中药葛解酒护肝机理的研究进展

中药葛解酒护肝机理的研究进展 高学清，汪何雅，钱和，姚卫蓉 (江南大学食品学院，无锡，214122) 摘要:葛是一种药食两用的植物，具有降血压，血脂，抑制动脉硬化，抗肿瘤，解酒毒等作 5 用。目前，从葛中提取的葛根素已经应用到临床中用于治疗急性酒精中毒，且安全性较高， 副作用少。但葛的解酒护肝机理尚未清楚，现系统介绍目前国内外葛解酒护肝机理的研究进 展。主要通过?保护胃肠道，延缓胃排空?影响醇代谢相关酶的活性?抑制乙醇的自主摄入 量，减轻戒断症状?抗氧化作用?抑制炎症反应?影响肝细胞的凋亡等六个方面发挥其药理 作用，达到解酒护肝的作用。 10 关键词:葛;解酒;护肝 中图分类号:285.5 The progress on the sober-up and hepatic protection of Traditional Chinese medicine kudzu 15 Gao Xueqing, Wang Heya, Qian He, Yao Weirong (The School of Food Science and Technology Jiangnan University, Jiangsu Wuxi 214122) Abstract: Kudzu is a kind of dietetic chinese herbs that have the property of lowering blood pressure, blood lipid, inhibiting the atherosclerosis, antitumor,and alleviating a hangover.Now, The puerarin extracted from the kudzu has been clinically applied to treate with acute alcoholism, 20 with less side effects. But the hepatic protection mechanism of kudzu is not clear yet.It introduces the mechanism of kudzu about soberring up and liver protection. According to the researches both in domestic and overseas , kudzu may represent its function through the following ways:? The protection of the gastrointestinal tract, and delaying gastric empty.?Influence the activity of alcohol metabolism related enzymes. ?Reduce the ethanol dependency and withdraw the drunk 25 symptoms.? The antioxidant effect. ? Inhibition of inflammation reaction.?Effection of hepatic cell apoptosis. Key words: Kudzu; soberring up; hepatic protection 0 引言 30 葛为豆科葛属，多年生藤本植物，别名野葛，甘葛，粉葛等，主产于江苏，湖北，江西， 湖南等地，是中国传统的中药材之一。葛的根和花是其入药的主要部位，具有降血压，血脂， 抑制动脉硬化，抗肿瘤等作用。葛根被我国卫生部批准为药食同源植物，可用于开发保 健产品。 2010 年《中国药典》将“解酒毒”列入葛根的主治功效，其主要有效成分葛根素 已用于临床治疗急性酒精中毒，且安全性较高，副作用少。而葛的解酒护肝机理目前尚未明 35 确，本文 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 了国内外葛机理的研究进展，系统介绍了葛发挥解酒护肝作用的主要途径，为 进一步有效的研究葛护肝机理奠定基础。 基金项目:国家科技支撑项目"区域特产资源生态高值利用技术研究与产品开发(2012BAD36B02)" 作者简介:高学清(1987-)，女，硕士，营养与食品卫生学 通信联系人:汪何雅(1980-)，女，副教授，食品营养与安全. E-mail: heyawang@163.com -1- 1 葛解酒护肝途径 保护胃肠道，延缓胃排空 1.1 研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，葛对乙醇诱导的胃肠道通透性增加具有一定的保护作用[1]。Zhang[2]等人通 40 过体内外实验测定渗透标记 FD-4 从肠腔进入血液的含量来研究葛根粗提取物对长期饮酒大 鼠肠粘膜通透性的影响，结果表明葛根可有效地改善乙醇摄入引起的肠上皮细胞间紧密结合 蛋白 ZO-1 紊乱，降低肠壁通透性，保护肠粘膜。葛根和葛花中含有的异黄酮苷元如尼泊尔 鸢尾黄酮，鸢尾黄酮及染料木黄酮可以抑制幽门螺旋杆菌的生长，预防胃癌形成[3]。中岛嘉 45 次郎[4]研究发现葛花中含有的异黄酮及齐墩果烷葡糖醛酸苷成分可剂量依赖性抑制盐酸-乙 醇诱导的胃粘膜损伤，增加胃粘膜 PGs 含量，促进小鼠消化道输送功能。此外，灌胃葛根 素，大豆苷及其苷元能降低大鼠血乙醇浓度和延迟峰值，这可能与根中的异黄酮能延迟胃排 空也有关系[5]。 对醇代谢相关酶活性的影响 1.2 当乙醇进入体内后，主要经过 3 种代谢途径把乙醇转化为乙醛，再经乙醛脱氢酶(ALDH) 50 进一步把乙醛转化成可以被机体利用的物质。这 3 条途径主要包括分布在内质网上的细胞色 素 P450(CYP450),胞质中的乙醇脱氢酶(ADH)以及过氧化物酶体中的触酶(CAT)[6]。人 体内含有 17 种 ALDH 同工酶，其中主要有 3 种同工酶参与乙醛代谢，即细胞质中的 ALDH1， 线粒体内的 ALDH2 及一种诱导性产生的 ALDH3。乙醇主要由胞质 ADH 和内质网上 CYP2E1 55 催化产生乙醛，并经过线粒体内的 ALDH2 进行脱氢反应转化为乙酸，从而消除乙醇和乙醛 对机体细胞的伤害。葛根中的葛根素，大豆苷及其苷元在剂量达到 100 mg/kg/d 时能够抑制 嗜酒 P 系大鼠的酒精自主摄入量，但并不影响肝脏中乙醇脱氢酶(ADH)及乙醛脱氢酶 (ALDH)的活性[7]。而 Lee[8]研究结果表明，1500mg/kg 葛根水提物可以使大鼠肝脏这 2 种 代谢酶活性升高。 葛花对人和大鼠都具有促进乙醛清除，减轻酒精中毒症状。此外，葛根素和葛根提取物 60 都能选择性地使 CYP2E1 失活[9]，可使此乙醇分解代谢通路中产生的自由基相应的减少，降 低免疫应激反应对肝细胞产生的损伤。 抑制大鼠自主酒精摄入量，减轻酒精戒断症状 1.3 葛根中含有的葛根素，大豆苷及其苷元能不同程度的抑制嗜酒大鼠的自主酒精摄入量， 65 其中以大豆苷和大豆苷元的报道较多。150 和 230mg/kg/d 的大豆苷及大豆苷元能使具有嗜 酒性的叙利亚金黄仓鼠的酒精摄入量降低 50%左右，100mg/kg 的葛根素能使 P 系大鼠酒精 [7]，而且不影响动物体重，食物摄入量的变化[10]，国外学者 Lin 利用选择性 摄入量降低 45% 培育嗜酒 P 系大鼠进行实验得到相似的结果[7]，且在给药 1d 后抑制效果较为明显，2d 后最 为显著。比较葛根中粗制大豆苷及纯大豆苷的抑制效果，结果表明粗制大豆苷中含有的其他 异黄酮成分如葛根素，染料木素，刺芒柄花素等可以促进大豆苷的吸收利用，使得其抗酒精 70 依赖作用是纯大豆苷的 10 倍[11]。 抗氧化作用 1.4 葛中的有效成分主要包括异黄酮和三萜皂苷类化合物，两者都具有较好的抗氧化作用。 许多研究表明葛根中的葛根素(puerarin)，大豆苷(daidzin)，染料木素(genistin)，刺芒柄花 75 素(formononetin)，鹰嘴豆素 A(biochaninA)等成分及葛花可以不同程度的清除体内的自由基， -2- 减少脂质过氧化损伤，提高体内抗氧化酶系(如 SOD,GSH-PX,CAT)的活性[1218]。而且 Lee[19] 通过清除 DPPH, 清除黄嘌呤,黄嘌呤氧化酶超氧阴离子自由基及抗脂质过氧化这三种方法 测定了葛花中有效成分的抗氧化活性，结果表明葛花中的鸢尾黄酮和槐花皂苷?可通过清除 自由基减轻连脲霉素导致的细胞损伤，此外还具有降血糖及血脂的作用。葛花苷经肠道微生 80 物代谢产生的尼泊尔鸢尾黄酮也可以通过清除 DPPH 自由基，细胞内的活性氧(ROS)来保 护细胞免遭脂质过氧化及 DNA 损伤[20]。 抑制炎症因子的产生 1.5 葛根和葛根素可以降低肝组织中肿瘤坏死因子 TNF-α和 IL-6 水平[21]，葛根素还能降低 血清中透明质酸(HA),层粘连蛋白(LN), ?型前胶原氨基端肽(P?NP)含量[22],减少大鼠 85 肝组织中转化生长因子 TGF-β1 和平滑肌激动细胞骨架蛋白α-SMA 的表达，抑制肝细胞胞 [23]。葛花中的尼泊尔鸢尾黄酮衍生物可 外基质的大量生成进而阻止肝纤维化的发生和发展 以抑制 LPS 诱导胶质细胞中 iNOS 基因表达，降低 NO 至正常水平从而达到抗炎的效果[24]。 灌胃给予小鼠葛花苷 100mg/kg，经人体肠道菌群代谢产生的尼泊尔鸢尾黄酮可使血浆中肝 损伤指标丙氨酸转氨酶(AST)，天冬氨酸转氨酶(ALT)分别降低 84%和 85%，表现出显 著的保护肝细胞作用，而直接腹腔注射给予葛花苷没有护肝作用[25]，鸢尾苷也需经微生物 90 转化为鸢尾黄酮才具有护肝效果[26]。Arao[27]还研究发现 9 种葛根皂苷对体外培养的原代肝 炎细胞都有保护作用，通过结构和效应关系发现其抗炎作用可能与 C21 上的羟基有关，C21 羟基可提高葛皂苷的护肝效果，而 C29 上的羟基反而可降低皂苷的护肝作用。 对细胞凋亡的影响 1.6 Zhang[28]研究发现 400 和 800mg/kg 的葛根素可以降低大鼠血清 AST 和 ALT 水平，下调 95 bcl-2mRNA 表达量，增加活化的肝星状细胞凋亡数量，从而逆转肝纤维化的发展，从而保 护肝脏。葛根中异黄酮，包括葛根素，大豆苷元，染料木黄酮，可剂量依赖性的激活 caspase-3 途径并使细胞周期停留在 G2/M 期，抑制癌细胞的生长和增殖。葛根的代谢产物可使胸腺癌 细胞中 caspase-9 和 Bax，p53 和 p21 的蛋白表达量上升，作为一种化学治疗剂降低癌细胞 [29]。葛花中的尼泊尔鸢尾黄酮可通过 的生存力，促进癌细胞发生凋亡，从而辅助治疗癌症100 激活胞外信号调节激酶(ERK)发生磷酸化，并增加激活蛋白 AP-1 的 DNA 结合转录活性， 从而抑制仓鼠肺成纤维细胞的凋亡[20]。 2 小结和展望 目前，酒精性肝病(ALD)形成机理可以用“二次打击”假说进行阐述。大量长期饮酒 造成“一次打击”，形成酒精性脂肪肝;一方面，长期饮酒导致胃肠通透性增加，肠道微生 105 物产生的 LPS 入血进入肝脏，在 LPS 结合蛋白(LBP)存在的条件下与肝 Kupper 细胞表面 的 CD14 结合引发肝炎;另一方面，酒精代谢过程中产生的大量自由基会引起氧化应激，导 致脂质过氧化损伤，此为“二次打击”，最终酒精性脂肪肝发展形成酒精性肝炎和肝纤维化。 临床上一般用葛根素注射液来治疗酒精中毒，而中医上较多的利用葛的复方药剂如葛根 养阴解毒汤，加味清肝解酒汤，葛根甘草复合剂，葛根花口含片，葛花解酒汤，葛花醒酒养 110 胃颗粒等进行预防和治疗急慢性酒精中毒，且研究表明葛复方比葛根单方具有更好的解酒护 肝效果，可有效缩短实验动物的睡眠时间，降低血液中的乙醇含量，AST 及 ALT 活性等， 有效抑制 NO 的产生，降低 PGE2 和 TNF-α的释放[30]，归结起来总结为以上 6 条途径。但 对于葛的解酒护肝机理在分子水平上的研究尚不清楚，有待进一步的研究与探讨。 -3- 115 [参考文献] (References) [1] Zhang Y, Chi J, Wei z, et al. 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