G蛋白在信号转导中的作用

G蛋白在信号转导中的作用 摘要:G蛋白是一种特殊的调节蛋白,它们都具有GTP结合位点,且活性受GTP的调节。G蛋白以其特定的方式偶联许多膜受体及其效应器,其中包括腺苷酸环化酶,cGMP磷酸二酯酶(PDE),离子通道以及磷脂肌醇特异的磷脂酶C(PLC)等,是跨膜信息传递机制中的一个关键因素。G蛋白也称GTP酶开关蛋白,属于GTP酶超大家族中的特殊亚型,可通过结合或水解GTP进行活性控制,是一类广泛分布在细胞中,并在许多生物学过程中执行重要功能的一类蛋白。G蛋白介导的信号转导系统是细胞中最常见的信号传递方式,G蛋白参与了G蛋白偶联受体所介导的信号转导途径和酶联受体信号传导途径,在信号转导中发挥的重要的作用。 关键词:G蛋白,信号转导,G蛋白偶联受体 G蛋白的种类和基本结构: G蛋白是一类能与鸟嘌呤核苷酸结合、具有GTP酶(GTPase)活性的蛋白。G蛋白位于质膜胞质侧,是一个超级家族,包括异源三聚体G蛋白(heterotrimeric G protein ) 或称大G蛋白和小G蛋白( Small G protein)。异源三聚G蛋白( heterotrmieric GTP binding protein ),由α,β,γ三个亚基组成。它变动于它的GDP形式(对环化酶无活性)及它的GTP 形式(有活性) 之间。根据不同的a亚基的功能特性可将大G蛋白分为四类:(1) Gs:其活性能被霍乱毒素抑制;(2) Gi:对腺苷酸环化酶有抑制效应;(3) Gq:百日咳毒素和霍乱毒素不能调节其活性;(4) G12:活化需通过血栓素和凝酶素的介导。目前已经确定了23种Gα, 5种Gβ,10种Gγ,这样体内就有上千种G蛋白三聚体组合的可能性,这无疑增加了信号转导的可变性和灵活性。小分子G蛋白,它们的激活不是直接通过与激动型的G蛋白偶联受体相互作用而调节其活性,而是通过鸟嘌呤核苷交换因子(GEF)来控制这类小分子G蛋白的GTP交换,由GEF催化这类小分子单聚体G蛋白的无活性GDP结合状态向有活性的GTP结合状态转换。根据这类小分子G蛋白的蛋白质序列和功能的相似性,可分为Ras、Rho、Rab、Arf等亚家族。 Gα亚基为一多肽单链,含有一个GTP酶区( 结合和水解GTP ) 和一个α螺旋区( 该区将GTP埋藏在G蛋白的核心内) 。每种G蛋白的a亚基都有其独特的氨基酸序列和结构,但也都有一定的同源性,即5个关键功能区。它的N 端与βγ二聚体结合,C端参与和受体的相互作用,而与效应器结合的部位在他的功能区。Gβ亚基具有许多WD一40 (由β一片层结构组成的Trp - Asp结构域)和GH ( Gly - His )重复的保守序列形成的结构域,Gγ为伸展的单条链,与Gα和Gβ都紧密相连。在天然状态下,β和γ亚基以非共价键紧密结合在一起形成二聚体,只有在变性的条件下才能将其分离。 G蛋白作用过程中的分子机理,在受体未收到激素的作用之前,G蛋白与受体是各自分开的。作为基态,G蛋白以αβγ三聚体的形式存在,并有GDP结合在α亚基上。激素与受体的相互作用,导致激素·受体复合物与G蛋白结合,从而改变了G蛋白的构象,使α亚基上的鸟苷酸结合位点打开,GDP解离下来。在胞内GTP浓度较低时,由此可分离得到较为稳定的激素·受体·G蛋白高亲和态复合物,在胞内GTP浓度较高的情况下,GTP很容易结合到鸟苷酸结合位点上去。GTP结合导致G蛋白构象的进一步变化。 G蛋白偶联受体信号转导途径中的G蛋白 G蛋白偶联受体所介导的信号转导途径是生物体内重要的信号传导途径,在这种信号传导过程中,当细胞外的信号分子即配体与细胞膜上的受体结合后,首先引起细胞内G蛋白构象的变化,进而活化下游相应的物质并产生相应的生物学效应。此途径中的G蛋白为异源三聚体G蛋白,在组成上含有3个不同的亚基,分别称为α亚基、β亚基和γ亚基,并通过与细胞质膜中的脂肪酸共价结合而锚定在细胞质膜的内侧。α亚基上具有GTP和GDP 结合位点,同时α亚基也具有GTP酶活性,可以水解GTP产生GDP。另外在亚基上存在ADP核糖化位点。三体G蛋白有3种存在形式。包括空载状态、非活性状态和活性状态。非活性的静息状态为α亚基上结合GDP的状态。此时三体G蛋白以三聚体形式存在。活性状态为α亚基与GTP结合的状态,此时三体G蛋白的α亚基与β、γ二聚体分开。G蛋白的α亚基的GTP水解酶活性影响GTP的水解,因此决定G蛋白的存在状态。有3类蛋白影响G蛋白亚基的GTP水解酶活性一是GTP酶激活蛋白( GAP ),作用是增加α亚基的GTP酶活性,促进GTP水解,从而缩短G蛋白介导应答的时间;二是鸟苷交换因子( GEF) 或鸟嘌呤核苷酸释放蛋白( GNRP ) ,其作用是促进GDP从G蛋白上释放下来而与G T P结合,因此GEF可激活G蛋白;三是鸟苷解离抑制蛋白( GDI ) ,可抑制GDP从G蛋白上释放,因此与GEF的作用相反,GDI可使G蛋白处于非活性状态。目前发现的三体G 蛋白种类较多,并具有多种调节功能,包括对腺苷酸环化酶活性的调节/对c GMP磷酸二酯酶活性的调节、对磷脂酶C的调节及细胞内Ca2十浓度的调节等,因此介导产生多种生理反应,如动物体内糖原的分解,嗅觉、视觉的激发,植物体内红、蓝光的感受、气孔大小的调节等。 G蛋白偶联受体为7次跨膜蛋白,受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合,胞内结构域与G蛋白偶联,调节相关酶活性,在细胞内产生第二信使,从而将胞外信号跨膜传递到胞内。G蛋白偶联受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体。由G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路主要包括cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。G蛋白偶联受体(G—protein—coupled receptors,GPCRs)是与G蛋白相连接的最大膜受体家族,能够被不同的配体所激活,如激素、多肽等。GPCRs与配体结合后能激活细胞内G蛋白,通过不同的信号转导通路产生不同的生物学效应。 酶联受体信号转导途径中的G蛋白 酶联受体信号传导途径同样是生物体内重要的信号传导途径,此途径的受体也分布在细胞膜上,并且受体本身具有酶活性,因此称为酶联受体。这一途径中存在的分子开关蛋白也是一种G蛋白,与G蛋白偶联受体信号传导途径中的G蛋白有所不同的是,这一途径中的G 蛋白为较小的单体G蛋白,称为Ras蛋白,Ras是大鼠肉瘤( r a t s a r c o ma )的英文缩写,是由分子质量为21×106的单个亚基所构成的单体G蛋白,分布在细胞膜内侧,并且通过共价结合的脂肪酸锚定在细胞膜上,Ras 本身具有较弱GTP酶活性,可以水解GTP为GDP,与三体G蛋白相同,结合GTP的Ras为活性状态,结合GDP的Ras为静息状态。GEF和GAP同样影响Ras与GTP和GDP的结合能力。从而使Ras处于活性或静息状态而执行分子开关的功能,进而影响其下游蛋白主要是一系列蛋白激酶的活性。如通过影响转录因子的活性,来对基因的表达进行调控,或调控某些酶活性来激活或抑制某一生化过程。 参与视觉信号转导 动物的感光细胞的感光膜上都有特殊的感光物质(视紫红质) ,接受进入眼球的光刺激,并通过特定的光化学反应产生神经冲动传人中枢,产生视觉,G蛋白广泛存在于动物的感光 器中。在动物的光电信号转导过程中,G蛋白起着重要作用。 动物的感光过程即是信号传导和转换过程,在感光细胞的感光膜上都存在视紫红质,接受进入眼球的光刺激,并通过特定的光化学反应产生神经冲动传人中枢.在视觉细胞中,光子激活视紫红质使之发生变构,变构视紫红质结合特殊G蛋白,把它分解成带GTP的α亚基和β亚基。脊椎动物感光器的光转导过程中存在视紫红质Gt - PDE级联反应,Ot ( 转导素)通过调节PDE(磷酸二脂酶)活性来调节视网膜光感传导;无脊椎动物感光器的光转导过程中存在视紫红质一Gq一PLC级联反应,Gq蛋白通过调节PLC(磷脂酶C) 活性来调节视网膜光感传导。 参考文献: 【1】生物体内形形色色的G蛋白.张艳馥,沙伟,李玉娟.生物学通报,2011年第46卷第7期. 【2】G蛋白及生理功能.胡蓉,陈党生.内江师范学院学报,第26卷第6期. 【3】蛋白偶联受体的结构与功能.郭志云张,怀渝,梁龙.生命的化学,2004年24卷5期. 【4】G蛋白偶联受体激酶在细胞迁移和细胞信号转导中的作用.蔡欣,陈京等.中国病理生理杂志,2011,27(7). 【5】G蛋白在细胞信息转导中的作用.吕志良,张惟杰.细胞生物学杂志,1993.