液吸入至流式细胞仪的吸管口 ⑶当指示灯变成绿色时表明流式细胞仪处于可以应用状态。 ⑷打开应用软件Cell Quest，设定相关条件，如所要检测的细胞数量，至少选取20000个以上细胞，调出获取条件，如前向散射角（FSC）和侧向散射角（SSC）选择Log方式，选择检测的波长及表达方式为点状二维图。 ⑸细胞吸入：将存有细胞悬浮液的FACS测定管放置流式细胞仪吸管口处。 ⑹预检测样品（可以根据细胞的浓度选取测定的速度） ，然后再实际检测。 ⑺按次序放置含有细胞悬浮液的试验管， 20000个以上细胞，所有数据将存入主机中，用以分析荧光强度，计算淋巴细胞中各标记的淋巴细胞百分比。 以CD3+表示总T淋巴细胞水平，CD3+CD4+双阳性表示T辅助淋巴细胞水平，CD3+CD8+双阳性表示T抑制淋巴细胞水平，CD3-CD16+56+表示NK细胞水平，CD3-CD19+表示B淋巴细胞水平。 3. 统计学处理 T淋巴细胞亚群百分比、体重，为计量资料，使用SPSS17.0统计软件处理数据，首先对单样本进行正态分布检验，然后对实验组和对照组进行两独立样本t检验，各组正态分布的资料以均数±标准差( ±S)表示，年龄、性别、、吸烟、冠心病为计数或频数资料，使用卡方检验（X2）来比较计算两组间的差异是否有统计学意义。确定P<0.05具有统计学意义。 结果 按照实验标准选择受试对象，选择35例未使用阿托伐他汀的高血压患者、有高血压病且使用阿托伐他汀干预治疗的患者31例，同时选择同期住院的33例非高血压病患者作为对照组。对实验组与对照组的年龄、性别、冠心病、糖尿病、吸烟等使用统计软件进行分析。经卡方分析后，测得P值分别为：>0.05;0.256；0.446；0.590；0.434，提示P值均大于0.05，差异不具有统计学意义，表明实验可以进入下一步的统计计算。 表1 高血压病组与非高血压病组患者基本资料统计分析 组别 高血压病组 n=35 非高血压病对照组n=33 P值 年龄 （岁±S） 86.03±4.39 85.48±3.30 >0.05 性别 男 女 30 5 31 2 0.265 冠心病 是 否 17 18 13 20 0.446 糖尿病 是 否 2 33 1 32 0.590 吸烟史 是 否 16 19 12 21 0.434 注：两组患者年龄为计量资料，经统计检验符合正态分布，采用两独立样本 t 检验，P<0.05；两组患者性别、冠心病、吸烟、糖尿病的患病人数数值为记数资料，采用卡方检验（X2）。 表2、高血压病组与非高血压病患者外周血T淋巴细胞亚群百分比的比较 组别 总T淋巴细胞(CD3+) T辅助淋巴细胞(CD3+CD4+) T抑制淋巴细胞(CD3+CD8+) T辅助/抑制淋巴细胞(CD4+/CD8+) NK淋巴细胞（CD3-CD16+56+） B淋巴细胞（CD3-CD19+） 高血压病组 60.95±13.59 36.13±10.74 21.99±10.42 2.10±1.28 22.25±12.24 非高血压对照组 69.18±11.10 39.48±10.16 23.33±7.89 1.99±0.88 16.42±4.48 6.77±4.15 P值 <0.01 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 <0.05 注：两组研究对象的T淋巴细胞亚群百分比均为计量资料，经单样本正态性检验符合正态分布，经两独立样本t检验，高血压组的CD3+、CD3-CD16+56+、CD3-CD19+与非高血压组相比较P值均小于0.05，具有统计意义，而两者间的CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+的差异比较均P值均大于0.05，差异不具有统计学意义。 两组总T淋巴细胞(CD3+)的比较 实验组的CD3+经统计，百分比为60.95±13.59， 非高血压对照组CD3+经统计，百分比为69.18±11.10，经2独立样本t检验，实验组与非高血压组相比较P值小于0.05，差异具有统计意义。（见图一） 图一、高血压与非高血压组总T淋巴细胞CD3+的比较 两组各淋巴细胞亚群的比较 实验组的CD3+、CD3-CD16+56+、CD3-CD19+经统计，百分比分别为60.95±13.59、22.25 ±12.24、9.91±4.80， 非高血压对照组CD3+、CD3-CD16+56+、CD3-CD19+经统计，百分比分别为69.18±11.10、16.42±4.48、6.77±4.15，经2独立样本t检验，实验组与非高血压组相比较P值均小于0.05，具有统计意义。其中高血压组的总淋巴细胞（CD3+）百分比较非高血压组降低，然而高血压组NK淋巴细胞（CD3-CD16+56+）和B淋巴细胞（CD3-CD19+）百分比较非高血压组均升高。 而实验组的CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+经计算后百分比分别是：36.13±10.74、21.99±10.42、2.10±1.28，非高血压对照组的CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+经计算后百分比分别是：39.48±10.16、23.33±7.89、1.99±0.88。经2独立样本t检验，实验组与非高血压组相比较P值均大于0.05，不具有统计意义。（见图二）。 图二、高血压与非高血压组T淋巴细胞各亚群百分比的比较 按照实验标准选择受试对象，其中高血压未使用调脂药患者35例、高血压病且使用立普妥患者31例。对实验组与对照组的年龄、性别、冠心病、糖尿病、吸烟等使用统计软件进行分析。经卡方分析后，测得P值分别为：>0.05;0.709;0.420;0.544;0.758;提示P值均大于0.05，差异不具有统计学意义，表明实验可以进入下一步的统计计算。 表3 高血压病组与阿托伐他汀干预组患者基本资料统计分析 组别 高血压病组 n=35 立普妥对照组n=33 P值 年龄 （岁±S） 86.03±4.39 86.81±4.00 >0.05 性别 男 女 30 5 28 3 0.709 冠心病 是 否 17 18 12 19 0.420 糖尿病 是 否 2 33 3 28 0.544 吸烟史 是 否 16 19 13 18 0.758 注：两组患者年龄为计量资料，经统计检验符合正态分布，采用两独立样本 t 检验，P<0.05；两组患者性别、冠心病、吸烟、糖尿病的患病人数数值为记数资料，采用卡方检验（X2）。 表4、高血压病组与阿托伐他汀干预T淋巴细胞亚群百分比的比较 组别 总T淋巴细胞(CD3+) T辅助淋巴细胞(CD3+CD4+) T抑制淋巴细胞(CD3+CD8+) T辅助/抑制淋巴细胞(CD4+/CD8+) NK淋巴细胞（CD3-CD16+56+） B淋巴细胞（CD3-CD19+） 高血压病组 60.95±13.59 36.13±10.74 21.99±10.42 2.10±1.28 22.25±12.24 9.91±4.798 立普妥对照组 67.09±17.33 44.11±11.42 17.35±6.33 2.92±1.40 14.23±10.14 9.39±6.67 P值 >0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 >0.05 注：两组研究对象的T淋巴细胞亚群百分比均为计量资料，经单样本正态性检验符合正态分布，经两独立样本t检验，高血压组的CD3+、CD3-CD19+与非高血压组相比较P值均大于0.05，差异不具有统计意义。CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+、CD3-CD16+56+与非高血压组相比较P值均小于0.05，差异有统计意义。 高血压组的CD3+经统计，百分比分别为60.95±13.59，阿托伐他汀干扰组CD3+经统计，百分比为：67.09±17.33。经2独立样本t检验，实验组与非高血压组相比较P值大于0.05，差异不具有统计意义。 两组T淋巴细胞CD3+的比较； 图三、高血压与阿托伐他汀干预组总T淋巴细胞CD3+的比较 高血压组的CD3+、CD3-CD19+经统计，百分比分别为60.95±13.59、9.91±4.80，阿托伐他汀干扰组CD3+、CD3-CD16+56+、CD3-CD19+经统计，百分比分别为：67.09±17.33、9.39±6.67。经2独立样本t检验，实验组与非高血压组相比较P值均大于0.05，不具有统计意义。 高血压组的CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+、CD3-CD16+56+经统计，百分比分别为36.13±10.74、21.99±10.42、2.10±1.282、22.25 12.242，阿托伐他汀干扰组CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+、CD3-CD16+56+经统计，百分比分别为： 44.11±11. 42、17.35±6.33、2.92±1.40、14.23±10.14、。经2独立样本t检验，实验组与非高血压组相比较P值均小于0.05，差异有统计意义。（见图四） 两组各T淋巴细胞各亚群的比较 图四、高血压与阿托伐他汀干扰组T淋巴细胞个亚群百分比的比较 讨论 EH为临床上的常见疾病，当年龄增长是EH的发生率也会持续上升，大于60岁的老年人群中，高血压发生率约为50%42。高血压严重影响着人们的生活质量，还会导致心脏、脑、肾脏、视网膜等多种靶器官的损害，促使冠脉粥样硬化、动脉瘤的形成、脑梗死脑出血、肾功能衰竭、视力明显下降等。现今我国社会日趋老年化，EH受到了社会更多的重视。从血流动力学角度来说，血压主要取决于心脏输出量与体循环周围血管阻力，平均动脉血压等于心输出量乘以总外周血管阻力。高血压的病理生理作用主要表现在心脏和血管，一般早期无明显变化，随着时间的进展渐渐出现心室肥厚与扩大以及小动脉的管壁相对增厚及血管腔内径变小，导致靶器官缺血损伤。有研究显示，EH病理生理机制涉及到免疫反应。为了探讨免疫反应与老年EH的关系，本实验观察了T细胞在老年EH患者外周血中的表达情况。 本实验为观察T淋巴细胞亚群在老年患者体内的表达情况，以及立普妥对老年人外周血T细胞亚群干预的研究。通过比较老年高血压组与非高血压组外周血T淋巴细胞各亚群百分比，结果显示实验组的CD3+、CD3-CD16+56+、CD3-CD19+经统计，百分比分别为60.95±13.59、22.25 ±12.24、9.91±4.80， 非高血压对照组CD3+、CD3-CD16+56+、CD3-CD19+经统计，百分比分别为69.18±11.10、16.42±4.48、6.77±4.15，经2独立样本t检验，实验组与非高血压组相比较P值均小于0.05，具有统计意义。其中高血压组的总淋巴细胞（CD3+）百分比较非高血压组降低，然而高血压组NK淋巴细胞（CD3-CD16+56+）和B淋巴细胞（CD3-CD19+）百分比较非高血压组均升高。 而实验组的CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+经计算后百分比分别是：36.13±10.74、21.99±10.42、2.10±1.28，非高血压对照组的CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+经计算后百分比分别是：39.48±10.16、23.33±7.89、1.99±0.88。经2独立样本t检验，实验组与非高血压组相比较P值均大于0.05，不具有统计意义。 而通过比较高血压组与阿托伐他汀组结果提示：实验组的CD3+、CD3-CD19+经统计，百分比分别为60.95±13.59、22.25 ±12.24、9.91±4.80， 非高血压对照组CD3+、CD3-CD16+56+、CD3-CD19+经统计，百分比分别为69.18±11.10、16.42±4.48、6.77±4.15，经2独立样本t检验，实验组与非高血压组相比较P值均大于0.05，不具有统计意义。而实验组的CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+经计算后百分比分别是：36.13±10.74、21.99±10.42、2.10±1.28，非高血压对照组的CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+经计算后百分比分别是：39.48±10.16、23.33±7.89、1.99±0.88。经2独立样本t检验，实验组与非高血压组相比较P值均小于0.05，具有统计意义。 EH是在老年群体中较为多见，高血压它可以造成心脏肥大和心力衰竭、动脉硬化重构、脑血管病变、肾功能减退及视网膜渗出和视力下降等，这严重影响着老年EH患者的生活状况，还会对老年EH病人的造成生命危险。EH的发病机制尚未完全明确，目前人们普遍认可的机制有：1. 激素机制：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）参与高血压的发病，可使小动脉平滑肌收缩及水钠潴留。2.肾脏机制：肾性水钠潴留可通过压力-利尿钠机制使水钠被排泄，从而使血压升高。3. 神经机制：儿茶酚胺等一些神经递质的浓度、活性失调可以使交感神经过度激活从而使动脉压升高。4.血管机制：动脉结构功能改变参与高血压的发生，血管内皮细胞功能异常导致氧自由基产生增加，NO灭活增强，血管炎症，氧化应激等影响动脉弹性功能从而影响血压。5.其它机制，包括胰岛素抵抗等其他机制，同时人们也开始认识到炎症反应也参与病人的病理生理过程。 低度炎症在心脏血管病中，特别是EH的发生和进展中起到一定的作用，血液循环和组织中的淋巴细胞参与其中，T淋巴细胞亚群参与EH的发生和血管重构。本实验提示两组的总淋巴细胞数、NK淋巴细胞数、B淋巴细胞数百分比之间的差异均有统计学意义，其中，高血压组总淋巴细胞（CD3+）百分比较非高血压组降低，然而高血压组NK淋巴细胞（CD3-CD16+56+）和B淋巴细胞（CD3-CD19+）百分比较非高血压组均升高，提示T淋巴细胞参与老年高血压的病理生理过程。免疫细胞的浸润是血管炎症的特征性表现，心脏血管的炎性反应是心脏血管疾病和EH发生和发展的一个重要机制43。血管的重构参与EH的发病，而炎症能影响血管增长及其平滑肌细胞的增殖从而影响着血管的重构，因而炎症可能通过影响血管重构来影响EH的发病44-45。因此，这为炎症可能参与EH的发病提供了依据。另外，炎症能导致心脏血管的功能障碍，其特征表现为血管内皮表达更多的细胞黏附分子单核/巨噬细胞树突状细胞和自然杀伤细胞及B和T淋巴细胞在血管壁各层中的聚集。高血压患者循环系统中的细胞因子及其配体增加了46。血管炎症导致血管功能障碍，高血压病患者及锯齿动物动脉中粘附分子及其配体表达的增加、白细胞外渗、细胞因子的生成、增加了的氧化应激、免疫细胞和促炎信号传导途径的活化都支持血管炎症参与高血压病的病理生理机制。最近，先天性和适应性免疫在心血管疾病及高血压病中的作用得到了越来越多的认可47。 现在人们更加深刻地认识到先天性和适应性免疫均在心脏血管疾病及EH中的作用，各种淋巴细胞发挥了作用。CD4+T细胞在免疫应答中起辅助调节作用，称为T辅助细胞（T helper cell ,Th）,主要合成并分泌细胞因子，分为Th1和Th2和Th17。Th1细胞在IL-12的作用下成熟，并产生γ-干扰素和IL-2.Th1通过树突状细胞和巨噬细胞参与抗病毒、细胞内细菌和真菌过程48。 Th2 and Treg lymphocytes.。 Th2淋巴细胞在IL-4的影响下成熟；它们产生IL-4、IL-5和IL-13，并且通过作用于嗜酸性粒细胞来参与机体抵御寄生虫。Th2促进B淋巴细胞增生分化并产生抗体。Th17淋巴细胞在转化生长因子-Β (TGF-Β)等的作用下成熟，并且生成IL-17A and F, IL-21 and IL-22。Th17参与抗胞内细菌和真菌，同时。在IL-23的驱动下Th17淋巴细胞参与自身免疫。 另一种淋巴细胞亚群是T调节淋巴细胞（Treg细胞）。早于20年前人们第一次描述CD4+ T细胞的一个亚群可以阻止自身免疫反应。有趣的是这些开创性的试验中的一个是采用锯齿动物淋巴细胞过继转移模型，它能够减少心脏移植中的移植排斥反应49。 T淋巴细胞按照其在免疫应答中的功能分为辅助T细胞、CTL和调节T细胞（Tregulatory T cell,Tr）.CTL是有免疫杀伤作用的亚群，而Tr是有免疫抑制作用的细胞亚群，除了对T细胞亚群具有抑制作用外，还对树突状细胞及巨噬细胞产生负向调节作用。它在维持免疫稳态中起到关键性的作用50。TCD4+CD25+调节性T细胞是其中主要细胞组群。 最近研究显示无论细胞毒T细胞还是抑制性T淋巴细胞都在高血压的进展和血管重塑中起作用。同时，有证据表明，涉及T淋巴细胞的炎症反应可能大脑应激反应和血压升高触发。 另外，血压升高和炎症浸润发生在血管和肾脏，这些器官th1淋巴细胞占主导地位，并且炎症介质也上调了。血管紧张素II通过刺激淋巴细胞（可能是Th1细胞）增强了高血压性肾损害，并且诱导肾损害并不需要这些产生心脏肥大效应的淋巴细胞51。 高血压的病理生理机制与这种外周炎症反应相关，Th1参与其中，但其过程尚不清楚。 有研究显示， B细胞的缺乏可导致高血压的程度降低，该研究表明了Th1在升高血压和增强血管重构中起作用。TH17细胞分泌的IL-17在维持血管紧张素II诱导高血压和血管功能失调中起关键作用。 有一篇发表的文章52支持了Treg细胞在心血管疾病中的潜在作用。该文章指出，ttransfed Treg细胞的免疫抑制作用改善了注射血管紧张素ii小鼠的心脏损害和电重构，这独立于降压效果。这些数据表明调节性T淋巴细胞在心肌重构发病机制中的作用仅次于血压升高。有研究表明53，Tr能够通过白介素-10介导的先天性免疫抑制来调节肾脏缺血再灌注损伤。 T淋巴细胞在高血压和其他形式心血管疾病中的作用现在才开始变得清晰和有据可循。几乎没有研究可以提供足够的信息来发展成治疗高血压和其他心血管疾病的免疫干预治疗方案。然而，人们今天对T细胞在EH中作用的初步的了解可以激励人们进一步的研发出可以控制动脉压升高或动脉压升高引起的各器官病变。 总之，实验表明老年EH病人T细胞总数发生了变化，T细胞总数下降表明老年EH病人的CD3+被消耗，而有研究表明把正常胸腺移植到自发性高血压鼠（SHR）体内后可以显著降低SHR的动脉血压54-55。而高血压组的NK细胞、B细胞数量增多，其中，NK细胞是一种非特异性免疫细胞，活化后它能释放细胞因子来调节免疫功能。 B淋巴细胞是一种特异性免疫细胞，被抗原呈递细胞、Th细胞激活后分化为浆细胞，释放抗体来参与机体的免疫反应。本研究结果提示高血压患者外周血T辅助淋巴细胞（CD3+CD4+）、T抑制淋巴细胞（CD3+CD8+）、T辅助/T抑制（CD4+/CD8+）百分比并没有发生有统计学意义的改变。虽然这些细胞百分比没有发生改变，但可能存在细胞活化比例改变，仍有待于进一步研究。 这些研究表明，T淋巴细胞将可能在治疗心血管疾病和肾脏疾病上为人们提供一种新的靶点。 阿托伐他汀是新一代HMG-CoA还原酶抑制剂，在临床上除了用于调脂稳定斑块外，但它仍有很多其他作用。近来有研究显示，阿托伐他汀有一定的降压作用。 阿托伐他汀在临床上用于治疗多种疾病，它可抗动脉粥样硬化、保护脑梗患者神经组织、减少EH患者尿微量蛋白、延迟非纤维化、保护急性脑梗病人的脑组织、明显降低帕金森的发病、明显降低脓毒血症的发生，还有一定的降压作用。 冠心病在老年人中较为多见，它可造成急慢性心肌损害，导致心肌重构、心功能降低。LDL可促进巨噬细胞和血管平滑肌细胞形成泡沫细胞，并导致血管炎症，它促使AS，粥样硬化斑块可以由于血管内皮细胞被LDL损伤而不稳定且易于破裂。而实验表明阿托伐他汀可通过升高NO浓度来改善血管内皮功能从而发挥抗动脉硬化作用。心肌梗死后心衰严重影响着患者的生活质量与生存率，它与心肌重构相关，最主要表现在心肌细胞肥大及间质纤维化。现有实验表明，阿托伐他汀可降低心肌中高表达的转化生长因子子( TGF － β)，从而改善心脏凋亡、纤维化及重构。 阿托伐他汀可以用来防治冠心病，主要是通过改善心脏、血管的重构及炎性反应来起作用。另外，阿托伐他汀还有一定的降压作用，有临床研究表明他汀类药物可使高血压患者的血压更易控制在正常范围，研究显示阿托伐他汀可在转录水平抑制血管紧张素 Ⅱ1 型受体( ATR1)的表达从而使血压下降。 脓毒症是感染性全身性疾病，它是一种持久的、失控的炎症反应。脓毒症发生发展过程中内皮细胞受损使抗炎和促炎的平衡失调。研究表明阿托伐他汀可明显改善脓毒血症的发生率56。 本实验研究了表明了老年高血压患者外周血T淋巴细胞CD3+、及NK细胞、B淋巴细胞百分比升高，表明T淋巴细胞参与了高血压的病理生理机制，而CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+百分比较非高血压患者并无明显差异，然而本实验没有涉及T淋巴细胞活化情况的研究，所以这些细胞在高血压中所起的作用仍不可就此忽视。同时本实验研究了阿托伐他汀对高血压患者外周血T淋巴亚群表达的影响，从而观察阿托伐他汀对高血压低度炎症影响的新路径。研究表明，阿托伐他汀干预后CD3+百分比无明显改变，而CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+发生了有统计学意义的改变，其中CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+发生了上调，而使CD3+CD8+百分比下降，另外阿托伐他汀可以作用于NK淋巴细胞，使之百分比下降。而外周血T淋巴细胞与高血压的发生呈相关性。可以推测阿托伐他汀可能通过控制T淋巴细胞百分比来调节血压。 结论 本实验表明T淋巴细胞在老年高血压患者外周血中减少，表明高血压所引起的外周低度炎症与T淋巴细胞的消耗相关。而阿托伐他汀调制老年高血压患者外周血T淋巴细胞，而有实验表明阿托伐他汀同时具有降压作用，可以推测阿托伐他汀可能降低外周血管低度炎症来治疗高血压病，然而其具体机制尚未完全明了，仍有待于进一步研究。 参考文献 1.华 方宁远 陆惠华 孟超，老年高血压病患者心脏结构改变与心律失常的关系. 2004, 24(B11):49-52. 2.血压病人血压控制不理想的原因及护理方式的探讨 郝艳霞-《中国中医药咨讯》2011，3(19)-2011. 3.[1] 孙宁玲[1] 王鸿懿[1] 马庆春[1], 原发性高血压患者血浆肾素活性水平与血压和尿钠的关 系, 《中华老年心脑血管病杂志》2012，14(8). 4.yerich, K. & Novak, N. 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Key words: acute myocardial infarction;immune inflammatory injury;myocardial remodeling 1 急性心肌梗塞后的免疫炎性反应 1.1心梗后免疫炎性反应的启动 在梗死的心脏,大量心肌细胞突然死亡导致其细胞内容物大量释放,引起剧烈的炎性反应。其中，几个不同但相互重叠的了路径在激活心梗后炎症方面发挥了作用。首先,亚细胞膜成分的释放激活补体级联反应 [2]。大量的实验证据表明补体抑制持续性减弱心梗后炎症反应,从而强调了补体级联反应在触发缺血心肌中炎症反应的关键性作用[3] 。第二,受损坏死细胞和细胞外基质释放出内源性报警信号--称为“损害(或危险)相关的分子模式”DAMPs。透明质酸片段,热休克蛋白,高迁移率族蛋白(HMGB1)、ATP和线粒体DNA可能在受伤心肌中作为关键危险信号强有力地刺激炎症级联反应[4],[5]。DAMPs通过刺激toll样受体(TLR)家族的成员来发挥其促炎作用。在13个已知的哺乳动物TLRS中,TLR4被确定为心肌梗塞中介导炎性反应的关键受体[6] 。第三,在缺血组织中活性氧化合物的生成直接导致促炎级联反应。显著增加的活性氧突破内源性抗氧化防御系统产生自由基介导的氧应激损伤。此外,ROS通过激活心肌细胞中炎性复合体平台触发细胞因子和趋化因子级联反应 [7], [8]。第四,在梗死的心脏中神经体液的通路(如儿茶酚胺和血管紧张素、醛固酮轴)的激活可能刺激炎症信号;然而,这些介质的行为不仅仅是调节炎症和调节血管生成和纤维生成反应，这些调节作用对修复反应至关重要。 1.2心梗后免疫炎性反应的激活 1.2.1心梗后免疫炎性反应中的炎性细胞 人们对启动梗塞后炎性反应的细胞类型知之甚少，它们包括心肌固有成纤维细胞、微血管内皮细胞、心脏肥大细胞。显然,死亡的心肌细胞和心肌细胞外基质的降解产物作为一种危险信号源引起的炎症反应。心脏固有成纤维细胞是哺乳动物心脏中数量最多的非心肌细胞,它可以作为前哨细胞,感知组织缺血和心肌细胞损伤,并产生炎性细胞因子和趋化因子[9]。微血管内皮细胞也可能是炎症蛋白的重要来源;内皮细胞激活和粘附分子的表达,如选择素和细胞间粘附分子(ICAM)1是白细胞的粘附和聚集的关键步骤[10]。另一种对心梗后炎性反应的启动有潜在作用的细胞类型是心脏肥大细胞。位于心脏血管周围,肥大细胞含有大量的预先合成的促炎介质(如组胺和肿瘤坏死因子(TNF)-α),并能合成细胞因子和生长因子[11] 。 1.2.2心肌梗塞中的白细胞亚群的迁移 TLR / il -1和补体级联激活后刺激核因子(NF)-κB信号,从而促进内皮细胞和成纤维细胞促炎表型的表达。活化的内皮细胞表达黏附分子并分泌大量的趋化因子[10];CXC和CC趋化因子与内皮及基质粘多糖结合，产生一个化学趋化梯度，导致梗塞灶中中性粒细胞和单核细胞边集并迁移出血管。 CXC趋化因子(如IL-8),C5a，白三烯和血小板活化因子(PAF)通过中性粒细胞介导梗塞中的渗出。中性粒细胞从血液循环迁移到受损组织中是通过多步骤粘附级联反应反应来介导的[12]。最初,循环系统中自由移动的中性粒细胞被血管“捕获”，并沿着毛细血管后小静脉滚动。这种相互粘附运动有选择素家族成员介导。中性粒细胞表达L-选择素，内皮细胞表面表达P -选择素和E-选择素。这些选择素在中性粒细胞与内皮细胞表层相接触后感知活化介质(如CXC趋化因子和补体级联成员),从而激活整合素和粘附分子。活化的整合素、粘附分子通过与内皮细胞表达的配合基：细胞间黏附分子-1（ICAM-1)相互作用介导中性粒细胞和内皮细胞牢固的粘附在一起。整合素在使中性粒细胞向梗塞心肌组织迁移中的决定性作用[13]。 最后，附着的中性粒细胞可能通过内皮细胞跨膜蛋白间的相互作用迁移至梗塞灶。这些内皮细胞跨膜蛋白包括血小板内皮细胞粘附分子(PECAM)1、ICAM-1,血管内皮钙粘蛋白(VE)等。 17. 伴随着中性粒细胞的迁移，单核细胞和淋巴细胞开始浸润梗塞灶.在梗塞灶，特定的趋化因子/趋化因子受体被顺序激活，然后对被选中的单核细胞亚群产生趋化作用。在梗塞的心脏，单核细胞的表型不断地受到周围富含细胞因子和生长因子的环境的调节。心梗患者巨噬细胞集落刺激因子 （M-CSF)明显高于正常人，并驱使单核细胞向巨噬细胞分化[14]. 梗塞灶的动态环境可导致巨噬细胞不同的亚群生，从而调节成纤维母细胞活动,基质代谢和血管生成并协调组织修复反应[15]。 1.3心梗后免疫炎性反应的消退 1.3.1参与心梗后免疫炎性反应消退的炎性细胞 在心肌,甚至细微结构改变会导致明显的功能障碍,炎性反应的时间限制和空间限制对心肌梗塞的修复至关重要。最佳的组织修复需要及时激活内源性抑制信号,内源性抑制信号能抑制炎症级联,同时可激活修复路径[16]。由于不受控制炎症活动的潜在灾难性后果,多个进化停止信号对组织损伤后炎性反应有负性调节作用。尽管消退受损心肌的炎症有重要意义，但我们对心梗后炎性反应负性调节的路径的理解仍然有限。 所有涉及心脏修复的细胞可能都参与心梗后炎症反应的抑制和消退。由于其规律的募集和不同的细胞因子和生长因子表达模式，单核细胞亚群非常适合作为炎症反应的主要调节因子。有实验表明，单核细胞和可表达趋化因子受体CCR5的调节性T细胞(treg)，在修复心梗上对炎症反应的抑制有重要作用[17];其他抑制性单核细胞亚群仍有待确定。中性粒细胞可能通过它们的死亡抑制心梗后炎症：巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的清除,触发抗炎介质的释放，从而介导炎症的吸收。 1.3.2参与心梗后免疫炎性反应消退的抑制信号 炎症的抑制可能涉及多种抑制信号，包括分泌蛋白（比如转化生长因子 (TGF)-β和 IL-10) ）和抑制促炎级联反应的胞内介质。IL-10显示了在心梗中的迟发诱导进程，它主要由巨噬细胞亚群和T细胞亚群表达[18]。虽然il - 10强有力地抑制单核细胞产生促炎细胞因子，但使用基因敲除动物的体内研究并没有表明il - 10在消除梗死后炎症反应中的关键作用[19]。在心梗中，il - 10上调也可能通过诱导单核细胞产生金属蛋白酶组织抑制剂而发挥稳定基质的作用[22]。TGF-β亚型在心梗时表达会增加并对炎性反应起到负性调节作用。而在心梗中，血管紧张素II信号的激活可能对诱导产生TGF-β发挥重要作用[20]。TGF-β可能通过对巨噬细胞去活化, 下调促炎细胞因子、趋化因子和内皮细胞粘附分子的合成,促进抑制性淋巴细胞亚群（包括 Tregs）的分化来发挥抗炎作用 [21],。除了调节炎症的作用,TGF-β还能有效的发挥保护基质的作用，而且是心梗的基质重构的调节中的关键性介导因子。TGF-β刺激诱发肌成纤维细胞分化转移并提高结构蛋白和细胞基质蛋白的合成[22] 。 TGF-β还抑制降解细胞外基质的蛋白酶的活性,并加强蛋白酶抑制剂,如TIMP-1和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的生成。 对炎症信号的负调节涉及到参与心脏修复的不同类型细胞的不同路径的激活。生长分化因子(GDF)-15,一种TGF-β相关细胞因子,已被确定为抑制中性粒细胞整合素激活的基本抑制分子,它能防止过多的白细胞受趋化因子介导聚集到内皮[23]。有研究已经把白介素受体相关蛋白(IRAK)- M定义为心梗后炎性反应负调节的重要刺激物[24];IRAK-M是通过抑制巨噬细胞中的TLR / IRAK-1依赖信号来发挥其抗炎作用.成纤维细胞也表现出IRAK-M 的上调;然而,纤维母细胞IRAK-M抑制细胞的基质降解能力但并不影响趋化因子和细胞因子的表达[30]。 2心梗后免疫炎性反应对心肌细胞的损伤 在急性心肌梗塞时,死亡的心肌细胞释放大量的细胞内容物，并引起强烈的炎性反应。炎症保护受损皮肤的组织或粘膜表面免受细菌污染，但炎症反应并不演化为对心肌的保护。人们设想损伤相关的强烈炎性反应可能对于心梗后无菌环境过于强烈，并且对于精细的心肌结构是有害的。白细胞浸润、溶解坏死的心肌细胞,并激活修复路径形成疤痕。心室重构能修复心肌梗塞,同时，梗塞后重构受到炎症级联反应的驱使并参与心力衰竭的发展。 在过去的40年里,早期再灌注策略的发展和在药物与介入治疗方面的进步使得急性心肌梗塞患者的死亡率显著下降[25]。提高的生存率归功于更好的心肌抢救，然而这种心肌抢救导致了心衰病人数量的增加。一项评估当时急性心肌梗塞病人存活和预后趋势的调查显示,显著下降的5年死亡率与5年心衰发病率的显著增加相关联[26] 。心肌梗塞后心衰的发病机制与心肌重构的发展相关联。心肌重构是一个几何学、形态学、分子学及功能方面的改变的集合,它同时涉及到梗死与未梗死的心肌,导致了心脏扩大、心室功能功能异常,并且与不良事件的发生相关[27]。心肌重构的严重程度不仅取决于急性梗死面积的大小,还取决于修复反应的性质特征[28] 3靶向治疗炎性反应防止不利的心肌重构的前景 由于在心肌梗塞后炎症的扩散引起基质降解和心肌细胞的凋亡。及时地抑制梗塞后炎性反应可能对防治室壁膨隆及进行性心功能衰退至关重要。 靶向治疗特定炎症介质的疗法可能在再灌注梗塞灶内不能抢救相当数量的心肌细胞,但可以防止心室扩张和不利重构（心梗后心衰的标志）。在老鼠模型中,il -1或MCP-1信号的丢失明显减弱了房室扩张而不减小梗塞灶[35]。炎症诱导的心梗后不利重构，可能是由于基质内糜蛋白酶的激活和随后出现的基质损失，导致梗塞灶抗拉强度减低，心肌细胞滑移和能支持心肌细胞生存和功能的基本基质源性稳态信号的损失。因此,抑制il -1或MCP-1在减弱心梗后重构方面可能是有前景的策略。使用il -1受体拮抗剂抑制心梗病人il -1所取得的鼓舞人心的早期结果[29]可能提示，这些策略在阻止不利重构上的作用前景远大。 将这些概念应用与临床需要识别心梗后重构病理生理上的复杂性。急性心梗后,患者可能有非常不同的反应,在某种程度上 ,这种反应独立于梗死灶的大小。有些病人表现出明显的房室扩张和快速发展为收缩功能障碍和心力衰竭,而另一些病人发展为明显的心肌纤维化，而心肌纤维化与心脏的舒张功能障碍相关。年龄、性别、遗传素质和病态条件(如糖尿病或高血压)可能会影响重构反应。表现为更广泛的扩张性重构的病人，可能有长期或过强的心肌炎性反应，这可能是由机体对炎症反应负调节的缺陷引起。这些人可能是有针对性的抗炎策略的最佳人选，有针对性的抗炎策略是为了防止不利重构的进展。另一方面,有显著心肌纤维化和舒张功能不全(如糖尿病)患者[30] 可能出现过于活跃的TGF-β信号。这些患者可能会受益于针对促纤维化的TGF-β/ Smad信号途径的策略[31]。对心梗病人实施有针对性的炎症介质的策略将需要使用生物标记法来识别每个病人主要的病理生理过程。例如,血液循环中促炎介质(如MCP-1)水平长时间增加的患者[32] 。由于房室膨胀重构的进展预后可能更差，他们可能会受益于有针对性的炎症抑制。另一方面,反应基质合成增加的生物标记[33] 。可能识别各过多的纤维化。因此,个体化的生物标记法可能需要有效针对心梗后心脏重构[34] 。 参考文献 1.丁清琳,急性心肌梗死患者发病率及死亡率与性别年龄关系安徽医学，2005年第5期 2.李玉明、周欣，以炎症反应为靶点的心肌梗死后心室重塑干预新进展，心血管网 2014.1.16 3.付金容、林国生，补体C1抑制剂对缺血心肌补体C3合成及炎性反应的影响，海南医学 2013年 第二十四卷二十一期 3125-3127. 4. 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Transl Res. 2012;159:197–204.。 附录 毕业论文设计流程示意图 作者简介及读研期间主要成果 姓名 李艳红 性别 女 出身年月 1987.09 民族 汉 籍贯 湖北随州 联系方式 18375338446 工作及学习经历 学习经历： 2004年9月-2007年6月 就读于广水市实验高中 2007年9月-2012年6月 就读于咸宁学院临床医学专业 2013年9月-2016年6月 就读于皖南医学院研究生院老年医学专业 工作经历： 2010年3月-2011年3月 见习于咸宁市中心医院 2011年3月-2012年3月 于上海市闸北医院实习 2013年9月-2016年6月 于皖南医学院第一附属医院弋矶山院老年科读老年医学研究生 已发表的学术成果 在《中国心血管疾病研究》杂志发表《》 致 谢 时光飞逝，转眼就要毕业了，回顾硕士研究生三年的生活，充满着无尽的回味。不论是仅仅半年的校园生活还是两年的医院科室生活，都是那么的丰富多彩。在医院实习期间不仅得到了老师及师兄弟的帮助，关心和支持还得到了患者家属的肯定。值此毕业论文完成之际，我谨向所有关心，帮助过我的人们表示最诚挚的感谢与最美好的祝愿! 首先要感谢我的导师，她严谨的治学精神，精益求精的工作作风，深深地感染和激励着我。对我从进科的医嘱书写，病例书写抓起，一边又一边的修改每日的病程记录，迫使我去翻阅资料对疾病有了更深刻的认识。从对临床操作的一无所知，到可以独立完成简单胸腔穿刺，骨髓穿刺，插胃管，心肺复苏等简单操作，学会了查房时与患者及家属的交流方式及沟通技巧。第一篇综述导师不厌其烦的指导我修改达10遍之多，最终成功发表。从本课题的设计到实验的最终完成，导师始终给予我细心的指导和不懈的支持。两年多来，老师不仅在学业上给我以精心的指导，同时还在思想、生活上给我以无微不至的关怀，在此谨向导师致以诚挚的谢意和崇高的敬意，我会铭记于心。 我还要感谢科室主任王主任，在他的领导下让科室成为全院医护人员羡慕的榜样科室，他平易近人，情操高尚，具有渊博的知识，严谨求实的科研精神，不倦的探索精神，良好的医德医风，精湛的医学技术，独特的领导才能，尤其幽默风趣查房方式，让我们每天都能在轻松幽默的环境中结束一天的工作。 我还要感谢科室全体医护人员对我的关心和帮助以及在临床学习中的悉心指导，不仅教会了我怎样工作，更教会了我怎样为人处事，怎样生活，在他们无私的帮助下，使我能够顺利完成研究生三年的学业。 感谢在座的各位论文答辩委员会专家，在百忙之中抽出宝贵时间并提出宝贵意见。 感谢我的同学，师兄师姐，师弟师妹们在实验中给我的支持与鼓励！让我克服了一个又一个的困难，希望今后的学习更上一层楼，最终找到自己满意的工作。 毕业设计（论文）原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重承诺：所呈交的毕业设计（论文），是我个人在指导教师的指导下进行的研究工作及取得的成果。尽我所知，除文中特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或组织已经发表或公布过的研究成果，也不包含我为获得 及其它教育机构的学位或学历而使用过的材料。对本研究提供过帮助和做出过贡献的个人或集体，均已在文中作了明确的说明并表示了谢意。 作 者 签 名：　　 　 　　日　 期：　　 　 　　 ​​​​​​​​​​​​ 指导教师签名：　　 　 　　 日　　期：　　 　 　　 使用授权说明 本人完全了解 大学关于收集、保存、使用毕业设计（论文）的规定，即：按照学校要求提交毕业设计（论文）的印刷本和电子版本；学校有权保存毕业设计（论文）的印刷本和电子版，并提供目录检索与阅览服务；学校可以采用影印、缩印、数字化或其它复制手段保存论文；在不以赢利为目的前提下，学校可以公布论文的部分或全部内容。 作者签名：　　 　 　　 日　 期：　　 　 　　 ​​​​​​​​​​​​ 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权　　 　 　大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 涉密论文按学校规定处理。 作者签名： 日期： 年 月 日 导师签名： 日期： 年 月 日 指导教师评阅书 指导教师评价： 一、撰写（设计）过程 1、学生在论文（设计）过程中的治学态度、工作精神 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、学生掌握专业知识、技能的扎实程度 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 3、学生综合运用所学知识和专业技能分析和解决问题的能力 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 4、研究方法的科学性；技术线路的可行性；设计方案的合理性 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 5、完成毕业论文（设计）期间的出勤情况 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 二、论文（设计）质量 1、论文（设计）的整体结构是否符合撰写规范？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、是否完成指定的论文（设计）任务（包括装订及附件）？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 三、论文（设计）水平 1、论文（设计）的理论意义或对解决实际问题的指导意义 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、论文的观念是否有新意？设计是否有创意？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 3、论文（设计说明书）所体现的整体水平 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 建议成绩：□ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 （在所选等级前的□内画“√”） 指导教师： （签名） 单位： （盖章） 年 月 日 评阅教师评阅书 评阅教师评价： 一、论文（设计）质量 1、论文（设计）的整体结构是否符合撰写规范？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、是否完成指定的论文（设计）任务（包括装订及附件）？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 二、论文（设计）水平 1、论文（设计）的理论意义或对解决实际问题的指导意义 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、论文的观念是否有新意？设计是否有创意？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 3、论文（设计说明书）所体现的整体水平 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 建议成绩：□ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 （在所选等级前的□内画“√”） 评阅教师： （签名） 单位： （盖章） 年 月 日 教研室（或答辩小组）及教学系意见 教研室（或答辩小组）评价： 一、答辩过程 1、毕业论文（设计）的基本要点和见解的叙述情况 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、对答辩问题的反应、理解、表达情况 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 3、学生答辩过程中的精神状态 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 二、论文（设计）质量 1、论文（设计）的整体结构是否符合撰写规范？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、是否完成指定的论文（设计）任务（包括装订及附件）？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 三、论文（设计）水平 1、论文（设计）的理论意义或对解决实际问题的指导意义 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 2、论文的观念是否有新意？设计是否有创意？ □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 3、论文（设计说明书）所体现的整体水平 □ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 评定成绩：□ 优 □ 良 □ 中 □ 及格 □ 不及格 （在所选等级前的□内画“√”） 教研室主任（或答辩小组组长）： （签名） 年 月 日 教学系意见： 系主任： （签名） 年 月 日 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行的研究工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经特别注明引用的内容和致谢的地方外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式注明并表示感谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者（本人签名）： 年 月 日 学位论文出版授权书 本人及导师完全同意《中国博士学位论文全文数据库出版章程》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库出版章程》(以下简称“章程”)，愿意将本人的学位论文提交“中国学术期刊（光盘版）电子杂志社”在《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》中全文发表和以电子、网络形式公开出版，并同意编入CNKI《中国知识资源总库》，在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播，同意按“章程”规定享受相关权益。 论文密级： □公开 □保密（___年__月至__年__月）(保密的学位论文在解密后应遵守此 协议 离婚协议模板下载合伙人协议 下载渠道分销协议免费下载敬业协议下载授课协议下载 ) 作者签名：_______ 导师签名：_______ _______年_____月_____日 _______年_____月_____日 独 创 声 明 本人郑重声明：所呈交的毕业设计(论文)，是本人在指导老师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，成果不存在知识产权争议。尽我所知，除文中已经注明引用的内容外，本设计（论文）不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律后果由本人承担。   作者签名: 二〇一〇年九月二十日   毕业设计（论文）使用授权声明 本人完全了解滨州学院关于收集、保存、使用毕业设计（论文）的规定。 本人愿意按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版，同意学校保存学位论文的印刷本和电子版，或采用影印、数字化或其它复制手段保存设计（论文）；同意学校在不以营利为目的的前提下，建立目录检索与阅览服务系统，公布设计（论文）的部分或全部内容，允许他人依法合理使用。 （保密论文在解密后遵守此规定）   作者签名: 二〇一〇年九月二十日 致 谢 时间飞逝，大学的学习生活很快就要过去，在这四年的学习生活中，收获了很多，而这些成绩的取得是和一直关心帮助我的人分不开的。 首先非常感谢学校开设这个课题，为本人日后从事计算机方面的工作提供了经验，奠定了基础。本次毕业设计大概持续了半年，现在终于到结尾了。本次毕业设计是对我大学四年学习下来最好的检验。经过这次毕业设计，我的能力有了很大的提高，比如操作能力、分析问题的能力、合作精神、严谨的工作作风等方方面面都有很大的进步。这期间凝聚了很多人的心血，在此我表示由衷的感谢。没有他们的帮助，我将无法顺利完成这次设计。 首先，我要特别感谢我的知道郭谦功老师对我的悉心指导，在我的论文书写及设计过程中给了我大量的帮助和指导，为我理清了设计思路和操作方法，并对我所做的课题提出了有效的改进方案。郭谦功老师渊博的知识、严谨的作风和诲人不倦的态度给我留下了深刻的印象。从他身上，我学到了许多能受益终生的东西。再次对周巍老师表示衷心的感谢。 其次，我要感谢大学四年中所有的任课老师和辅导员在学习期间对我的严格要求，感谢他们对我学习上和生活上的帮助，使我了解了许多专业知识和为人的道理，能够在今后的生活道路上有继续奋斗的力量。 另外，我还要感谢大学四年和我一起走过的同学朋友对我的关心与支持，与他们一起学习、生活，让我在大学期间生活的很充实，给我留下了很多难忘的回忆。 最后，我要感谢我的父母对我的关系和理解，如果没有他们在我的学习生涯中的无私奉献和默默支持，我将无法顺利完成今天的学业。 四年的大学生活就快走入尾声，我们的校园生活就要划上句号，心中是无尽的难舍与眷恋。从这里走出，对我的人生来说，将是踏上一个新的征程，要把所学的知识应用到实际工作中去。 回首四年，取得了些许成绩，生活中有快乐也有艰辛。感谢老师四年来对我孜孜不倦的教诲，对我成长的关心和爱护。 学友情深，情同兄妹。四年的风风雨雨，我们一同走过，充满着关爱，给我留下了值得珍藏的最美好的记忆。 在我的十几年求学历程里，离不开父母的鼓励和支持，是他们辛勤的劳作，无私的付出，为我创造良好的学习条件，我才能顺利完成完成学业，感激他们一直以来对我的抚养与培育。 最后，我要特别感谢我的导师赵达睿老师、和研究生助教熊伟丽老师。是他们在我毕业的最后关头给了我们巨大的帮助与鼓励，给了我很多解决问题的思路，在此表示衷心的感激。老师们认真负责的工作态度，严谨的治学精神和深厚的理论水平都使我收益匪浅。他无论在理论上还是在实践中，都给与我很大的帮助，使我得到不少的提高这对于我以后的工作和学习都有一种巨大的帮助，感谢他耐心的辅导。在论文的撰写过程中老师们给予我很大的帮助，帮助解决了不少的难点，使得论文能够及时完成，这里一并表示真诚的感谢。 66例老年高血压患者 32例非高血压患者 35例高血压患者 31例立普妥干预高血压患者 分别抽取空腹静脉血检测两组的常规生化指标和T淋巴细胞亚群 分别抽取空腹静脉血检测两组的常规生化指标和T淋巴细胞亚群 基本资料比较 基本资比较料