苯佐卡因的合成[1]

苯佐卡因的合成[1] 苯佐卡因的合成 二、实验原理 苯佐卡因(Benzocaine)是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称，可作为局部麻醉药物。以对硝基甲苯为原料，可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。 1、对硝基甲苯 还原 对甲苯胺 乙酰化 对甲基乙酰苯胺 氧化 对乙酰氨基苯甲酸 酯化、水解 对氨基苯甲酸乙酯 2、对硝基甲苯 氧化 对硝基苯甲酸 还原 对氨基苯甲酸 酯化 对氨基苯甲酸乙酯 3、2、对硝基甲苯 氧化 对硝基苯甲酸 酯化 对硝基苯甲酸乙酯 还原 对氨基苯甲酸乙酯 三、实验 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 与安全注意 方法(一) 主反应: CHCH3CH3CH33 Fe/HCl + CHCOOH+ (CHCO)O332 NHCOCHNH3NHNO222 COOHCH3 + 2KMnO+ HO+ 2MnO+2KOH + HO4 22 2 NHCOCHNHCOCH33 COOHNH2 OHS42+ CHCHOH + CHCOOH323 NHCOCH COOCHCH323 副反应: COOK COOHCOOHCOOK + HO2+ KOH +HSO+ KHSO244 NHCOCH3NHCOCHNHCOCH3NHCOCH33 步骤: (1)对甲基苯胺的制备 在250ml三口烧瓶上装配电动搅拌器、回流冷凝管和温度计。向三口瓶中加入10g细铁屑和90ml水。在微微加热和搅拌下，加入浓盐酸(比重1.19)0.9ml。 [1]然后将9.2g对硝基甲苯分批加入瓶中，并使反应在90?进行1.5h。还原反应完成后，加 [2]入0.9g碳酸钠使呈碱性。然后用水蒸汽蒸馏法蒸出对甲苯胺，后者在充分冷却后结晶析[3]出。 产量:约5g。纯对甲苯胺为白色片状结晶，熔点44,45?。 (2)对甲基乙酰苯胺的制备 在100ml圆底烧瓶中加入5g对甲苯胺和2.7ml冰醋酸，微热使其溶解。然后慢慢加入片刻后装上回流冷凝管，将反应物在水浴上加热回流0.5小时。将此温热的反应液倒入100ml冷水中，不时搅拌并微热以分解残余的醋酐。冷却，抽滤， [4]滤饼用10ml冷水洗涤后抽干。产品如不纯，可用乙醇-水重结晶。 产量:约6g。纯对甲基乙酰苯胺为单斜晶体，熔点148.5?。 [5](3)对乙酰氨基苯甲酸的制备 在大烧杯中将12g高锰酸钾和9g硫酸镁溶解于350ml [6]水中。在500ml圆底烧瓶中放入4.5g对甲基乙酰苯胺，并加入约三分之一上述已配制的 [7]高锰酸钾水溶液，投入沸石后装上回流冷凝管，在不断振荡下用石棉网回流煮沸1,2h， [8]期间分批加完其余的高锰酸钾水溶液。氧化作用完成后，加10,15ml10%氢氧化钠使反 [9]应液呈碱性，然后趁热抽滤。将无色透明的滤液用稀硫酸酸化至弱酸性，对乙酰氨基苯 [10][11]甲酸呈白色粉状固体析出。抽滤，滤饼用少量水洗涤后压干，再用红外灯烘干。 产量:约4.5g。纯对乙酰氨基苯甲酸为针状结晶，熔点256.5?。 [12](4)对氨基苯甲酸乙酯的制备 在干燥洁净的100ml圆底烧瓶中，溶解干燥的4.5g对乙酰氨基苯甲酸于13ml 95%乙醇中，再加入2ml浓硫酸(比重1.84)，投入沸石后装上回流冷凝管，将反应物用水浴加热回流1,1.5h。冷却，加水60ml，再在搅拌下分批加碳酸固 [13]体至呈中性，滤集析出的沉淀。晾干后测其熔点。必要时再用50%乙醇重结晶。 产量:1,2g。纯对氨基苯甲酸乙酯为白色针状晶体，熔点92?。 注解:(1)若还原时间延长(例如放置过夜)，产率可明显提高。 (2)水蒸汽蒸馏时，对甲苯胺易在冷凝管中凝结而堵塞通道。遇此情况可暂停通入冷凝水。 (3)如果产品颜色较深或呈油状物，可用蒸馏法精制，收集195–200?馏分即为产品。 (4)对甲基乙酰苯胺难溶于水(0。09g/100ml)，可溶于醇(8.05g/100ml)，易溶于热醇。 (5)高锰酸钾系一氧化剂，在碱性或酸性介质中的变化分别为: 2KMnO4+H2O 2KOH+2MnO2+3[O] 2KMnO4+3H2SO4 K2SO4+2MnSO4+3H2O+5[O] 由于乙酰氨基在碱性介质中会有被水解成氨基的可能，而芳香族伯胺又可进一步被氧化。故在氧化反应中加入适量的硫酸镁，可使大部份生成的氢氧化钾转变为中性的硫酸钾和氢氧化镁沉淀，上述副作用便可避免。 (6)由于反应较激烈及沉淀的生成反应时易发生暴沸现象，帮分批加入氧化剂。 (7)也可在回流约45分钟后放置过夜使反应完全。 (8)氧化作用完全时，反应液呈棕色，但若有稍过量的高锰酸钾存在，反应液也可能呈紫色色。 (9)反应生成的二氧化锰易成水合物(2MnO2.H2O)析出，使抽滤较困难。加碱使对乙酰氨基苯甲酸转变成水溶性的盐类，可使抽滤较方便。 (10)滤液中的对乙酰氨基苯甲酸盐遇硫酸后，转变成难溶于水的对乙酰氨基苯甲酸，故有沉淀析出。 (11)水洗的目的是去除夹杂在产品中的硫酸盐。 (12)在本合成方法的4步反应中，本步(水解与酯化作用)产率最低，故操作中须注意。 (13)第5份粗产品约用7份稀醇重结晶。 方法(二) (,) 对硝基苯甲酸的制备: 反应: COOHCH3 4HSO+Cr(SO) + NaSO +5HO+ NaCrO+24243242227 NO NO22 [1]步骤:本实验采用机械搅拌装置 向该装置的250ml三口烧瓶中加入6g研碎的对硝基甲苯、18g重铬酸钠和22ml水，开启 [2]搅拌器。在滴液漏斗中放30ml浓硫酸，然后慢慢滴加入浇瓶。随着浓硫酸的加入，氧化反应随之开始，反应温度迅速上升，料液颜色逐渐变深。注意要严格控制滴加浓硫酸的速 [3]度，严防反应混合物高于沸腾温度(滴加时间约20,30分钟)。硫酸加完后，稍冷后再 [4][5]将烧瓶放在石棉网用小火加热，使反应混合物微微沸腾半小时。停止加热。冷却后，慢 [6]慢加入76ml冷水，然后关闭搅拌器。将混合物抽滤，压碎粗产物，用20ml水分两次洗涤，粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100ml烧杯中暂存。第一次实验到此为止。 为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中加入76ml 5%氢氧化钠溶液，温热(不超过60?) [7]使粗产物溶解。冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60ml 15%硫酸的另一大烧杯中，浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少 [8]量水洗至中性，抽干后放置晾干、而后称重。必要时再用50%乙醇重结晶，可得到浅黄色小针状晶体。 产量:约4g。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔点242?。 注解:(1)本氧化反应十分激烈。采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。 (2)滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好。 (3)若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水浴冷却烧瓶。 (4)反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水，让其熔融滴入。 (5)观察沸腾情况时，可将搅拌器暂停片刻，当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。若因故无法搅拌，也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。 (6)也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净，反之加入水时可以充分利用搅拌器。 (7)反应式为:Cr2(SO4)3+6NaOH 2Cr(OH)3+3Na2SO4 而Cr(OH)3是两性物质，在温度较高时又会溶于碱中: 2Cr(OH)3+NaOH NaCrO2+2H2O,故加热溶解时温度须在60度以下。 (8)本产品也可用升华法精制。 (2)对硝基苯甲酸先还原后酯化。 还原 反应: COOHCOONHCOOH4COOH CHCOOH3NH.HOSn/HCl32 NHNHNH2.HCl2NO22 步骤:在100ml圆底烧瓶中放置4g对硝基苯甲酸，9g锡粉和20ml浓盐酸，装上回流冷凝 管，小火加热至还原反应发生，移去热源，不断振荡烧瓶，必要时可再微热片刻以保持正常反应。 约20,30分钟后，大部分锡粉均已参与反应，反应液呈透明状，稍冷，将反应液倾入 [1]烧杯中，加入浓氨水，直至溶液对pH纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀，沉淀用少许水洗涤，合并滤液和洗液(若总体积超过55ml，在水浴上加热浓缩至45~55ml，浓缩过程中若有固体析出，应滤去)。向滤液中小心地滴加冰乙酸，至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸[2][3]性乃有白色晶体析出为止。在冷水浴中冷却，滤集产品，在空气中晾干后称重。 产量:约2g。纯对氨基苯甲酸为白色絮状晶体，于186?熔融并分解。 注解: (1)锡在还原作用中最终变成二氯化亚锡，它也溶于水。但加入浓氨水至碱性后，二氯化亚锡变成氢氧化亚锡沉淀可被滤去，而对氨基苯甲酸的盐酸盐成铵盐仍溶于水。 (2)产品对氨基苯甲酸为两性物质，故酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量，否则严重影响产品与质量。 (3)为使产品少受损失，可采用分步抽滤的方法。即在有产品析出后，先滤集之，再将滤液加酸，如此反复抽滤，至无沉淀析出为止。 酯化: COOCHCOOCH2525COOH NaCO23CHOH25 H SO24 NH.HSONH2 NH24 22 步骤:在干燥的250ml圆底烧瓶中放置2g对氨基苯甲酸，20ml无水乙醇，2.5ml浓硫酸[1]，混匀后投入沸石，水浴加热回流1,1.5h。将反应液趁热倒入装有85ml冷水的250ml烧杯中，得一透明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时[2]，慢慢加入10%碳酸钠溶液，使溶液对PH试纸呈中性，滤集沉淀，少量水洗涤，抽干，空气中晾干。必要时可用50%乙醇重结晶。 产量:1,2g。 注解:(1)加浓硫酸时要慢，且不断振荡烧瓶使之在反应液中分散均匀，以防加热后引起碳化。 (2)加碳酸钠粉末时要少量多次，每次加入后必须等反应完全后再可补加，切忌过量。 方法(三) (1)对硝基苯甲酸的制备:同方法2。 (2)对硝基苯甲酸先酯化后还原 COOCH25COOH CHOH25 HSO 24 NO 2NO2 酯化:步骤:在250ml圆底烧瓶中依次加入4g对硝基苯甲酸，20ml95%乙醇和1.5ml浓硫酸，加热回流1.5h。用小火蒸出一部分乙醇(约9ml),趁热将残液倒入50ml冷水中并随加 [1][2]搅拌，滤集析出的白色沉淀，用少量水洗，再将沉淀转移至研钵内，加5%碳酸钠5ml,研磨以除去未酯化的对硝基苯甲酸，抽滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，得白色颗粒晶体。必要时可用乙醇重结晶。 产量:2,3g。纯对硝基苯甲酸乙酯为无色结晶，熔点57?。 注解:(1)必须随时搅拌，这样析出的固体粒子比较细，便于以后处理。 (2)如粒子很细，可不在研钵内研磨，只要在烧杯中用5%碳酸钠溶液洗涤就可以了。 COOCH25COOCH25 Fe+CHCOOH3 NO 2NH 2 还原:在100ml三颈烧瓶中，放5.6g铁屑，18ml水，1ml冰醋酸,搅拌回流煮沸10分钟使铁屑活化，放冷，加入2g 对硝基苯甲酸乙酯和18ml 95% 乙醇，搅拌下慢慢回流1.5~2小时，将13ml温热的10%碳酸钠溶液慢慢加入热的反应物中，并随加随搅拌，迅速抽滤，滤液加水至结晶产品完全析出，冷却，滤集产品，必要时可用50%乙醇重结晶。 注解:(1)用95%乙醇作溶剂，既可溶解对硝基本甲酸乙酯，使还原反应容易进行，又可使反应物控制在80度以下搅拌回流，以免产物在沸水中分解。 (2)在加热回流过程中，先有红棕色氢氧化铁生成，最后反应物呈深棕色偏黑，这是因为有Fe3O4存在所致。 (3)滤集四氧化三铁残渣中可能夹杂着少量产品，大量制备时可用热水或稀醇洗一次，以减少损失。 (4)水不宜加得太多。 六、思考题 1. 氧化反应完毕，将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么, 2. 酯化反应为什么需要无水操作, 3. 铁酸还原反应的机理是什么, 4试比较“先还原后酯化”与“先酯化后还原“的特点。 【摘要】 本试验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备方法。采用对甲基苯胺为原料。将对甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化，以此来保护氨基，使其在第二步时不致于被氧化，然后将苯环上的甲基用高锰酸钾氧化成羧基，因为反应产物是盐，所以加入盐酸使其水解，从而得到对氨基苯甲酸，最后加入乙醇，在浓硫酸的催化下酯化制得对氨基苯甲酸乙酯。期间，对每一步的产品进行称重和熔点测试，并对最后的产物——对氨基苯甲酸乙酯进行红外光谱测试。 纯的对氨基苯甲酸乙酯，其熔程为91?,92?，颜色状态是白色的晶体状粉末。实验最终得到对氨基苯甲酸乙酯0.26g，熔程为 83.3?,84.4?，为奶白色晶体粉末。 【引言】 对氨基苯甲酸乙酯(别名:苯佐卡因)，白色晶体状粉末，无嗅无味。分子量165.19。熔点91-92?。易溶于醇、醚、氯仿。能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。难溶于水。 其作用:1.紫外线吸收剂。主要用于防晒类和晒黑类化妆品，对光和空气的化学性稳定，对皮肤安全，还具有在皮肤上成膜的能力。能有效地吸收U(V(B区域280-320μm 中波光线区域)的紫外线。添加量通常为4,左右。2. 非水溶性的局部麻醉药。有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒钟左右即可产生 止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多，苯佐卡因的市场前景是广阔的。 以对硝基苯甲酸为原料制备苯佐卡因，此方法是h.svlkowshi于1895年提出的，反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酯化，得到苯佐卡因产品。制备方法如下: 在第一步反应中，在氨水的条件下，硫酸亚铁在碱性环境下容易形成氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率较低。 本实验以对甲苯胺为原料，通过乙酰化、氧化、酸性水解和酯化四个步骤，制取苯佐卡因。本制备方法所用的条件较温和，但反应步骤较多，收率低，在工业生产中，生产环节多而不易于控制，一般用于实验室制备少量产品。 【实验目的】 1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。 2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。 3.学习以对甲苯胺为原料，经乙酰化、氧化、酸性水解和酯化，制取对氨基苯甲酸乙酯的原理和方法。 【实验原理】 苯佐卡因的合成涉及四个反应: (1) 将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，其目的是在第二步高锰酸钾 氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化条件下是 稳定的。 (2) 对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。氧化过程中，紫 色的高锰酸盐被还原成棕色的二氧化锰沉淀。鉴于溶液中有氢氧根离子生 成故要加入少量的硫酸镁作为缓冲剂，使溶液碱性不致变得太强而使酰胺 基发生水解。反应产物是羧酸盐，经酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。 (3) 使酰胺水解，除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中很容易进行。 (4) 用对氨基苯甲酸和乙醇，在浓硫酸的催化下，制备对氨基苯甲酸乙酯。 反应式如下: 【实验试剂】 对甲苯胺、高锰酸钾、无水乙醇、95%乙醇溶液、乙醚、锌粉、无水硫酸镁、七水硫酸镁、浓盐酸、18%盐酸溶液、浓硫酸、冰醋酸、10%氨水溶液、10%碳酸钠溶液 图1 图2 图3 【实验步骤】 (一) 对甲基乙酰苯胺 在100mL圆底烧瓶中，加入10.7g(0.1mol)对甲苯胺、14.4mL(0.25mol)冰醋酸、0.1g锌粉(<=0.1g)，搭建装置(图1)作为反应装置，加热，使反应温度保持在100,110?，当反应温度自动降低时，表示反应结束。取下圆底烧瓶，将其中的药品倒入放有冰水的500mL烧杯中，冷却结晶，然后抽滤，取滤渣即对甲基乙酰苯胺。取2g对甲基乙酰苯胺(其它的放入烘箱中烘干)放入50mL圆底烧瓶中，再加入10mL2:1的乙醇—水溶液和适量活性炭，搭建回流装置(图2)进行重结晶，加热15分钟后趁热抽滤除去活性炭，再冷却结晶，抽滤得成品，用滤纸干燥后，取部分测熔点，并记录数据。将烘干后的对甲基乙酰苯胺与重结晶后的对甲基乙酰苯胺一起称重，记录数据。 (二) 对乙酰氨基苯甲酸 在100mL烧杯A中加入7.5g(0.05mol)对甲基乙酰苯胺、20g七水硫酸镁，混合均匀。在500mL烧杯B中加入19g高锰酸钾(不可过量)和420mL冷水，充分溶解。从B中移出20mL溶液于100mL烧杯C中，再将A中的混合物倒入B中，加热至85?，同时不停搅拌，直至溶液用滤纸检验时无紫环出现，再边搅拌边逐滴加入C中溶液，至用滤纸检验紫环消褪很慢时停止滴加。趁热抽滤，在滤液中加入盐酸至生成大量沉淀，抽滤，收好产品。 (三) 对氨基苯甲酸 称量上一步产物，并测熔点，记录数据。在100mL圆底烧瓶中加入5.39g对乙酰氨基苯甲酸和40.0mL18%盐酸溶液，小火回流(图2)30分钟。然后，冷却，加入50mL水，用10%氨水溶液调节pH至有大量沉淀生成(此时pH?5)，抽滤，干燥产品，称重，测熔点，记录数据。 (四)对氨基苯甲酸乙酯 在100mL圆底烧瓶中加入1.09g对氨基苯甲酸、15.0mL95%乙醇溶液，旋摇圆底烧瓶，使尽早溶解，之后在冰水冷却下，加入1.00mL浓硫酸，生成沉淀，加热回流(图2)30分钟。然后将反应混合物转入250mL烧杯中，加入10%碳酸钠至无气体产生，继续加入10%碳酸钠至pH?9(有硫酸钠沉淀产生，沉淀中夹杂产物药品)，抽滤，将溶液转入分液漏斗，沉淀用乙醚洗涤两次(每次用5mL乙醚)，并将洗涤液并入分液漏斗，用乙醚萃取两次(每次用20mL乙醚)，合并乙醚层(乙醚层是分液漏斗的上层)，用无水硫酸镁干燥后，倒入50mL圆底烧瓶中，搭建装置(图3)，水浴蒸馏回收反应混合物中的乙醚和乙醇(温度在70,80?)。再在烧瓶中加入7mL50%乙醇溶液(用无水乙醇和水按1:1的比例配置)和适量活性炭，加热回流(图2)5分钟进行重结晶。然后，趁热抽滤除去活性炭，将滤液置于在冰水中冷却结晶，再抽滤，干燥产品后称重，测熔点，测红外光谱，记录数据，画红外光谱图。