西妥昔单抗联合卡培他滨与奥沙利铂治疗晚期结直肠癌20例

·肿瘤科用药专栏·西妥昔单抗联合卡培他滨与奥沙利铂治疗晚期结直肠癌20例孙杰，姜丽娜，潘赛英(广东医学院附属南山医院肿瘤科，深圳518052)摘要目的评价西妥昔单抗联合卡培他滨+奥沙利铂(XELOX 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 )治疗晚期结直肠癌的临床疗效与安全性。 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 经病理组织学确诊为晚期结直肠癌患者共40例，分为治疗组和对照组各20例。对照组单用XELOX方案:奥沙利铂130mg·(m2)－1，静脉滴注2h，第1天，卡培他滨2000mg·(m2)－1，bid，po，第1～14天，每3周重复，共2～4个周期;治疗组XELOX方案+西妥昔单抗，西妥昔单抗首次给予负荷量400mg·(m2)－1静脉滴注2h，此后每周维持量250mg·(m2)－1静脉滴注1h。观察其临床疗效与不良反应。结果治疗组与对照组总有效分别为12和7例，疾病控制分别为18和14例，中位疾病进展时间分别为7．7与5．4个月，差异均有统计学意义(P＜0．05);治疗后主要为Ⅰ或Ⅱ度不良反应，治疗组痤疮样皮疹发生率55．0%。结论西妥昔单抗联合XELOX方案治疗老年晚期结直肠癌安全且疗效明显，不良反应能耐受，值得临床进一步研究。关键词西妥昔单抗;卡培他滨;奥沙利铂;癌，结直肠中图分类号R979．1;R735文献标识码A文章编号1004－0781(2012)01－0017－03ClinicalObservationofTreating20ElderlyPatientswithAdvancedColorectalCancerintheRegimenofCetuximabplusXELOXSUNJie，JIANGLi-na，PANSai-ying(DepartmentofMedicalOncology，NanshanHospitalAffiliatedwithGuangdongMedicalCollege，Shenzhen518052，China)ABSTRACTObjectiveToevaluatethesafetyandefficacyofcetuximabcombinedwithcapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)intreatmentofelderlypatientswithadvancedcolorectalcancer(ACC)．MethodsFourtyelderlypatientshistologicallydiagnosedasACCwererandomlydividedintotwogroups，20inthetrialgroup(cetuximabplusXELOX)and20inthecontrolgroup(XELOXregimen)．Treatmentwascapecitabine2000mg·(m2)－1(1000mg·(m2)－1orallytwiceadayondays1-14for3weeks，oxaliplatin130mg·(m2)－1intravenously(I．V．)onday1every3weeks，andcetuximab［initially400mg·(m2)－1I．V．(120min)，subsequently250mg·(m2)－1(60min)］．Allpatientswereassessablefortheefficacyandtoxicitytest．ResultsTheoverallresponsewas12inthetrialgroupand7inthecontrolgroup，thediseasecontrolwas18vs14，andthemediantimetoprogression(TTP)was7．7monthsvs．5．4months，therewerestatisticallysignificantdifferencesbetweentwogroups(P＜0．05)．ThemostfrequentgradeI/IItreatment-relatedadverseeventsincludingdiarrhea，nausea/vomiting，neurotoxicity，neutropeniaandhand-footsyndrome．Skinrashwasobservedin55．0%ofthepatientsinthetrialgroup．ConclusionCetuximabcombinedwithXELOXregimeniseffective，safeandwelltoleratedintreatmentofelderlypatientswithACC，andisworthforfurtherstudyofACC．KEYWORDSCetuximab;Capecitabine;Oxaliplatin;Cancer，colorectal结直肠癌是老年人常见的消化道肿瘤，全世界每年新增病例达80多万例，其中美国与欧洲就达30万例。在诊断的患者中，平均年龄71岁，＞75岁的患者达40%［1］。近年来，针对老年晚期结直肠癌的治疗取得新的进展，尤其是在分子靶向治疗方面，国外许多临床研究结果 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，西妥昔单抗或贝伐单抗联合化疗(包括卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康等)作为老年晚收稿日期2011－07－01修回日期2011－08－15作者简介孙杰(1962－)，男，安徽蚌埠人，副主任医师，学士，主要从事恶性肿瘤化疗的研究工作。电话:0755－26553111－31480，E-mail:sunjie10@163．com。期结直肠癌的一线治疗方案，其反应率、总生存时间(overallsurvival，OS)、中位疾病进展时间(timetoprogression，TTP)及剂量耐受性等方面与年轻患者相近［1］。为了评价西妥昔单抗联合XELOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)治疗老年晚期结直肠癌的临床疗效与安全性，笔者总结2009年1月～2011年4月在本院接受上述方案治疗的20例老年晚期结直肠癌患者的资料，并与20例接受XELOX方案化疗的老年患者资料进行对照，现报道如下。1资料与方法1．1临床资料收集我院经病理组织学确诊为晚期·71·医药导报2012年1月第31卷第1期结直肠癌的老年患者共40例，均经KRAS基因检测(病理标本均送至广州华银医学检验中心利用基因芯片技术检测KRAS基因)。40例患者中，男31例，女9例;年龄65～82岁，平均72岁。转移部位:肝脏转移13例，肺转移8例，淋巴结转移19例。初治18例，复发转移者22例，复发转移者有明确病灶，经胸部X线片、彩色B超、CT或MR可测得病灶大小，所有患者卡氏评分(Karnofskyperformancescore，KPS)评分＞60分，预计生存期＞3个月。40例患者分为治疗组和对照组各20例，其中治疗组均为KRAS基因野生型。两组患者均于治疗前查血常规、肝功能、肾功能、心电图基本正常，无化疗禁忌证。1．2治疗方法对照组单用XELOX方案:奥沙利铂130mg·(m2)－1，静脉滴注2h，第1天，卡培他滨2000mg·(m2)－1，bid，po，第1～14天，每3周重复，共2～4周期;治疗组XELOX方案+西妥昔单抗，西妥昔单抗首次予负荷量400mg·(m2)－1(静脉滴注2h)，此后每周维持量250mg·(m2)－1(静脉滴注1h)。1．3观察指标治疗前与治疗后第1，2，3周查血常规，每2周查一次肝肾功能，治疗前与每周期治疗后检查胸部X线片、彩色B超、CT或MR、PET/CT观察病灶情况。不良反应按世界卫生组织(WHO)标准进行评价。1．4疗效判定标准参照WHO规定的标准评价［2］，分为:①完全缓解(completeresponse，CR):可测量病灶完全消失，超过1个月;②部分缓解(partialresponse，PR):肿块缩小＞50%，时间不少于4周;③稳定(stabledisease，SD):肿块缩小＜50%或增大未超过25%;④进展(progressivedisease，PD):一个或多个病灶增大＞25%或出现新病灶。总有效:CR+PR、疾病控制:CR+PR+SD。1．5统计学方法应用SPSS9．0进行统计分析，采用χ2检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。2结果2．1临床疗效两组疗效比较见表1。治疗组与对照组TTP分别为7．7个月(2．5～10．8个月)与5．4个月(2．0～8．7个月)，两组间差异有统计学意义(P＜0．05)。2．2不良反应见表2。治疗组与对照组治疗后的不良反应均较轻，主要表现为Ⅰ或Ⅱ度的腹泻、恶心呕吐、神经毒性、骨髓抑制、肝功能损害及手足综合征等，两组比较差异无统计学意义(P＞0．05)。外周神经毒性主要表现为肢端麻木，遇冷加重，停药后可缓解。治疗组有11例出现Ⅰ或Ⅱ度痤疮样皮疹，主要分布于颜面部及胸背部，发生皮疹的患者有效6例，未发生皮疹的患者有效4例。表1两组治疗效果比较Tab．1Comparisonoftherapeuticefficacybetween2groups例组别例数CRPRSDPD总有效疾病控制治疗组202106212*118*2对照组200776714与对照组比较，*1χ2=6．063，P＜0．05;*2χ2=3．870，P＜0．05Comparedwiththecontrolgroup，*1χ2=6．063，P＜0．05;*2χ2=3．870，P＜0．053讨论晚期结直肠癌的治疗以化疗为主。目前，针对老年(年龄≥65岁)晚期结直肠癌的治疗，国内外临床研究较多的一线化疗方案包括以卡培他滨为基础的伊立替康+卡培他滨(XELIRI)方案和卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)方案等，随着分子靶向治疗药物研究的不断深入，国外已有许多Ⅰ～Ⅲ期临床试验证实了西妥昔单抗或贝伐单抗联合化疗在治疗结直肠癌方面的有效性和安全性［3-7］。西妥昔单抗是一种以表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)为特异性靶点的重组人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，它能竞争性抑制其他配体与EGFR结合，抑制下游信号通路的激活，促进肿瘤细胞凋亡;结肠癌EGFR的阳性率为52%～95%。因此，西妥昔单抗被广泛用于结肠癌的临床研究［8-10］。BORNER等［5］开展了一项Ⅱ期临床试验评价西妥昔单抗联合XELOX方案一线治疗转移性结直肠癌的疗效和毒性，将入组的74例患者随机分成两组，即XELOX方案组与西妥昔单抗+XELOX方案组，结果表2两组患者治疗后不良反应比较Tab．2Comparisonofadversedrugreactionbetweenthe2groupsaftertreatment例组别例数白细胞减少Ⅰ度Ⅱ度血小板下降Ⅰ度Ⅱ度神经毒性Ⅰ度Ⅱ度腹泻Ⅰ度Ⅱ度恶心、呕吐Ⅰ度Ⅱ度肝功能异常Ⅰ度Ⅱ度手足综合征Ⅰ度Ⅱ度治疗组2058314542643021对照组2057224431542011·81·HeraldofMedicineVol.31No.1January2012显示:中位TTP分别为5．8和7．2个月，中位OS分别为16．5和20．5个月;在西妥昔单抗组中，有65%患者出现皮肤痤疮。CARTWRIGHT等［6］开展了另一项Ⅱ期临床试验评价西妥昔单抗联合XELIRI方案一线治疗晚期或转移性结直肠癌的疗效和毒性，共有70例患者入组，54例可评价疗效，平均年龄61．5岁，给予上述方案治疗＞2周期，结果显示:CR5．7%，PR37．7%，SD43．4%，PD13．2%，中位TTP8．1个月，中位OS20．5个月，无一例治疗相关死亡;最常见的治疗相关不良事件包括腹泻、白细胞下降与恶心呕吐。国内对于西妥昔单抗联合化疗在ACC治疗中的应用仅限于小样本的临床报道，张伟锋等［3］报道13例可评价疗效的患者中，PR6例，中位TTP4．0个月，痤疮样皮疹发生7例。本文研究结果与国内外文献报道基本相似。近年来临床研究提示KRAS基因的状态是西妥昔单抗治疗结直肠癌疗效的预测指标，CRYSTAL试验显示［11］:FOLFIRI方案化疗联合西妥昔单抗使KRAS野生型患者的无进展生存得到显著改善(9．9个月和8．7个月，P＜0．01);对随机Ⅱ期试验OPUS研究中肿瘤KRAS状态已明确的亚组患者所做的回顾性分析发现，在KRAS野生型患者中，与单用FOLFOX比较，FOLFOX基础上加西妥昔单抗使客观缓解率提高(61%和37%，P＜0．05)，疾病进展风险略微降低，至进展时间延长了15d(7．7和7．2个月，P＜0．05)［12］。2009年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南强调凡涉及西妥昔单抗治疗时仅限于KRAS基因野生型。本研究中治疗组均选择KRAS基因野生型患者，与对照组比较，其临床疗效明显。TOL等［7］开展了一项Ⅲ期临床试验研究西妥昔单抗联合XELOX方案+贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌的毒性，将入组的400例晚期结直肠癌患者随机分成两组，结果显示XELOX+贝伐单抗+西妥昔单抗组的Ⅲ或Ⅳ度毒性发生率(81%)明显高于XELOX+贝伐单抗组(72%)，其原因是由于西妥昔单抗的皮肤毒性所致，两组间的胃肠道毒性或治疗相关死亡无差异。本文结果亦显示，除了西妥昔单抗组痤疮样皮疹发生率高外，治疗组与对照组均出现Ⅰ或Ⅱ度的腹泻、恶心呕吐、神经毒性、骨髓抑制、肝功能损害及手足综合征，两组间比较差异无统计学意义(P＞0．05)。皮肤反应是西妥昔单抗所特有的不良反应，而且反应的轻重与最终的疗效密切相关［3，8］，其最常见的不良反应是痤疮样皮疹，一般在治疗的前3周出现，多分布于面部、头部、颈部或胸背部。综上所述，西妥昔单抗联合XELOX方案治疗老年晚期KRAS基因野生型结直肠癌患者耐受性良好，且有效率进一步提高，作为老年晚期结直肠癌的一线治疗安全、可行。参考文献［1］KOHNECH，FOLPRECHTG，GOLDBERGRM，etal．Chemotherapyinelderlypatientswithcolorectalcancer［J］．Oncologist，2008，13(4):390－402．［2］孙燕．内科肿瘤学［M］．北京:人民卫生出版社，2007:994－995．［3］张伟锋，刘连科，刘怡茜．西妥昔单抗联合化疗治疗消化系统肿瘤的临床研究［J］．中国现代药物应用，2008，2(24):18－20．［4］MOOSMANNN，HEINEMANNV．CetuximabplusXELIRIorXELOXforfirst-linetherapyofmetastaticcolorectalcancer［J］．ClinColorectalCancer，2008，7(2):110－117．［5］BORNERM，KOEBERLED，VONMOOSR，etal．Adingcetuximabtocapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)infirst-linetreatmentofmetastaticcolorectalcancer:arandomizedphaseIItrialoftheswissgroupforclinicalcancerresearchSAKK［J］．AnnOncol，2008，19(7):1288－1292．［6］CARTWRIGHTT，KUEFLERP，COHNA，etal．ResultsofaphaseIItrialofcetuximabpluscapecitabine/irinotecanastherapyforpatientswithadvancedand/ormetastaticcolorectalcancer［J］．ClinColorectalCancer，2008，7(6):390－397．［7］TOLJ，KOOPMANM，RODENBURGCJ，etal．Arando-mizedphaseIIIstudyoncapecitabineoxaliplatinandbevacizumabwithorwithoutcetuximabinfirst-lineadvancedcolorectalcancer，theCAIRO2studyoftheDutchColorectalCancerGroup(DCCG)．Aninterimanalysisoftoxicity［J］．AnnOncol，2008，19(4):734－738．［8］曹阳，王岩，隋建丽．西妥昔单抗联合化疗药物的方案优化及其机制研究［J］．临床肿瘤学杂志，2007，12(10):736－739．［9］郁宝铭．结直肠癌分子靶向治疗药物研究现状［J］．世界华人消化杂志，2008，16(33):3705－3712．［10］孙杰．抗表皮生长因子受体单核抗体———西妥昔卓抗结肠癌治疗中的临床进展［J］．中国临床药理学与治疗学，2008，13(7):837－840．［11］VANCUTSEME，HENNING-KOHNEC，HITREE，etal．Cetuximabandchemotherapyasinitialtreatmentformetastaticcolorectalcancer［J］．NEnglJMed，2009，360(14):1408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