中药合理用药及不良反应

中药合理用药及不良反应 临床合理使用中药注射剂应注意的几个问题 马涵涛(河南科技大学第一附属医院药剂科，河南 洛阳 471003) 摘要:目的 为保证临床合理使用中药注射剂。方法 从医院购药、药库养护、医生辩证用药、注意稀释溶媒选择和不良反应等几方面进行了研究探讨。结果与结论 认真抓好上述每个环节工作，可以保证中药注射剂临床治疗的安全有效。 关键词:中药注射剂;合理使用 中药注射剂是现代中药制剂之一，具有高效、速效等优点，在临床疾病治疗中发挥了一定作用。笔者结合多年来的工作实践，现就如何合理应用中药注射剂，确保临床安全有效，谈几点看法。 1 购进优质药品，确保临床疗效 目前，一种中药注射剂一般由多个厂家同时生产。由于中药材质量不稳定，每个厂家的设备、工艺等又有差异，所以不同厂家生产的同一种中药注射剂质量有所差异。一般各地药品集中招标目录上同一种药品都有2-3个或多个厂家中标，因此，医院在选标时首先应考虑知名品牌大厂的产品。有条件的医院也可在本院药检室或委托药检所进行质量检验，对比不同厂家的质量参数，以指纹图谱技术和实验数据为依据，作出质量优劣的判断，从而选择优质药品。 2 注意药品在库养护，保证药品质量稳定 中药注射剂成份复杂。光线、温度、湿度等因素影响其质量稳定性。因此，中药注射剂验收入库后，应严格按照该注射剂的贮存条件 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 进行贮存，如遮光等。每天记录药库温湿度，必要时进行温湿度调节。 3 临床辩证论治使用中药注射剂 辩证论治是中医药临床实践的精髓。因此，医生要根据每种中药注射剂的处方组成、功能主治以及病人的具体病情、证候，在中医药理论指导下，注意辩证论证，合理使用。 4 注意中药注射剂溶媒的配伍使用 中药注射剂有粉针剂和水针剂。临床治疗疾病较多使用静脉点滴，因此要依据中药注射剂的酸碱性选择适宜的溶媒稀释很重要。要根据每种中药注射剂说明书的规定选用葡萄糖注射液和氯化钠注射液及专用溶剂。例如，灯盏细辛注射液(10ml)在酸性条件下，其酚酸类成分可能游离析出，故必须用0.9%氯化钠注射液，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液。 5 注意个体差异，关注中药注射剂的不良反应 近年来，临床报道中药注射剂的不良反应较多。因此，临床用药时更应注意观察病人用药后的反应，注意用药疗程、病人的病情以及中药注射剂的禁忌症、注意事项，确保用药安全。 综上所述，要认真把好临床用药的每一个环节，确保临床用药安全、有效。 怎样预防中药注射剂的不良反应 11 刘燕娟 金国强 郝建峰2 (?河北省邯郸市峰峰集团总院 ?河北省邯郸市中心医院) 中药注射剂是我国特有的现代化中药新剂型，在临床上广泛应用。2005年1,10月我国21个省市的1，412家医院，中成药采购金额最 〔1〕高的20个品种中，注射剂占16种，且前五位均为注射剂。 中药注射剂在临床大量的使用，确实治好了不少患者，但在应用过程中也发现了许多不良反应。据报道，中药注射剂不良反应所占的比重 〔2〕〔3〕〔4〕为59)88 ,)76)76 ,甚至更高。中药注射剂中静脉用药 〔5〕的不良反应比较多见，为非静脉用药的9(2倍。 中药注射剂的不良反应有以下几种类型: ?皮肤损害: 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为荨麻疹、瘙痒、红斑、水泡、剥脱性皮炎， 〔6〕发生率为22(21,。其中荨麻疹、瘙痒、红斑、水泡等轻型皮肤损害多见，预后良好，但首次发生皮肤损害得到确诊者较少，仅为8(6,。其原因主要为: ?中药注射剂所致皮肤损害一般较轻，停药后自行减轻，应用常用激素外用制剂有效，不宜引起患者重视，就诊率低; ?某些皮肤损害初发潜伏期较长，医生忽略了对既往史的询问，以致漏诊; ?中药注射剂成分复杂，而且临床联合用药较多，难以明确致 〔7〕敏药物。 ?过敏性休克:表现为血压,90/60?Hg、面色苍白、口唇发绀、脉搏细弱、意识障碍等，少数高龄患者并发急性肺水肿、肾功能 〔6〕衰竭，最终造成死亡。发生率为21(06%，大多数患者在首次用药后5,15分钟内发生。 ?呼吸系统:表现为喉头及支气管痉挛、哮喘、呼吸困难、急 〔6〕性肺水肿等，发生率为12(82%。 ?类过敏性休克;表现为心慌、胸闷、呼吸困难、烦躁不安， 〔6〕但血压正常或稍降低，发生率为11(04%。 其他还有发热、心血管系统损害、消化系统损害、血液系统损害 〔6〕等，发生率均在10%以下。 预防中药注射剂的不良反应应该采取以下措施: 〔7〕 ?详细询问过敏史，必要时做皮试 梁建梅观察162中成药所致药疹患者，既往有药物过敏史者47例，占全部观察病例的29(0%。 〔8〕曹海峰等分析288例中药注射剂致过敏性休克患者，无过敏史者50例，仅占17)36%。因此在首次应用中药注射剂前，应该详细询问过敏史，对高敏体质或既往有药物过敏史患者，以及年老体弱者、婴幼儿、孕妇应避免使用。必要时取欲用的药液50μg做皮试，判断标准同青霉素，如皮试阳性应改用其他药物。 ?严格掌握适应症 中药注射剂作为一种在临床广泛使用的药物，应当有明确的适应症和禁忌症。但是由于西医和中医理论体系不同，对适应症和禁忌症的表述也不同。如清开灵注射液，很多医生都知道该药有清热解毒作用，广泛应用于治疗上呼吸道感染。但是知道清开灵注射液不能用于表症、恶寒的发热患者不多，这样的患者多表现为恶寒重、发热轻、无汗、头痛、鼻流清涕、喉痒、咳嗽等，不宜 〔12〕应用该药。双黄连注射液也有类似情况，对受凉后发热、咳嗽或虚 〔13〕寒、腹泻者应用也属错用。建议各中药注射液生产厂家应修改说明书，用中西医医生均能看懂的文字，列出适应症、禁忌症等内容，使该类药物能更好地应用于临床。 〔9〕?选择合适的液体稀释药物 张志伟曾报道茵栀黄注射液与不 同液体配伍后的变化，观察到茵栀黄注射液与10%葡萄糖注射液、0(9氯化钠注射液、10%葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等配伍后，溶液微粒数剧增。而微粒作为一种异物，是引起输液反应的重要因素，微 〔5〕粒越多，所造成的输液反应也越重。为了减少微粒的产生， 茵栀黄注射液不应与氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液配伍，而应与葡 〔10〕萄糖注射液配伍使用，且不宜加入其他药物。王金龙等观察到，黄芪注射液加入到不同的液体中后微粒数明显增加，尤以2,5μm的微粒最为突出。为了保持药物的稳定性，黄芪注射液应加入到5%葡萄糖氯化钠和0)9,氯化钠中静点，药物配好后不应放置时间过长。 〔11〕?剂量不可过大 陈军等对120例使用茵栀黄注射液后的不 〔10〕良反应进行文献分析，发现多数患者为超剂量使用。王金龙等观察到，随着加入到液体中黄芪注射液数量的增加(由20ml到50ml)，不溶性微粒数亦随之增加，其差异有显著性(p,0)01)。因此每次用量应以10,20ml为合适，而且应加入到250,500ml液体中。 ?不可几种药物同瓶静点 中药注射液多为成分复杂的混合物，内含苷类、黄酮类、生物碱类及未除尽的蛋白质等物质，与其他药物配伍使用易引起药液微粒数增加、PH值改变、色泽加深、发生沉淀等变化。上述变化分别发生在输液时两药或多药联用的情况下，如双黄连注射液与环丙沙星、诺氟沙星等配伍会产生沉淀，清开灵注射 〔14〕液与青霉素、林可霉素配伍使用会产生沉淀、PH值下降等现象。 〔12〕张惠霞 等报道，在中药注射液不良反应病例报告3，414例中，2种以上药物联合应用发生药物不良反应1，762例(占51)61,)。梁 〔6〕建梅观察到在162例患者中单一应用中成药(包括中药注射液)出现药疹者56例(34)6,)，联合用药出现药疹者106例(65)4,)，均说明合并用药可增加药物不良反应发生率。 〔6〕 ?用药后30分钟内要严密观察 李外等观察到，复方丹参注射液所致变态反应大多出现在给药后30分钟之内，因此在患者首次应用该药时，应特别注意用药后30分钟之内的反应。一旦发现异 〔13〕常，应立即停药并给予相应处理。张华 等报道，中药注射液引起的不良反应发生时间呈多样性，发生在30分钟之内的不良反应多表现为寒颤、高热、过敏性休克，而高血压、溶血反应、运动系统损害多发生在给药数天后。 参考文献: ?赵弈哲，张敏国(盘点中药临床用药市场推动中药现代化发展—2005年1,10月中药临床用药市场分析〔J〕(中国现代中药，2006，8(1):31-33( ?尹梅，程平(输液与中药注射液配伍微粒变化考察〔J〕(中成药，2000，22(4):309( ?周践，郭代红，和培红(142例中药不良反应分析〔J〕(药物不良反应杂志，2002，6:368( ?莫斌斌，姜文(中药注射剂不良反应的文献统计分析〔J〕(中南药学，2003，3(3):184( ?刘媛，高军(频频威胁生命安全的“杀手”—中药静脉注射剂〔J〕(首都医药，2006，3(15,22( ?郭海平，刘军艳，杨本明，等(10种中药注射剂不良反应文献分析〔J〕(中国药物应用与监测，2007，4(2):57,59( ?梁建梅(中成药所致皮疹162例临床分析〔J〕(中国中西医结合杂志，2007，27(7):665,666( ?曹海山，何鹏彬，杨莉珠)288例中药注射剂致过敏性休克分析〔J〕(药物流行病学杂志，2006，15(1):26,27( ?张志伟)茵栀黄注射液在输液中的配伍变化〔J〕(中国医院药学杂志，1995，15(10):454,455( ?王金龙，姚鲁也，胡海清)黄芪注射液与输液配伍的不溶性微粒观察〔J〕(医学临床研究，2004，21(6):700,702( ?陈军，魏俊婷，陈辉扬)120例茵栀黄注射液不良反应文献分析〔J〕(中国药物警戒，2006，3(3):168,171( ?张惠霞，陈建玉，宋成(3414例中药注射剂不良反应分析〔J〕(中国药物警戒，2006，3(4):232,235( ?张华(153例中药注射剂不良反应报告分析〔J〕(中国药物警戒，2006，3(4):236,238( ?王振中，刘涛，凌娅(中药注射剂安全性问题的探讨〔J〕(中国药物警戒，2006，3(4):229,231( ?李外，冯宇(浅谈复方丹参注射液的不良反应〔J〕(中国药物应用与监测，2007，4(3):50,53( 抗肿瘤及提高人体免疫力中药注射剂不良反应报表分析 刘如良 王斌 (山西省肿瘤医院药剂科，太原市 030013) 摘要:目的:分析抗肿瘤及提高免疫中药注射剂不良反应发生率及临床表现。方法:通过对我院1-9月份不良反应报告以及用药情况分析，对不良反应发生类型和发生原因分析。结果与结论:中药不良反应报告中抗肿瘤药占57.5%，提高免疫力的占42.5%，由此可见中药注射剂引起的药品不良反应需要严密观察，严格按照说明书并在中医理论指导下使用。 关键词:中药 抗肿瘤 提高免疫 注射剂 不良反应 随着中药注射剂越来越广泛的使用，同时国家对药品不良反应(ADR)报告工作的完善，人们对药品不良反应尤其是中药注射剂的不良反应越来越关注，现将我院2006年1-9月的抗肿瘤及提高免疫力的中药注射剂的不良反应报告分析如下: 1、资料来源 通过在医院建立药品不良反应报告 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 ，经医生、护士和药师随时上报的2006年1-9月份院内住院病人40例不良反应病例中，根据报表内容、各项记录，患者姓名、年龄、家族不良反应史、既往药品不良反应/事件情况、不良反应症状等相关项目，对其进行分析。 2、结果 2、1 这类中药不良反应与性别年龄的关系 在报告的40例病例中，男27例，占57.5%，女13例，占32.5%，其中30岁以下无报告，30-40岁，男3例，女2例，占12.5%;40-50岁，男3例，女4例，占17.5%;50-60岁，男10例，女2例，占30%;60-70岁，男4例，女5例，占22.5%，70岁以上9例均为男性病例。 情况分析提示:男女比例为2.07:1，男性高于女性可能与男性高龄身体素质、生理、心里变化等情况有关，以及使用药量大小有关，后者有待观察。 2、2 不良反应史情况分析 临床报告40例不良反应中，家族不良反应史不详的有17例，占42.5%; 家族有确切不良反应史的有5例，占12.5%;家族没有不良反应史的17例，占 42.5%。既往药品不良反应/事件情况:不详的8例，占20%;有的12例，占30%; 无的18例，占45%。 分析:家族不良反应史不详的占42.5%，说明一直以来大家对药品的不良 反应重视不够、信息收集不够、意识不强，今后的药品使用过程中应严密监测， 谨慎使用，及早发现及时处理。 2、3 ADR与用药类型 涉及抗肿瘤中药注射剂9种，发生ADR 23例，占总数57.5%， 涉及提高免疫力中药注射剂6种，发生ADR 17例，占总数42.5%。 分析:抗肿瘤药注射剂中主要成分是蟾酥的品种居多，而中医在使用中药时 已知蟾酥有不良反应对人体肌肤有强烈的刺激性，被列为毒性药品。提高免疫的 中药注射剂主要成分为黄芪、人参等，作用比较缓和，刺激性小但也有不良反应。 尽管现代制药工艺技术先进但还需谨慎用药。 2、4 不良反应的主要类型与临床表现以及说明书提示情况 ADR类型 主要临床表现 例数 所占比例 说明书提示 说明书未提示 皮肤损伤 皮肤丘疹、瘙痒 16 59% 8 8 中枢神经系统损伤 发热、寒战 9 33% 2 7 胃肠系统损伤 恶心、呕吐、食欲减退 16 59% 11 5 心血管系统损伤 心悸心慌、胸闷心绞痛 12 44% 7 5 呼吸系统损伤 哮喘、呼吸困难 8 30% 5 3 听觉损伤 耳鸣等 5 19% 5 0 分析:皮肤损伤占的比例较大占59%，可能与针剂药物提取不纯、灭菌不严有关，虽然停药后不良反应消失了，但给患者带来了不必要的痛苦应该引起重视，要加强药品质量管理，提高质量避免不良反应。值得注意的是统计表中出现的一些不良反应是在说明书中未提及到的，或者描述含糊不清，功能主治表述不 [1]规范。 3、讨论 3、1 不良反应的分析 从我院40例发生不良反应的药品中，涉及抗肿瘤、提高人体免疫力的中药注射剂品种有15种，分析原因:由于大部分中药注射剂有效成分不明确，很多品种是复方制剂，未能分离出单一的成分来，因此很难确定其中是否有导致不良反应的发生物质存在，另外，中药注射剂质量控制和提取工艺还不完善，非药用成分不能完全去除，因此在临床使用中易发生pH改变，色泽改变，杂质沉淀等现象，从而导致不良反应的发生，在临床使用时应根据中医理论辨证施治的方法，合理使用中药注射剂，慎用抗肿瘤中药注射剂，使用时要仔细检查中药注射剂是否发生变异，使用时尽量避免和其它注射剂联合用药，静脉注射注意滴速，确保药物稳定性、有效性、安全性等，避免不良反应。 3、2 合理使用中药抗肿瘤药及提高免疫力注射剂 近年来现代医学的发展给中医药的生存带来了挑战，临床使用中药制剂时一定要遵循中医药理论，在中医理论指导下用药。 在统计工作中我们还发现中药注射剂以外的其它剂型不良反应报告较少，在40例不良反应报告中全都是静脉给药的中药注射剂，不难看出中药注射剂的稳定性以及纯度还有待提高。 总之，由于用药不当，制药工艺不完全,没有遵循中医理论，不良反应史不明确等各种因素同样造成不良反应的发生。 我院28例中药不良反应报告分析 王林泉，王彬，胡倩，王保运 (武警河南总队医院药剂科，郑州450052) ANALYSIS ON 28CASES OF ADR BY CHINESE HERBAL MEDICINE 112 1WANG Shujun, YU ling, WANG Fengxia LI Hongxu (1. Department of Pharmary, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University ,Zhengzhou 450052; 2. Pharmacy Centre of Henan Province, Zhengzhou 450004 China) 目的:了解我院由中药引起的不良反应的发生特点和相关因素。方法:采用描述性研究方法，对我院由中药引起的28例不良反应报告的一般情况，用药品种，用药途径以及不良反应的临床表现等进行统计分析。结果:28例中药不良反应报告中，男女性别比例为 1:1.15，年龄最大的86岁，最小的8个月;涉及药物23种，其中心脑血管系统用药不良反应的发生率最高(35.71%)，其次为消化系统用药(21.43%)。中药ADR的临床表现为对皮肤及消化系统损害率高(分别为36.11%和25.0%)。结论:应重点加强中药不良反应的监测，促进临床安全合理使用中药。 关键词:不良反应;中药 从2006年1月,2007年9月我院收集到的101例药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)报告分析中可知引起ADR的中药品种数为23种，占74种涉及药物品种总数的31.08%，位居首位。可见，随着中药及其制剂在临床的日益广泛应用和人们对中药的盲目使用，由其引起的ADR发生率有迅 速上升趋势，为此本文就我院101例中由中药引起的28例ADR报告为对象，对其发生特点和相关因素 进行统计分析，以促进临床安全合理使用中药。 1. 资料来源与方法 从2006年1月,2007年9月收集到的101例ADR报告中，筛选出由中药引起的ADR报告表共28例，采用描述性研究方法，对28例ADR报告的一般情况(包括年龄、性别)、用药途径、药物品种以及ADR的临床表现等进行统计分析。 2. 结果 2.1 病例资料与ADR 在28例ADR报告中,男性13例,女性15例,年龄最小的8个月,最大的87岁,各年龄段患者的分布情况见表1 表1 各年龄段中药ADR病例分布及构成比 Tab1 Age distribution of ADR 年龄(岁) 男性 女性 例数(n) 构成比(%) ?10 1 1 3.57 2 1 3 10.71 10,19 1 4 5 17.86 20,29 4 4 14.29 30,39 2 1 3 10.71 40,49 1 1 2 7.14 50,59 2 4 6 21.43 60,69 ?70 4 4 14.29 13 15 28 100 合计 2.2 ADR涉及的中药品种 [1]从报道可知,中药引起的ADR例数位居第二,占总报告数的25.0%(抗感染药为37.5%),而其品种数却居首位,占总报告数的31.08%(抗感染药为25.7%)。对引起ADR的中药品种及其构成进行分类统计，见表2 表2 ADR涉及的中药品种及构成比 Tab2 Chinese herbal medicine classes and incidences of ADR 品种 例数 构成比(%) 1 3.57 双黄连粉针 1 3.57 甘淋洗剂 2 7.14 妇炎净胶囊 1 3.57 高乌甲素片 2 7.14 妇宁颗粒 2 7.14 解郁丸 1 3.57 乳癖消 1 3.57 乳癖散结 1 3.57 乳安消肿片 1 3.57 稳心颗粒 1 3.57 益胆片 1 3.57 参麦注射液 1 3.57 冠脉宁片 1 3.57 丹红注射液 1 3.57 参柴颗粒 1 3.57 舒肝宁注射液 1 3.57 丁香开胃贴 3 10.71 疏血通注射液 1 3.57 二夏清心片 1 3.57 复方丹参注射液 1 3.57 注射用七叶皂苷钠 1 3.57 四方骨筋丸 1 3.57 醒脑静注射液 2(3 中药引起ADR累及系统-器官及临床表现 见表3 Tab3 System and organs involved in ADR and clinical manifestations 累及系统-器官 临床表现 例数(n) 构成比(%) 13 36.11 皮肤及附件 皮疹、荨麻疹、皮肤红肿、瘙痒、局部发热 9 25.0 消化系统 腹痛、恶心、呕吐 1 2.7 神经系统 手足麻木 3 8.33 呼吸系统 呼吸困难、哮喘 7 19.44 心血管系统 胸闷、心悸、血压升高 3 8.33 免疫系统 寒战、发热、全身乏力 36 100.0 合计 2(4 不同给药途径与ADR 给药途径是ADR发生的一个重要因素，对引起ADR的中药用药的给药途径进行统计，见表4 表4 不同给药途径与ADR的构成比 Tab4 Percentages of ADR incidences by different route administration 给药途径 例数(n) 构成比(%) 16 口服 57(14 10 静脉滴注 35(71 2 外用 7(14 28 合计 100(0 2(5 原患疾病所属与ADR 统计发生中药ADR的病例原患疾病所属与ADR的关系，见表5，以提示相关临床科室谨慎使用中药。 表5 原患疾病与ADR的构成比 Tab5 The old disease and constituent ratio with ADR 原患疾病所属 例数(n) 构成比(%) 4 14.29 妇产科 10 35.71 心脑血管系统 2 7.14 心理科 6 21.43 消化系统 1 3.57 皮肤系统 1 3.57 骨科 4 14.29 乳腺外科 28 100.0 合计 2(6药物联用与中药ADR关系 见表6 表6 药物联用与中药ADR的构成比 Tab6 Constituend ratio of allied application Chinese medicine of ADR 药物联用 例数(n) 构成比(%) 9 32.14 单用 10 35.71 两联 9 32.14 三联及以上 28 100.0 合计 2(7中药引起的ADR结果 28例ADR报告中，除该项缺项外，大多数中药引起的ADR报告，在停用可疑药品后都会治愈或好转，对原患疾病无明显影响。 3 讨论与分析 3.1患者的一般情况对中药ADR的影响 在28例中药ADR报告中，男性13例，女性15例。ADR在各年龄组均有发生，年龄最大的86岁，最小的8个月，以60,69岁为相对发生率较高年龄组(21.43%)。 3.2从表2可见,引起ADR的中药品种较为分散，无明显集中品种，提示中药的ADR涉及范围大且品种多。也提示是否与中药ADR报告漏报情况严重，无法正确反映其全面情况有关，此有待进一步分析研究。今后应重视和加强中药ADR的及时和准确上报。 3.3中药ADR的临床表现中以皮肤损伤为主，主要以皮疹、荨麻疹、皮肤红肿、瘙痒、局部发热多见，其次为消化系统的的损伤，表现有腹痛、恶心、呕吐等。. 3.4不同给药途径对中药ADR的影响 在28例中药ADR报告中,口服用药引起的ADR较其它用药途径 [2]发生率高,为57.14%,与文献不符。其可能与中药的用药特点有关，也与上报病例多为门诊患者,其特点为口服用药较多见，住院病人存在漏报情况有关，原因有待进一步分析。静脉滴注引起的ADR发生率为35.71%，可能与中药注射剂制备工艺相对简单，成分复杂有关。临床采用该种用药途径，在使用前应认真观察色泽及澄明度，使用过程中密切观察，以减少ADR的发生。 3.5从统计分析结果可知，心脑血管系统用药中的ADR发生率较高(35.71%)，其次是消化系统用药 [3](21.43%);药物的联用使中药ADR的发生率升高，与文献一致，提示中药ADR高发科室应严格控制适应症，尽量减少用药种类，严格按照药品说明书使用，并加强用药监护。 3.5中药ADR的转归 因28例中药ADR报告表该项目缺项问题严重，使无法做出更为科学的有意义的分析结果，提示今后应规范填写ADR报告表，以减少正确分析评价中药ADR的困难。 3.6中药引起的ADR报告有迅速增多的趋势，与近年新品种、新剂型的大量广泛应用呈正相关。应引起临床的高度重视。 参考文献 [1] 王 霞，我院104例药物不良反应报告分析[J]。中国医院药学杂志，2007.27(8),1183,1184 [2] 高东宸，张丽雅主编。药物不良反应监测指南。北京，中国医药科技出版社，1995:171 明确中药药效物质基础和提高中药制剂有效性的 可行性途径的研究 *1 1,2 1,2 1,2 1,2李孝栋杨志琦郑亚云王红梅李峰 (1. 福建中医学院药学系, 福建, 福州, 350108; 2. 福建省闽侯仙健药物研究所, 福建, 福州, 350108) 摘要:为了明确中药的药效物质基础和提高中药制剂的有效性，使得中医药现代化过程的这两个最重要问题能够得到彻底的解决，使得中医药能够走向世界，本文在中药指纹图谱的基础上，提出定性指纹图谱和定量指纹图谱两个概念，前者包括体外和体内定性指纹图谱两种，通过体外特征性和体内有效性的相互配合，采用薄层层析色谱(TLC)方法，利用其特征性、整体性和可分离纯化的特点，检测出中药的药效物质基础，再通过核磁共振等其它相关技术，对这些药效物质的化学结构给予明确。同时，在中药药物动力学和药效学试验的基础上，利用定量指纹图谱，对明确了化学结构的中药药效物质给予定量，制定出合理的给药剂量和给药次数，保证药效物质的有效血药浓度，从而提高中药制剂的有效性。本文以四物汤为例，证明了上述研究途径的可行性和科学性。 关键词:中药药效物质基础;中药制剂有效性;TLC;体外定性指纹图谱;体内定性指纹图谱;定量指纹图谱;中药药物动力学;药效学;四物汤 一、中药及其复方研究存在的主要问题 随着现代科技的高速发展和国家长期以来的重点支持，中医药的发展前景变得越来越乐观，并已达成了许多共识，如以整体观念和辨证论治为核心的中医药理论被证明是科学正确的理论，中药及其复方在治疗疾病方面疗效确切但使用不当可引发其毒性，中药为多成分药物，其治疗过程在体内主要表现为多靶点、多成分、多途径的作用过程等等。但目前争论最大也制约到中医药进一步发展的主要问题就是中药药效物质基础不明确和中药制剂有效性不明显的问题，关于中药产生疗效的物质到底是什么，这些物质如何检测，能否被检测出来等一系列疑问也成为热点，科研工作者对此提出了许多正确可行的看法和观点。近年来，对于中药药效物质基础的研究已开始起步，并逐渐受到重视。 作者简介: 李孝栋(1969,): 男，副教授，药学博士，从事中药新药及其制剂和质量标准的研究，email: lxdtcm@263.net。 众所周知，药物是指能改变人体局部或全身的某些生理功能而常用于保健、预防、诊断和治疗疾病的活性物质，它依靠给药形式的药物制剂应用于病人，药物的疗效体现于药物的不同化学结构，也体现在药物制剂的不同给药途径，但产生疗效的基础仍源于药用活性物质(也称药效物质)。对于中医药也是这样，很多专家和学者对中药药效物质提出了如全成分论，多成分论，有限成分论，广义化学成分，药理活性成分，有效成分组学，有效系统，在体内(血、尿、胆汁、 [1]肠道内容物等)检测到的对某一病证有效的成分，血清化学成分等各种见解，由此可知，中药及其复方的疗效是单味中药所含的多种成分或多味中药中的诸多 [2, 3]成分综合效应的结果。 中药药效物质的前提是有效，而有效的前提是药物在体内必需达到有效的血药浓度，因此，只有在药物进入人体内的条件下，研究中药的药效物质基础才有意义，对此，自从1984年田代真一提出“含药血清方法”，以及后来的“血清药理学”，“血清化学”和“中药血清化学成分”等，药学研究者们已形成了共识[ 4,5 ]，即中药中含有多种化学成分，但能够在一定的给药剂量、给药次数，一定的疗程内保持有效血药浓度的成分不多，绝大部分成分在体内未达到有效血药浓度时就被消除并排除体外。而复方制剂中，在不多的能够保持有效血药浓度的成分中，具有特征性和代表性的应该主要是君药中的成分，臣佐使药达到有效血药浓度的成分应该和体外的君臣佐使的组方原则和疗效原理是一致的，这些臣佐使药的有效成分应该是辅助君药而发挥其疗效，即臣佐使药在体内也可起到配伍增效或减毒增效的作用，否则，严格的讲，组方就违背了中药君臣佐使的原则。所以，中药及其复方的药效物质应该是指“在中医药理论指导下组成的中药及其复方，以一定的形式进入体内，产生或维持疗效时，在血液中所能测到的对疗效具有特征性和代表性的君药所含原形成分和代谢成分的总和，以及在血液中所能测到的对君药药物成分起辅助作用的臣佐使药物所含原形成分和代谢成分的总和”。在当前条件下，如果以中药指纹图谱为基础，按照一定的提取、分离、纯化和分析方法以及结构鉴别等手段，可以明确中药的药效物质基础，进而确定药效物质的化学结构。 关于中药有效性的问题，按照生物药剂学和药物动力学的理论，药物通过各种途径进入体内，都存在一个吸收、分布、代谢和排泄的过程，存在着“量时”变化或“血药浓度经时”的变化。一个疗效好的理想制剂，它应该是吸收快，药物能够有选择性地迅速分布于病灶靶部位，在一定的时间内维持一有效血药浓 度，充分发挥作用后，迅速排出体外，保证高度的有效性。同时，尽量减小或避免向非病灶组织器官分布的可能性，避免体内蓄积，使毒副作用限制在最低限度，保证高度的安全性。结合药物动力学(pharmacokinemics,简写PK)和药效学(pharmacodynemics,简写PD)的研究，可以确定药物产生安全有效时所需的给药剂量以及给药次数，从而确定药物的治疗指数，最小有效浓度和最小中毒浓度。因此，在重视和设定中药药物动力学基本参数的基础上，中药制剂的有效性就大大提高，避免了目前大量中成药疗效不佳的问题发生。 目前，中药及其复方虽然存在药效物质基础不明确和制剂有效性不明显的问题，但明确中药药效物质的定义后，再结合PK-PD的研究，同时借助HPLC、NMR、GC-MS、HPLC-MS等手段，完全可以解决这两个问题，从而在中医药理论的指导下，促进中医药的快速发展，做到中西医药的真正互补和融合。 二、揭示中药药效物质基础的途径 中药指纹图谱是一种综合的、可定性或量化的色谱鉴定手段，具有模糊性、特征性和整体性的特点，不仅可作为中药质控手段，对生药培育基地GAP的建设、对中药生产工艺的改进和规范以及对中药成品的质量控制也有着深远影响。中药指纹图谱主要包括:薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、液相色谱(HPLC)、毛细管电泳(CE)、质谱(MS)和核磁共振(NMR)以及它们的联用技术。 中医强调整体观念和辨证施治，但不管是否涉及“证”的模型选择,中药及其复方研究都具有成分复杂性和治疗整体性两大特性，因此，完全可以用中药指纹图谱的方法来明确中药的药效物质基础，下面介绍定性指纹图谱和定量指纹图谱两个概念。 定性指纹图谱:指应用TLC方法进行中药定性研究的指纹图谱，对此报道的 [4, 6]文献较少，它又可分为体外和体内定性指纹图谱两种，前者利用TLC具有明显特征性和整体性的特点对中药材本身进行鉴定，检测出体外中药材具有的主要化学成分，包括GAP药材特征，药材鉴别，药材质控标准检验等;后者指利用TLC对进入体内的中药材进行定性鉴别，即以给药前的动物或人体内的血浆为空白对照，以给药后产生疗效或维持疗效的含有中药或其复方药材有效血药浓度的血浆为供试品，二者和体外的该中药或其复方药材在同一条件下进行TLC定性鉴别。每味中药体外产生特征的点均可看作是中药的物质基础，但这些点是否有效呢,关键要根据体内定性指纹图谱的情况而定，即通过物质基础在血液中与体外的TLC比较后，如果这些点还全部存在，则说明上述中药的物质基础全部是药 效物质基础;若只有部分点相同，则相同的点是药效物质基础;若没有相同的点，则有两种可能现象，一是说明药物可能在体内发生了代谢，转化为新的物质，二是说明药物无效或剂量不够，药物所含成分均未达到有效血液浓度。以空白血液为对照，可确定体内血液中的药物成分是否以原形形式或代谢产物形式存在(随着时间延长，成分可能会产生动态的变化，如甘草素和甘草苷之间的变化)，尤其是有新点产生，说明有代谢产物的出现，可通过同位素标记的方法确定其来源药材。 由于药材本身既有脂溶性成分又有水溶性成分存在，而淀粉、多糖和蛋白质等水溶性成分一般被认为是无效成分，因此这些药效物质成分在石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和甲醇溶剂(也可根据具体的不同药材确定不同的系列萃提溶剂)中是可溶的。所以，为了明确药材中所含的药效物质基础，可对药材分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和甲醇溶剂(或其它系列萃提溶剂)采用一定的方法进行萃提，所得萃提物可分别代表脂溶性、亲水性或水溶性部分不同阶段的物质成分。同理，同样方法可萃提出中药或其复方进入人体或动物体内的血液中所含的药效物质。 因此，通过体内外定性指纹图谱的方法就可确定出中药及其复方所含的为数不多但特征明显，对疗效起决定作用的绝大部分或所有的药效物质基础，再通过制备薄层和HPLC进行分离纯化，根据NMR数据鉴定出这些绝大部分或所有的药效物质的化学结构。 定量指纹图谱:指应用GC、HPLC及其联用技术等方法进行中药定量研究的指纹图谱，对此报道的文献非常多，但能够突出绝大部分或所有成分进行定量研究的较少。具体表现为将定性指纹图谱检测出的绝大部分或所有药效物质，由制备薄层TLC，GC、HPLC或GC-MS、HPLC-MS等手段通过不同的条件获得各自的图谱和纯化合物，通过结构给予确定和定量测定。在此基础上，结合中药药物动力学和药效学的研究(确定出药物有效时的Cmax，Tmax，AUC等实测参数)，因药效物质结构等已确定，所以PK-PD试验就变得操作容易和可行，从而定出药材及其复方产生疗效时的剂量和给药次数，保证药物制剂的有效性。 三、四物汤实例研究 3.1四物汤样品的制备 取熟地、当归、川芎、白芍药材各250g加水煎煮三次，水量约为药材五倍;第1次1h，第2、3次均1.5h，合并煎液，过滤，浓缩，减压干燥为浸膏粉，即得。 3.2 四物汤样品及各药材供试品的制备 将当归、川芎、白芍药材粉碎成细粉，熟地剪成细小碎块，各称取3g，四物浸膏粉4g，装入150ml具塞锥形瓶中，分别用10倍量的乙酸乙酯超声30min，静置，取上清液，浓缩至约1ml，作为四物汤样品及各药材的乙酸乙酯提取液供试品。 3.3 家兔四物血样和空白血样溶液的制备 取三只禁食不禁水12h的雄性家兔，称其体重，耳缘静脉取血作为空白血样后，灌服适量的四物汤样品水溶液，40min后，家兔股动脉取血作为四物血样。将采集来的家兔空白血样和四物血样分别放置150ml具塞锥形瓶中，各加入三倍量的乙酸乙酯，静置12h，倾取上清液。离心10min，再取上清液，浓缩至1ml，分别作为家兔四物血样和空白血样溶液。 3.4 薄层色谱法研究家兔体内四物汤药效物质基础 3.4.1 将四物血样、四物汤样品及各药材供试品，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂硅胶G薄层板上，以石油醚-乙酸乙酯-甲醇(10?2?0.1)溶液为展开剂展开，取出，晾干，喷以10,的硫酸乙醇液，TLC谱图见图1。 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (1.兔1血空 2.兔1血样 3.兔2血空 4.兔2血样 5.兔3血空 6.兔3血样 7.四物样品 8.熟地 9.川芎 10.当归 11.白芍) 3.4.2 四物样品中药效物质的分离 以四物血样为对照点，对四物汤样品溶液进行点样，以石油醚-乙酸乙酯-甲醇(10?2?0.1)溶液为展开剂展开，取出，用10,的硫酸乙醇液对四物血样显色，对与斑点位置相同的Rf 0.2处的四物汤样品斑点刮板，用丙酮洗脱刮板样，回收溶剂得到一白色针晶，刮板后TLC谱图见图2。 1 2 3 4 5 6 7 8 (1. 四物汤样品 2.熟地 3.川芎 4.当归 5.白芍 6.兔1血空 7.兔1血样 8.白色针晶) 3.5 有效成分的结构确定 将白色针晶通过核磁共振波谱鉴别和对照品比较，确定为豆甾醇。该化合物具有对冠心病和动脉粥样硬化有显着的预防和治疗效果，与四物汤的功效一致。 四、结果与讨论 四物汤药效物质分离方法的研究结果表明以TLC为基础的定性指纹图谱和 以HPLC等为基础的定量指纹图谱的研究是可行和科学的，它对明确中药药效物质基础和提高中药制剂有效性的途径研究奠定了良好基础。 实验关键在于动物取血的时间点和血量的多少，一般刚开始研究时，可在给药后动物处于最大耐受量或有中毒症状时进行动物断头取血，这样就提供了足够的血量并保证血液中药效物质的存在。 致谢:感谢沈阳药科大学吴立军教授对文章的指导和高慧媛副教授对药效物质的结构鉴定提供了帮助。 参考文献 1.陈凯, 王伯章. 中药复方物质基础的研究现状. 江西中医药, 2007,38(292): 68-70 2.吴风错,吴蔚,田军.中药现代化理论和方法研究.天然产物研究与开发,1999,11(2):93—96 3. 吴革林，李全. 中药复方效应物质基础的研究及展望. 中医药信息,2007,24(2):27-29 4.顾英,冯怡,李玉敏.指纹图谱在中药物质基础研究中的应用.中成药, 2007, 29(7): 1048 - 1051 5.王喜军.中药及中药复方的血清药物化学研究.世界科学技术-中药现代化,2002,4(2):1-4 6.于宝珠,陈立亚,李东霞等.薄层色谱在中药指纹图谱中的应用.中国药事, 2005, 19(10): 619-621