MLL基因重排型白血病的靶向表观遗传程序

；篇§3屑蓑凰熙液年会⋯．．：：．熬赢襄纂二⋯涎编MLL基因重排型白血病的靶向表观遗传程序KathrinM．BerntandScottA．Armstrong70％以上的婴儿白血病、10％左右的成人AML和许多继发性急性白血病的患者中都存在MLL基因重排现象。MLL基因重排通常提示预后不良。目前已知有超过60种与疾病表型和预后有关的MLL融合基因。在正常血细胞生成的过程中，最常见的融合基因可以导致由野生型MLL基阒调控的Hox基凶异常表达。MLL基因重排型白血病的基因组稳定性强，极少有染色体某区域缺失或扩增的现象。这也可以用最近的一些研究结果来解释——研究表明MLL基因重排型白血病大多数可能由表观基因调控失衡所导致。一些修饰DNA或组蛋白的基因调节物(包括DNA的甲基化、组蛋白的乙酰基化及甲基化)与MLL融合基因导致的白血病的发病有关。最近发现组蛋白甲基转移酶DOTIL是一种MLL融合基因所致的白血病发病的重要介质。因此，这些基因调节物的靶向抑制剂的临床研发在MLL基凶重排白血病的治疗中具有很好的应用前景。引文：MLL基因重排型白血病具有1lq23染色体易位的白血病由于其独特的临床和生物学特性引起了广泛关注。在小于l岁的婴儿白血病(不管免疫表型倾向于ALL或者AML)患者中，超过70％发现有llq23易位。患有1lq23易位的ALL婴儿预后很差，总生存率不足50％，而不具有MLL基因易位的ALLJL童总生存率却超过80％。与其他预后差的ALL相比，大部分患有MLL基因易位的白血病患者经过异基因干细胞移植治疗后，其预后并未得到改善。具有其他高危因素的婴儿白血病在第一次完全缓解后，行造血干细胞移植是有益的，然而5年无病存活率和总生存率依然是50％。拓扑异构酶II抑制剂治疗相关的白血病一般都有1lq23重排，预后也很差。一些婴儿白血病同时表达淋巴细胞和单核细胞的细胞表面抗原，这些白血病经常被称为急性混合表型白血病。在大部分其他染色体易位的各系白血病中，具有llq23重排的ALL、AML或MPAL是独特的。这些研究最终把位于llq23染色体上基因命名为MLL基因。在淋巴细胞白血病中，最常见的MLL基因易位是t(4；11)(q21；q23)。在1990年代早期已有多方面的研究 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 ：t(4；11)(q2l；q23)易位可以克隆出MLL．AF4基因。MLL．AF4基因编码了一个由2304个氨基酸构成的蛋白质，这个蛋白质是由l1号染色体MLL基因编码氨基端的1439个氨基酸和由4号染色体AF4基凶编码羧基端的865个氨基酸组成的。随后，发现了超过60种不同的易位．这些染色体易位表现为编码一种融合蛋白，这种融合蛋白具有MLL蛋白的氨基端与和与之融合的伙伴蛋白的羧基端。MLL易位在ALL和AML都可以出现，然而特殊的易位在各个谱系具有特异性，比如t(4；11)最常见于ALL，t(9；11)(p2l；q23)最常见于是AML．t(1l；16)最常见于骨髓增生异常综合征和继发的白血病。一项最近的回顾性 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 表明MLL重排的白血病的预后可能会受到融合伙伴的影响。具有较少见的t(1；11)(q2l；q23)易位的白血病预后较好。而更为常见的易位(如t(4；11)(q21；q23)、tOO；11)(p12；q23)、(MLL·AFIO)、t(10；11)(p11．2；q23)、(MLL-ABI-1)和t(6；11)(q27；q23))预后较差。这意味着易位伴侣在疾病的表型和MLL融合基因的功能异质性中具有一定的作用，但是这种作用是如何发挥的，目前并不清楚。MLL基因在造血中的作用位于人l1q23染色体上的MLL基因与黑腹果蝇trx基因是同源基因。在果蝇中发现的trxG和PeG基因，是HOX基因的激活物和抑制物。HOX基因的表达产物是一组转录因子。转录因子与哺乳动物的细胞识别b'212第53届美国血液年会“教育文集"汇编-—-—_---—-——_-__·————-——————————-_-——-_—--————_—幽掣删坚掣盟掣业出盟=幽出幽出掣业幽兰掣：：：：幽幽掣必必幽：：：：掣必幽幽掣掣监幽幽必幽幽幽业掣掣必坐一与分化有关，同时也在造血中起着关键的作用。MLL基因与骨骼及造血系统的形成有关，其中通过调节HOX基因的表达在其中发挥了一定作用。MLL基因编码一个由3969个氨基酸组成的DNA结合蛋白模体，这个蛋白含有多种已知的蛋白质修饰功能．包括一个处于氨基端的DNA结合的结构域、转录激活和抑制结构域。一个处于羟基端的具有甲基转移酶活性的SET结构域。最近的生物化学研究已经证实：MLL是一种巨大的多蛋白复合体，包含了与染色体修饰和重塑相关的蛋白质。值得注意的是这个复合体包含了Swi／Sn磔色体重建复合体的成员和组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)。此外。MLL基因可以通过MENl肿瘤抑制基凶编码的蛋白质与选择细胞调节周期基因的启动子相结合，这表明MLL基因在肿瘤抑制和细胞周期控制中具有一定的作用。这些研究资料都支持MLL蛋白通过修饰染色质从而调节基因的表达和控制细胞周期的假说。对MLL基因敲除的小鼠模型进行研究发现：MLL基因可以维持HOX基因正常的表达，从而在小鼠的生长和造血中发挥着重要的作用。对MLL基冈在造血系统的发展中特殊作用进行了进一步的研究，结果显示：MLL基因可以限制胎儿主动脉．性腺．中肾区中的造血祖细胞和干细胞的增殖和造血作用。进而发挥着不可替代的作用。此外，MLL基凶也在成人的造血干细胞中具有重要的作用。造血祖细胞的扩增缺陷可以通过HOX基因的重新表达得到弥补，这也说明了在造血作用中MLL调控HOX基因表达的重要性。多方面的研究已经证实：在小鼠体内HOX基因可以诱发白血病，在一些人AML中发现的t(7；11)(p15；p15)易位可以产生一种由HOX49基因融合到核孔蛋白基凶NUP98的融合基因。已知HOX基因在白血病发生中的作用．以及由MLL易位致MLL融合蛋白产生，从而激活HOX基因表达的事实——HOx基因活化可能在MLL融合蛋白诱发的白血病发病过程中发挥关键作用。这表明HOX基因在白血病生成中是很重要的。基因表达的研究发现多种HOXA基因簇在MLL基因重排的髓系和淋系白血病中比在混合系白血病中有更高度的表达，这些研究进一步证实了HOX基因在MLL诱发的白血病中起着类似中央调节器的作用。MLL基因重排急性白血病的基因表达程序基因表达的研究表明：MLL重排的前B．ALL与其他前B．ALL相比，具有不同的成百上千个基因表达。MLL基因重排白血病与普通白血病相比有着大量不I司的基因表达，所以把MLL基因重排白血病作为一种特殊的淋巴细胞白血病。其他大量的基因表达研究也证实了具有不同染色体易位的ALL具有其独特的基因表达谱．这些研究结果也支持上述观点。在MLL基因重排前B．ALL中，高表达的基因是与造血祖细胞和增殖的骨髓细胞有关的．低表达的基因是与淋巴细胞分化有关的。在原始人类AML母细胞中特异的基因表达与MLL基因重排相关。虽然MLL重排的ALL与MLL重排的AML的系谱相关基因的表达具有明显的不同。但是在所有人类MLL重排的白血病中，除了系谱标记外还有一个核心基因表达谱。可以这样推测，MLL融合蛋白直接调节这一类基因。所有研究中，但凡具有MLL融合基因特征的白血病均包含有HOX基因不『_】程度的高表达则进一步论证了上述推测。MLL重排白血病是否有一个多步骤的发病过程?白血病的小鼠模型预测急性白血病的发病是多种基因共同作用的。目前已经研发出MLL重排基因敲入的AML模型，在这种模型中，人类白血病基因重排所致的融合基凶的表达是由内源性启动子控制的。具有由MLL启动子调控的MLL．AF9融合基因的小鼠经过4个月到1年时|’日J的潜伏期后自发的发展为AML。这被广泛的认为是白血病生成的第二基因事件。MII—Cbp或者Amll．Eto等融合基因敲入的小鼠模型不能自发的发展为白血病，这进一步证实了白血病的生成是多步骤发病的。在这些模型中。是由放射或者化学因素诱发白血病的。然而在白血病的发展中很明确的是需要多因素共同作用。有些研究显示这些白血病多步骤发病模型|一J样可以适用于人类急性白血病。流行病学研究表明儿童白血病的发病过程中至少需要2个甚至更多的基凶事件。尤其是具有TEL．AMLI重排的淋巴细胞白血病，它是经过一个多重步骤的过程后发病。213m．；筮星：釜显：羞旦：盥盗孟盒==：：兰鏊直塞鑫：。=：篮：筮：出生时血里检测出TEL．AMLl基因重排的小孩经常在3—5年里将发展为ALL。最近报道了一对双胞胎，其中一个患有TEL．AMLl基因的ALL，另一个临床指标均正常，把不正常的患儿隔离，当TEL—AMLl基因达到的白血病前期的克隆状态，隔离的患儿没有显示出白血病的临床症状。这表明TEL．AMLl重排是第一基因事件，而ALL的发病过程中还需其他的突变。我们对以后发展成为了MLL基因重排的ALL的患儿进行了相似的研究，取他们刚出生时血液进行化验，发现MLL重排在宫内和出生时可以被检测到，然而有些在生后第一年这种病才开始进展。在白血病生成过程中，突变后产生的信号分子和易位相关的融合蛋白可以产生协同作用。越来越多的证据显示：活化的激酶在白血病和骨髓增生异常综合征的发病机制中发挥着重要的作用。其中，最有力的证据是：由t(9；22)易位造成的BCR．ABL融合基阒可以激活ABL酪氨酸激酶，而伊马替尼(格列卫)抑制其活性。在AML中，经过多次验证的突变激酶是酪氨酸激酶受体FLT3和c．KIT。最近的小鼠实验证实：结合DNA的融合蛋白是由白血病相关易位产生的，在白血病的生成过程中发挥的作用与活化的酪氨酸激酶不同。在造血祖细胞的发育过程中，DNA结合融合物起着诱导分化或者刺激自我更新的作用，而活化的激酶则可能起着抑制凋亡或者促进增殖的作用。这些研究提示：白血病的发病中至少需要两种不同的突变。在MLL基凶重排的ALL发现了FLT3突变和RAS突变，提示在MLL基凶重排的ALL的发病中也需要多个步骤。已知广泛的表观基因调节失常(如下所述)，那么接下来出现的问题是这种多步骤的发病机制的模型是否适用于MLL基因重排的白血病。然而，表观遗传学改变本身足以通过MLL融合蛋白诱发肿瘤。在这种假设下，一些突变(比如FLT3和RAS突变)是白血病恶化后获得的，更快的增殖或者更少的凋亡是白血病细胞的克隆所致。从非MLL基凶重排的ALL克隆演变的研究中可以得出：大部分白血病细胞都是经由几次细胞遗传异常化的克隆和亚克隆形成的，此后则不同程度的引发白血病的临床表症。多重突变可能会影响白血病的表型或者给各自的亚克隆细胞带来相应的改变，但是这对于白血病最初的发展并不是必须的。最近的全基冈组研究已经证实了在MLL基冈重排的白血病中几乎很少发现染色体片段的扩增或缺失。同时也进一步证实：MLL重排的白血病很有可能是表观遗传失调所致的。如果MLL基因重排的白血病主要是因为遗传改变所致的，那么作用于染色体结构的靶向治疗可能对这种疾病有着显著的疗效。靶向表观遗传修饰的可能方法将在下文中描述。MLL重排的白血病的靶向DNA甲基化作用最近的研究热点是cpG二核苷酸的DNAI尹基化对于正常造血和白血病的发展的影响以及治疗的效果。在细胞中主要是通过更新甲基转移酶DNMT3A和DNMT3B和维持甲基转移酶DNMTI使DNA甲基化，最近也有研究报道称蛋白质TETl．TET3可以通过5．羟甲基化使DNA甲基化。DNA修饰可能通过调节染色体状态和把转录复合体结合至靶基因，从而在基因表达和／或者基因组的完整性上发挥多方面的作用。然而，DNA甲基化最常见的功能是甲基化基因附近的CpG岛从而使基凶表达抑制。最近的小鼠研究揭示了DNA甲基化在正常造血干细胞和遗传DNMTI失活的小鼠白血病的发生发展中起着关键的作用。DNMTl失活导致了造血干细胞和祖细胞中骨髓细胞生长系统的异常表达，最终改变了的细胞命运、损失了干细胞。DNMTI失活也可以延迟MLL．AF9介导的AML的发病，抑制由MYC诱导的白血病／淋巴瘤的发生。这些初步研究表明DNA甲基化在正常造血和白血病进展中确实起着重要的作用，这也为白血病的DNA甲基化靶向治疗提供了科学依据。最近进行的评估使用降低甲基化的试剂治疗骨髓增生异常综合症患者的疗效的临床研究获得了一些成果。不同类型的白血病和实体瘤也在进行着类似的研究。在后天异常项目中。MLL融合蛋白转入MLL基因重排的白血病细胞中，通过对DNA甲基化水平进行修饰。可以改变相应的基因表达，从而达到治疗的效果。的确．对细胞系进行研究后发现：MLL基因重排的白血病经过降低甲基化的试剂治疗后可以激活D'214．．篇赢熹．扁．羔．隰熙滁熏念。。．．：．：。熬赢烹．焦二。。．iE编二肿瘤抑制基因、抑制细胞的生长和增殖。而且对MLL基因重排的ALL进行DNA甲基化修饰可以发现独特的疗效．而其他的ALL疗效并不理想。虽然在体外研究中，MLL基因重排的白血病细胞系对降低甲基化的试剂比其他类型白血病更为敏感，但是基本没有人在体内使用降低甲基化的试剂治疗MLL基因重排的白血病。此外，TETI是具有DNA的5．羟甲基化功能的TET蛋白家族的重要成员。它最初是在一类具有t(10；11)(q22；q23)易位的白血病中发现的，而t(10；11)(q22；q23)易位可以产生MLL．TETI融合蛋白。这个位点的羟甲基化可能与某些类型白血病的MLL重排有关。虽然靶向DNA甲基化修饰是一个值得深入探讨的方法，但是DNA甲基化修饰与MLL重排的白血病之问的联系有待进一步的研究。MLL重排的白血病的靶向组蛋白乙酰化作用初步研究提示：HDACs与MLL野生型蛋白质结合可诱发MLL重排的白血病．而组蛋白乙酰化作用在其中可能起着一定的作用。最近一项研究证实：HDACs与MLL基因的启动子结合使相应基因沉默，他们之间的结合是由MLL．PHD3．Bromocassette介导的、由CyP33维持的。这可能是一种生理性抑制毛EMLL调节的基I图表达过程中(如细胞的分化)重要的作用机制。在MLL重排的白血病中，PHD3一Bromocassette被融合伙伴所取代，而在激活转化过程中必须有MLL—PHD3域的丢失。HDAC基因可以使MLL沉默，丢失该基因可能促进MLL融合基因相关的白血病发病。组蛋白的乙酰化作用在整体上水平的凋节将调整染色体的状态，这样可以导致表观遗传程序的丢失，然而HDAC的某个基因座失活可能会促进白血病的生成。几种HDAC抑制物已经进入了恶性血液病的临床实验，在受试者身上也出现了一些反应。在一些临床前实验中，对B．ALL细胞系(包括几种具有ML重排)和主要的MLL重排的ALL细胞系进行的体外研究后发现，HDACs抑制剂和各种全．HDAC抑制剂可以抑制增殖和促进凋亡。对HDAC某种亚型抑制物进行分析发现：选择性作用于HDACI类的抑制剂在MLL重排的B．ALL细胞系中也可以抑制增殖和诱发凋亡，要使这种特异靶向抑制发挥作用需要不同的剂量水平。对HDACl和HDAC2更具有特异性的抑制剂对B．ALL细胞系(包括具有MLL重排的细胞系)也有毒性作用。一个关于完全去乙酰化酶抑制剂Panobinostat(LBH589)lA／2级的研究报道了在26名具有研究反应价值的AML患者中有5名出现了反应。2个获得完全缓解，其中一个具有MLL．CBP融合(t(1l；16)(q23；p13)。CBP(也叫做CREB融合蛋白或者CEBBP)是组蛋白乙酰转移酶和转录的共活化物。最近数据统计表明：在复发的ALL患者中具有CBP的频发突变的为18．3％，其中有一例为具有MLL基凶重排的白血病。在体外研究有证据表明CBP突变可能会降低糖皮质激素的易感性。多个临床研究已经证实：糖皮质激素的反应是MLL重排的婴儿ALL的一个独立的预后指标。这些研究揭示：对于MLL基因重排的白血病，尤其是具有MLL．CBP或者MLL．p300重排的或者对糖皮质激素耐药的MLL重排的婴)hALL，HDAC抑制剂可能是一种新的治疗方向。MLL重排的白血病的靶向组蛋白甲基化作用生物化学的研究表明：MLL_癌基因融合基冈转录的蛋白复合物与正常的延长转录作用有关。这提示MLL融合靶向基凶异常表达的MLL融合蛋白可以诱导白血病的发生。目前已经知道至少有PAFc、DOTIL和pTEFb(也ⅡqAEP或者SEC)---"种复合物可以与MLL融合蛋白结合。PAFc(聚合酶相关因子复合物)与野生型MLL蛋白和MLL融合蛋白的氨基端有关。也可以渊爷RNA聚合酶Ⅱ；pTEFb(正转录延伸长因子b复合物、CDK9／cyclinT)大量释放RNA聚合酶Ⅱ从而刺激转录延伸。正转录延伸长因子b(pTEFb)与MLL融合伴侣(比女UENL、ELL(ELL2＼ELL3)、AF4和AF5)相互作用，从而转录各自MLL融合基因；而DOTlL复合体是由DOTlL、一种可以修饰H3K79(组蛋白H3上的79赖氨酸)的组蛋白甲基转移酶和多种MLL融合伴侣(女IIAF9、ENL、AFl7和AFl0)组成的。基于生物化学相互作用的理论我们可以得出：MLL融合物通过聚集一种或者多种这样的蛋白质复合物从而调节转录。在pTEFb和DotII复合物中ENL都是215■；．篇．量熹扁．羔．凰．熙瀛焦盒。。。三熬赢塞焦二。．溉编核心的成员。然后，我们才开始理解这些问题：这些复合物是否相互作用和如何相互作用的?这些复合物对于MLL融合基因介导的白血病中如何起作用的?另外一个例子就是MLL融合蛋白，它是由精氨酸甲基转移酶激活MLL-EEN融合基因转化而产生的，它可以聚集组蛋白修饰酶。研究已经证实了组蛋白甲基化和特异的H2K79甲基化可以正调节转录，我们可以推i!贝I]H3K79甲基化转移酶活性或者精氨酸甲摹化转移酶活性的异常增高可能会直接影响基因表达。因此，至少对于这些融合蛋白来说，他们与特异的组蛋白甲基转移酶结合可能对白血病的转变起着重要的作用。MLL融合蛋白与组蛋白甲基转移酶DOTIL的复合物有助于评估在MLL重排的白血病病人的细胞和小鼠模型中H3K79甲基化的作用。MLL—ENL融合基凶的研究提示：MLL融合物可能通过修饰组蛋白调节基因的表达。在小鼠永生的造血祖细胞中，调高MLL_ENL融合基因的表达后，我们可以发现与HoxA9和Meisl启动子激活有关的H3K79水平提高了。H3K79甲基化与基凶过表达在MLL基因重排的白血病细胞系和小鼠模型的基凶组水平的关系需要深入的研究。这些研究同样适用于初期的人类白血病患者。在人白血病细胞中H3K79甲基化的增强与HOXA基因簇相关，这与小鼠模型是一致的。对初发的MLL基因重组白血病患者进行基因组进行分析显示：通过分析某种H3K79甲基化片段和特异的转录片段可以区分MLL基因重排的白血病和其他具有MLL基因的白血病。此外，在广泛基因组计划研究中提示：初期的MLL基因重排的ALL患者中H3K79甲基化的增强与基因异常表达有很强的相关性。H3K79甲基化是一个与激活转录基因相关的组蛋白标志，所以我们推测DOT!L可能在MLL融合基因介导的基因表达程序中占着重要的作用。H3K79基因的甲基化除了与基因转录的活化有关，还与MLL融合靶基因有关。最近的研究提示：基因组工程可以使MLL—AF4蛋白延迟分解，在人MLL基凶重组的细胞系中H3K79甲基化与MLL—AF4靶基凶相关。有研究表明：在MLL．AF9融合基因介导的白血病小鼠模型中，MLL．AF9融合基因直接靶点具有异常的H3K79甲基化。这个研究对多步骤后天修饰、异常的高峰表达水平的相互作用和广泛H3K79甲基化尤其是融合靶向基因的甲基化进行了深入的分析。因为在正常造血祖细胞中基因是在生理调节下正常表达的，H3K79甲基化区域也是正常．所以这个研究只针对具有MLL．AF9融合基因白血病细胞．。有研究表明在MLL融合介导的转化和白血病生成过程中，抑制或阻止DOTIL表达在H3K79甲基化中发挥着重要的作用。研究已经证实：在人白血病细胞系中，shRNA介导的DOT!L抑制可以使MLL融合介导的靶基因抑制表达，进而使具有MLL．AF4融合基因的ALL和具有MLL—AF9融合基凶的AML细胞系细胞终止生长和凋亡。几个研究小组研发了条件性功能缺失的小鼠模型，对这些小鼠模型进行研究后发现：在MLL融合变异的细胞中，DOTlL失活会产生分化和凋亡。此外，在MLL．AF9介导的AMLd、鼠中DOTlL失活可以抑制白血病的发展。在分子水平上来说，DOTIL和H3K79甲基化的丢失可以失去白血病相关的基因(包括多种MLI，_AF9靶基因)表达所致的特异性。恰恰相反，虽然1l％的基因具有H3K79甲基化．但是基因组表达水平并没有发生变化。最近几年的表观遗传调节的研究证实：一种广泛的染色体标记的丢失可能并不会影响具大部分有这个丢失的基因，然而可能会导致一小部分基因的特异性表达的改变。因此得出这样一个推测：在MLL融合基凶介导的转录和MLL融合蛋白介导的基因表达中，DOT!L的聚集、在白血病发生转录过程中发挥重要作用的基因决定族异常的组蛋白甲基化的是关键的一步。关于敲除DOTlL基因小鼠的造血功能的初步研究显示：在丢失DOTIL基因的新生小鼠中可以形成造血细胞，虽然与野生型小鼠相比生成的更少；DOTIL基因失活的成熟小鼠在1．2个月会出现全血细胞减少。此外，转入了其他白血病癌基因(如HOXA9和Meisl)的造血细胞在增殖过程中并没有发现异常。这些研究说明：DOTlL在这种疾病中是—个潜在的治疗靶点，需要对DOTlL抑制物进行更深入的研究。结论最近DOTlL特异的小分子抑制剂的发展，将使H3K79甲基化抑制剂的治疗变成可能，同时对DOT!L抑制剂的临床上的使用提供依据。EPZ004777是甲基供体S．腺蛋氨酸的竞争抑制剂。对人白血病细胞系模◆216第53届美国血液年会“教育文集"；r-编二—-—·——_-___—-——_________—---______—_·__—___—_—---__—业坐坚出磐磐掣■崔崔掣当盟==■■=些坚业：=：：业业掣罂业坚些坚咄凹型坐掣型掣掣掣掣业磐业业业掣掣掣幽掣业业型世兰尘一型的EPZ004777进行分析发现处于纳米或者低微克分子水平的抗增殖活性对于具有MLL基因重排的白血病细胞系具有显著的选择性。在分子水平上可以发现：使用这个抑制剂治疗后，已知的MLL融合靶基因(包括HOX49和MEISI)将减少mRNA的表达。此外，MLL基因重排细胞系经过抑制剂治疗后可以发现细胞周期停滞在G0／GI，且能增JJIIMLL基因重排的AML细胞中分化标记的表达，进而使细胞发生凋亡。这些研究得出了一个非常令人信服的结论：在MLL基因重排白血病的靶向治疗中DOTlL抑制剂有着用于临床治疗的可能。廖伟伟编译唐锁勤审校酪氨酸激酶抑制剂在费城染色体阳性的dxJL急性淋巴细胞性白血病中的应用StephenP．Hunger直到最近，仅仅通过化疗来治疗费城染色体阳性(Ph+)的小儿急性淋巴细胞性白血病(ALL)的效果极其一般，并且造血干细胞移植(HSCT)的广泛应用也仅仅使少数人获得了生存机会。第一代(伊马替尼)以及第二代(达沙替尼和尼罗替尼)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)以费城染色体编码的BCR．ABLI融合蛋白为靶向治疗。这一发现彻底变革了慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗。儿童肿瘤学组(COG)的AALL003l试验显示，在密集化疗中增加伊马替尼的应用没有导致药物毒性增加，并且使患儿获得了3年无事件存活率，这比在没用伊马替尼治疗之前历史控制数据所显示的两倍存活率还要高。这些发现创造了一个把常规化疗与分子靶向药物运用相结合的新范例，并需要对在小儿与少年Ph+ALL中HSCT常规应用的再评估。比起伊马替尼，第二代TKIs更具有理论优势，目前正在Ph+ALL中测试应用。当前试验的重点是确定化疗、HSCT和TKIs在Ph+ALL中的最佳利用。在未来几年中．可以预测到其他新的药物将可以用来使TKIs疗法和规避TKI阻滞作用在Ph+ALL中的应用成为可能。最近的基因组研究借助与Ph+ALL相似的基因表达谱确定了高风险d,JLB细胞前体ALL的一个亚型，提示活跃激酶信号。这些费城染色体样ALL病例中的许多掩盖了使细胞因子受体与激酶信号失调的染色体重排和突变，或许也可以用TKI疗法来治疗。对PH染色体禾BBCR—ABLl融合蛋白的发现在1960年，Nowell和Hungerford描述了存在于两个慢性粒细胞性白血病(CML)患者中的一条小型染色体，并因发现地费城而命名为费城染色体(Ph)。l在1973年JanetRowley发现t(9：22)(q34：ql1)相互易位形成了这条染色体。2此后，分子生物学研究显示此易位使第9号染色体的与Abelson鼠白血病病毒同源的ABL基因和第22号染色体5．8kb区域上的被称为断点集群区域基因(BCR)结合在一起。3“后来的研究揭示了t(9；22)易位产生的BCR．ABL1融合基阒通过酪氨酸激酶活动编码为2l0一kD的融合蛋白。5BCR．ABLl转基因小鼠患上了像人类cML那样的骨髓增乍症。“7人们在一个类似研究中的重大发现是绝对存在一个酪氨酸激酶(TK)的区域使BCR．ABLI融合基I捌可以在体外转变细胞。8伊马替尼和它早期在慢性粒细胞性白血病中测试应用的发展以上总结的这些发现提示人们或许可以通过发展干扰BCR．ABLl区域TK功能的药物来治疗CML。所以它们为人类癌症的新一代靶向治疗带来了机会。人们正在发展化学库的界面来辨认TKIs。这也将有2171,醺一MLL基因重排型白血病的靶向表观遗传程序作者：廖伟伟作者单位：本文读者也读过(10条)1.赵晓庆.张宝玺.郭稳捷凋亡调控基因在婴幼儿白血病表达及与预后关系[期刊 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