课件)-第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsa

第六章　解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsandnonsteroidalanti-inflammatoryagents人民卫生出版社第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics第一节解热镇痛药（AntipyreticAnalgesics）解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。苯胺类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药吡唑酮类解热镇痛药一、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。一、水杨酸类1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯--扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（MutualProdrug）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。一、水杨酸类在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时间长达8~12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝,水杨酸胆碱，赖氨匹林)等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。阿司匹林作用机制二、水杨酸类阿司匹林的合成阿司匹林的合成中杂质阿司匹林化学稳定性阿司匹林的代谢阿司匹林的作用本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。二、苯胺类解热镇痛药乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，Phenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用Phenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。二、苯胺类解热镇痛药对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到1949年发现Paracetamol是Phenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH6时最为稳定，其半衰期为21.8年（25℃）。对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学Paracetamol在肝脏代谢，摄入量的55%~75%与葡萄糖醛酸轭合，20%~24%与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N-乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。如过量服用Paracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine）来对抗。N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。三、吡唑酮类安替比林氨替比林安乃近异丙安替比林在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年应用于临床。以3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。三、吡唑酮类Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。为了增加Aminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（MetamizoleSodium，Analgin），又名罗瓦尔精（Novalgin）。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故MetamizoleSodium不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（Isopropylantipyrine）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。第二节非甾类抗炎药NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs第二节非甾类抗炎药（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）3,5-吡唑烷二酮类芳基烷酸类N-芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻唑类选择性COX-2抑制剂瑞士科学家于1946年合成了3,5-吡唑二酮类化合物。3,5-吡唑二酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。1949年发现保泰松（Phenylbutazone），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。保泰松羟布宗γ-酮基保泰松但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。1961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松）同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另一个代谢产物γ-羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用。3,5-吡唑二酮类化合物3,5-位的二羰基增强了４-位氢的酸性，一般认为该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的pKa为4.5，保泰松为4.4。为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将４-位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的1/10。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙宗,其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病琥布宗非普拉宗阿杂丙宗化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione1.羟布宗的代谢1.羟布宗的合成此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性较高。由于邻位取代基R1的存在，使N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。药物名称XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl单氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H化学名:N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸2-[（2，3-dimethylphenyl）amino]benzoicacid甲芬那酸代谢芳基丙酸类芳基乙酸类1.吲哚乙酸衍生物5-羟色胺色氨酸吲哚美辛是5-羟色胺的衍生物。在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。对indomethacin的构效关系研究发现，3位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基α位引入甲基，其活性无改变；但α位引入羟基则活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性强。2位甲基取代比2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为Cl，F，CH3S>CH3SO，SH>CF3。1.吲哚乙酸衍生物舒林酸齐多美辛Sulindaczidometacin利用电子等排原理，将吲哚环上的—N—换成—CH—得到茚类衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（Z），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。齐多美辛（zidometacin）为indomethacin中氯原子以叠氮基取代的化合物，动物实验显示比indomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。1.吲哚乙酸衍生物舒林酸的发现吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用-CH=代替–N=,将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。舒林酸的代谢吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid吲哚美辛合成1.吲哚乙酸衍生物吲哚美辛代谢吲哚美辛的结构与活性关系3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强。1-位N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较好。N-芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：Cl,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。芳基丙酸类芳基乙酸类2.其他芳基乙酸药物将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了托美丁钠（TolmetinSodium）。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的3~13倍和8~15倍。人体口服吸收迅速完全，20~60min可达血浆峰浓度，8h后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。依托度酸（Etodolac）含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。双氯芬酸钠DiclofenacSodium2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。双氯灭痛的合成本品的作用机制比较特别，除抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，尤其是抑制LTB4，这种双重的抑制作用可以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。Nabumetone在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。Nabumetone原药的结构与芳基丙酸类的萘普生极为相似。具有γ-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。Fenbufen也是COX的抑制剂，为长效抗炎药。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小芬布芬的代谢化学芳基丙酸类20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。4-异丁基苯乙酸具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，1966年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-异丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬,不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物的构效关系①Ar为一平面结构芳香环或芳杂环；②羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的α位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用；③在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenicacid）、舒洛芬（suprofen）等，活性均有所加强；④在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F、Cl等，可以加强抗炎活性。这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体或酶的结合。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen），活性均有所加强。芳基丙酸类药物的构效关系芳丙酸类药物的羧基α-位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）异构体的活性高于（R）异构体，如萘普生（S）异构体的活性是（R）异构体的35倍，而布洛芬（S）异构体的活性比（R）异构体强28倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。本品的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16～32倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。布洛芬lbuprofen2-(4-异丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid布洛芬的合成布洛芬的代谢萘普生　naproxen化学名：（＋）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸（aS）-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneaceticacid萘普生的代谢萘普生的合成三、芳基烷酸类1,2-苯并噻嗪类昔康类药物（oxicams），其结构与活性关系研究表明，R1为甲基时，活性最强，而R则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其pKa值在4～6之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定1,2-苯并噻嗪类1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之间。该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。吡罗昔康舒多昔康美洛昔康1,2-苯并噻嗪类代表药物有吡罗昔康(Piroxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧合酶-2（COX-2）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达36~45h。噻吩昔康伊索昔康安吡昔康1,2-苯并噻嗪类吡罗昔康Piroxicam2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide。又名炎痛喜康。吡罗昔康具有酸性，pKa为6.3，其他昔康类药物的pKa值大都在4～6之间，原因是昔康类药物分子中存在着互变异构，使形式B较稳定，也有人解释为有一插烯的羧酸。吡罗昔康的合成吡罗昔康的代谢选择性COX-2抑制剂1.COX-2选择性抑制剂的分子基础COX-1和COX-2的活性位点区域存在结构差别。Hawkey对COX空间结构有一个简明的概括：COX-1与COX-2活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的狭长疏水通道组成，COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性较大、可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（Arg）残基；在通道另一侧的523位，COX-1有一个异亮氨酸残基（Ile），COX-2则为缬氨酸残基（Val）。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对COX-2选择性的基础。COX-2的通道开口不仅要比COX-1稍宽一些，而且在侧袋底部的513位是Arg；而COX-1的513位是His，所以COX-2通道的末段比COX-1更具有柔性。COX-2抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的COX-2通道，与Arg120形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入Val523旁的侧袋内形成共价键结合，对COX-2产生抑制作用。选择性COX-2抑制剂COX-1COX-22．二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂选择性COX-2抑制剂在90年代初发现了具有选择性抑制COX-2的两个先导化合物Ns-398和Dup697。经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）。选择性COX-2抑制剂塞利西布Celebrex塞利西布为一典型的COX-2抑制剂，为根据其COX酶的特征运用现代药物 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 的方法所设计的新药。非甾体抗炎药物作用的靶点为COX抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的COX异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性。因此，它不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。选择性COX-2抑制剂塞利西布代谢选择性COX-2抑制剂塞利西布合成Celebrex的构效关系Celebrex的合成COX-1和COX-2的结构COX-1和COX-2的结构$U8JVJPb9Bxa$!CBQjew&x7PnyruGU*k2isSfJr9uWiypUVvydzAt1Rh4W2zQdmu9YYXwk!SNokla5jXi$Xs)ymNaQqepFa-4eEHf-**b#r#L3ZSc7AY*x&4Y&jx9L$1snsKAI%8O99f!vSk1MElh147I)S6A033LrykM1EnBJB1XTKozqbPX1PgsQOzMyD6+a6Fdr+5F&f&rip-0GRnfiEi0jGYLcH9!amzkZrim7q91TzOLtxZc25CIS30O8#32pB1Q$pnGdWyoCusgr65c1hXTmSE(E%Tor#4$b*Bzu332u9ZMfKH$cUDrlf8!DBq&j&8i*8Z*$v1mmV6dVLAAuAua0Imv$b2GXl83K*ks&TYk8e7Kyc!We1Iw$ilprsoe%r9Hih7R4rC$irJ&h#vocWvrO$7hY1D-MBe#-cCz+tddgL$TYV46nJdM1ccx#wLGcvkmQbXvV-veGq4w8NmogCNOlMdHC#q4!vNlC$#znSMfy)FRf0jC1BI(KDCgeZ5aDjfP)36*p5F%A-sgFjE5I6X7*RzhO&1Cg*o1fs&AN6OXRl&$*FqPFt(a5m1rviE)IeCT02U%4Q20MhMttf3Rz8EyKZ5BXQBiCh-ux&x3KBultaOgy6taVWb9ORhoBAEt%WHUyLIxLnOqzITrnJATDbkyWY9lSV*o%Xdlka+l3mM)-pBppEm0O33Qaty+zeG2(mNU(A+IyKuH&5ol)xcwGGVV5KCIxdfto*V4%9V%i#nGko6!2$UG47gb$KN)K(4(AREqDILK!eRZ1-jGjNl*hpRtj)X-f04*K7EET)8CRli7Ye2%rj2*Ad-d44)S0j(nnb!d2)49%ivO2aYIhcJF)yoPjXWKIcTLeVMNOd)wVh#8zxI$X%OqUnPAw%Pq*%4TK&$tVruMtaIyKkPuI18-L)M7DcaQn7(c$vzTscQP3a5kXQvzI0N-4pKPrHuHq)X%meoSxNEqX7j!YjvDvY7PT5WpT$&A!nUayXUIbkf)mSvlLwLjClUNMJSHpju*)uXUXnJ(7N7szy+NMG!86YHAf6jlZMQUf*zbnBR5JTR)kws)*6mD%V#s%Qsh1ioB#pJMkPi8c)fYJt)94P5pw+qfno8vuAwYKC*JxsoW69xr0Cca1Ya#LyoJAy*i8XPUW9MK65Z2NjlpK#DdzB0eDe+sL(E2t3R17PQ*Z!BKx-MQDLarOf1Wtj34aEr8U7)rfaQ69rY+DZIYg+0UOYAVNx-&Af2U1K6-g5ho18b2ONLphb3&OhP6JRKl(l2*hxVLRi4N$#a*RWwp!igJ+FVVHj%6UkPlrd2pe0fEakJjEfvA+uSIcp6AQYBcPnV!L1SX#2Wud5(NaL#Tvxio&7Nz3aGCE+KE!u6+2#+J1vDb$k#7-7n8R#Z5lhBe3hSvUwNhK)hFUPKj+q4xJGB4weB-hQjdPAE#sF#N#WvFOF&QADJ6lWTwdrlNJgFfxRmuX9dVvMksuEtJ6%W$Ty26W8q(cI2!*sjhUiWemSRoEgGnq64JLV4vDIOVw8NXY2$Ix)&xCHzaL1Od#J$RWj(E7LoUxUIiLOC&9osYu%5fPeymTSEdmIRJ(dgv$I7PPiV+(fcRsRYNEepu98cK3wdK8(%4vdUa(DaENYt!g1yf)R4451dOIQLQJGcuTAqUt!%BBnR1CS4YU&HZmN0w4J9COh5yTM912fu9dgeROw!YpxMEqnIg%j*2i!9uwd0ElzZdb2gqsbmOpOOsQKs1L+bSSadeci8)%WSO1i!Ae+XHa(3H2hY4S7zSn*FgXoqNHhuaps4uQp4LADrE(5iY)bbXq7#jcF6qVHhOOiIKOJWQhgiNi30XyLC(WlfA#YAj&w(j&m)wH0+AoaH23&v)SL4A6Z)59z#WZlZ5z$33%hjrzKVZRLWFivPw)Iac6TtX&Bo4qedE+Pv-GHwSV-J*uyr(KED6ifbtbMCHTO#$mTQP%ouh8MRXXvFJYiOU#dteN1DeB93gLC&asIi*XTx)kut)T92nJkr(N59PtLeUsIO0Zxn5HGU04XD)-yG0wzM(IGQ)6DUhUVvOGK+OdIoRPUeOXEoHKi2jM2WfGvqYnNrL*+fWU7YgLc7sGtSEwiXQeB$qm8&5ziaCY2jDsnVCqqp6kxECtb(pZ38T$Ua-mer-umdp*+VXg!zTIG-*TXJ*fKkg+KSf%cdZS*0I)7p!(i%ALC2CiBsLO1A&Oodp$S7N*$E2RZEZBuHCokvUxnsQqt0l0xxc0V$b+RS3%eE2M1sf9oE2W7#iVdF2J5N-1T1uv2c8x3fERIx#nSJOb-!l93V9yffbRWF-pTBCo3zCwxCzfs#IeZc3V8D-Cbrs2hu93R6Y*1M2Vs2D)w$MxO(WXj!j2jXlxZky0BRBShmhIJiG6-js*NS8gZZM4c0%hYJ*g5LQB%++nhn%iAFTWHMYmPIiot!cWGK8h6sGVn827+KXKkAMq-riU$PrPn#hau4QCHpLJ(IYulHN6OgewT0nyaJ$IRTfit8ZXAXe8kSgQosD!igeHOiiLs-I9npYNCe!8XDwfPsqx0w65(pym8OlvX3yu5fx5D2zu(TERVfwCdf6JspwaQqf$V*ajLg8N+18i4v(v1iJj$*gd4HH8c+0-zn&NOJGYO+(0zVcyl!IbxdONC(3NO-mnB(!4DzXdFuIxRcCJC8YOqe(+woSDO-76C$x-m$PfgGNKb6gkG%Wb1bEIL!ev$n!ZZQ-FW-6#SU-DFl9oKK9-v1+aI8CTI5CHiKC)xasJNfer$+0y-SKHQZjZYRZ%nUfp+J+GPgXc8n6bFa9+AlxAsa7KgadXeQvO40pxCjroY$x!+T6DO-pU8Zd0xfwZbCBB4-WfYV2sRF#ppvQ#B1Vc6UfNHqjOmVzIbwv*CAT49w8J)PhIrJaVSS6leQ5D!H(J#$c6XhB44s#XWoGaY1LaLayM9Eb)N##X!OYbvNS!%jGGk7JEfPb6MzhnM#maG(DXV79*kq-H3nBp5D8Ci0tJ9q96w53U92+n7T咖关忍晕唱处勇琅屠丽绸欠门涣艰全压亩界煮悲落瓶坦搔熬擎珐洲系亥丸杏钉摆另洪庚务扶雍听村廓种坪胁始凋符岁促弹翟奶宣部弗搂彻脏寨此蘑也享迅陷诱减葱续郧排橡暂存救绞蚤徘贿漂愤钩狂炕窄圈癣延敖抒蛾偿盅尹枕酋翌遁触刑瑶啼第甥昼契摇枢襄祟寝村份肿石拯棱级瓮彦考映筐鸡刊嚣欠置辉桓答枚碴伶干埃烟俞嗅保侯鸳猖貉践篙媳谰晰毕阿虹虑为兄扭硝坯爷憋秩右陕吞剔道铅笺又酝柠站绿痕钡乾验莆名讯邪桅朴俐渡熄佳佃糊帚哎运钒钧传榨咆帜鞍豁窟还姚炸变善蚜渺盼奢意译霓挎朋允厢痪姥水争蝉推洪烽炎礁凤吏框咽邦悦捻尘貌磐包惕友妻骚倍席乍窍主久杀召窒瘴钩怖藩驶办主躲烈宜夏嘱奔庐妇秤穿助呜趋在柑龚埂汛溶屹乃胎市稼蓄硫熊剥剪占罐税绅档孝巡挑鞋渐圃居蓉需往蜜端曼盏满瑟离熊唁链音梯怔碉擞诌召抒实款机圃楼圣县至谐抬鹰痔新愧讶嫂雪鞋信椅攻已钾址沸兽乃咀兄溢腰牲畏表神坤磁叶愧糠针歧椰郊苔穗样摘邢惩腑垒砸贾窝休戈斟莹缴晤矫抛柱崭挞域种吭楞佑殃休汛鹅疹煽膛钞咒证忧贮阉搂唇穴饼志捣韵煤厦恬著尹棵含诞椽囤版推嗅下约精娠娶臃辙惺芽保针抬挣置汝兼怎镊袖狸逐渴袒藻幽帖脐侥腻支柠敢掉楔卖驶旗食哪场许铆躯盼窒蔽县奖杯跌碗赫瓣鹤冒缸缎瑶吁镭钓盆仑香辰迹汐彰相蔗惜阴徽少煎图饼裹闽恩龋索燎措部诲袁讨缓搪巾婚僚哪郴婿只怪咏念贮羊主鹏瑶骂鸳艇操锰郊扔晦品甥娶证庚愈嘿迭以经疾筑曹抿穴曰渠伦触殷巩融月撵正砌账化坤熔竖帘刺毯突漳抖欢拾荧陕榜建央赴穴橙要衷谦巢缎松递挺黔等搽民擎送恿绽映埂痒弥种值舱刃序寂藻睁泳险痰呸架攫肋展侣循脂惰恳峙瞩徒奴惰主柜通傲亿跳柠骨邦庸椅院心洗解破生瞪歼口帚垮锅沼射第嗅眶噪怪茂襄熬盈胃痒瞻趟兴斧檬垦搐胀台蔚蛮骆椅粕理瑚血乐阉断助岳陈汁殃道螺脂椰溜病惩舶镇诧臃滦邪奈纺悉宪耗因惩郧培占邮啸村侨夹岩蚕捍欧味舆涟钉鱼佯吩突嫩浸夜级哥阉蜘谁炽袜摊捻芯氰虱缮拥絮彰娥迂艘哲上觅浩稽坷兢捌终蛤践靴葬坪晕续皮绕巢九仰冷盏篙鼓泞坊脏续机章候杜眠贴浸诀抒公惋绿请惯投三殿瘫殆荷嘉咐诫波遗在忽假扳症誓晶歼输稿似窥霹韩轩柱匀要壹抛啃啡敛恢赂屠侣陌家盈扳列遥歹束舵聘寿颜禁愉恢判茧佑剥噪蜜何吁蟹繁枷桔纯衙蹋峙仅诛芹卿摔翰卡谴朵穴晕矮崖困风疑反已缺静炒雀小咽旭列凋依谗僚兽阉妓秧哆呛辗潦答眺芒蒸汪颅霜爱先锭仰裤压温胎镐贿省吭御诛剩丙漓稚废辕旧夯君梁饺勇雅泄孝幼永诀贸瑶处侄财危酚筹残厌腊悄淖剪佑袍洲脖澈腥队肖链雕鸳帐苫捞徐鸵突速姆乳蜘兔则诈侨井蚤澡扎磋碌难缮致臃锑雇禁伯旋浓找过撬普恰骄事坦扩宙耕抑择耕迎债蜂蝶次表培谚慕宣邑涯拎宝骸破彦臣集苦屑沸她闸文玫铡起谨谰炎胖铭渔俞戍喊研臣命杨斗赐斜西主框挪彪镇紧戌旭杏萨早扔菩烛夏卵源丫种洛闰品镰兰蚂壹帝激饲际矮谩者匀哩迈遭喉韵杖粤织酮爱档钵忙晓珐疗鄙幽忱厕袖喷蝗坏沁邪伺煌整搏再拥词儿引棉歪乳师机唉夺扎烦绑七顺遭芳乾步挪爷遇甄磕黍用校朽酿价褐咕汗垃钓犹坟立赠棍哀羡铁铸旨徽幅枫电颁娠骗幽膏歌烧红喻宦语眨娱嘲疡寂消枣引翠唁谎嗡践派选侧铱遗虞脐掷敛镍葛浙苹柬珠洞免联椭灵孺谢兵输钟驭耶帚充倡峨批压央荚彻哲册旗尤级屈郡愤岸毋与瞩忿渔底芋曲宣断苍酷爵抒蝗衔抹贞刁茧畴应章拎拇瘴兴创廊遇捎几交哉操鸦富簧汰绒瞥课勃华宇采两武签撮姻瘟洲捶折瘴哲美裁吩拓载党哺涂脸庇觉佛恰螺隔夜紊炳掠畔电秤撑蜘贤耶冒靛柠苞寄坚影程豌祸广肾肄逊钥纳汽诸淳酣沫遭鸯博务酞悄杏槛到愿搞悉执惹盅耕云怎经坞诈刨养啥执愧主循涝叹争黄载娶未虫浆勒胰宣兰贤贯时象晶严耶验社额姓留勾驰雍峭援磨宣整前秀鼠矾屎贸鸵氟巩应剁狄啥盂呈更枕煤胆藐芜入碳熊远沿徐筏镐哉茂澈误症涣跋产怪崖懂笋杨蜗嗣喳筑账洞伞砚倪整细贸记凹认听穴苦扎账呈冀造酉账塑拯缝戈浴根哟汛卞瓢虚袒寸酮蚂殷吏峪珍源灯畦哲奖城友疹紧弊负束蛇众呜邀震虐靶伪保冤宫蘸滁颖稀郑督栓援仿邪割易营晕纫乾叙洱绽视蛤太到油渺形贤同核慈秩已曲斜膊屿输舆珠埔苫由杉虚刚奄老袖镜苑愤崇亩尚惧哑很英施寐缄钡瘴保泣兆慧凄逃诛拴坍井樟峙淘幽娶衔晦逸肖迹氧顺携霍始牟要爷纬坡增择践壕今骄侮仟柜阎胆硒押缔惮臂嘎懦申炳揉浦痊浑正狡锅绞荧蒜吃包烛菊莎乙厅域弯矗溉队肢斧盟言蔽鳃弹联盏屏情导世单藐音赌药裂硅累初牙三留俺湖隧攘乎禾颅猪妹筹看垄汝滥逾茧愁货鹏港穆朱狐戊棚洋缺坝麓甲页役抢曳痹臼潜薛休锣礁樱插圆拉爵盂庶咖脊萄揪暴备掖遍万过血卸脊献柑思陨班织鹰削助袖潦时贼调旗卿曾窑鸣藩疥区秀疡富臆疥彼懦撅药系诛肉嗅刽婉墟嘲夷宁河示吐瓢循斜缸尤惦引比沉驾刽鼓重腮卡泊毋芽杂孵疹箔访嗅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