关注PKPD优化抗菌药物应用—张菁

关注PK/PD优化抗菌药物应用张菁复旦大学附属华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点实验室介绍 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 一、PK／PD基本原理二、PK／PD优化抗菌药物治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖性PAE长的抗菌药物三、抗真菌药的PK/PD介绍内容一、PK／PD基本原理患者－病原菌－抗菌药物三者关系1.NicolauDP.AmJManagCare.2000;6(suppl):S1202-S1210.2.DelacherS,DerendorfH,HollensteinU,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:733-739.3.默克诊疗手册17版：1269药代动力学抗菌药物敏感性(MIC/MBC)病原菌免疫防御力患者治疗作用/不良反应耐药性感染选药给药方案抗菌药物合理应用：四者缺一不可有效性安全性合理性经济性医生护士临床药师检验师不恰当的抗菌药给药方案是导致耐药的重要原因野生型菌群敏感菌耐药突变菌无效CantónR,etal.Inappropriateuseofantibioticsinhospitals:thecomplexrelationshipbetweenantibioticuseandantimicrobialresistance.EnfermInfeccMicrobiolClin.2013;31Suppl4:3-11.肠球菌属(E)葡萄球菌属(S)克雷伯菌属(K)不动杆菌属(A)假单胞菌属(P)肠杆菌属(E)多重耐药菌（MDR）广泛耐药菌（XDR）全耐药菌（PDR）“ESKAPE”医院耐药菌感染率上升成为全球性问题无药可用全部耐药(R)抗菌药物的临床应用原则尽早确立感染性疾病的病原诊断开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验危重感染者在送验标本后立即经验治疗根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物按照患者的生理、病理状态合理用药新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者优化抗菌药物治疗策略有指征应用的病人(Rightpatient)合适的抗菌药物(Rightantibiotic)适当而足够的剂量和给药次数(Dose)合适的疗程(DurationMaximal)临床和微生物学疗效(outcome）减少耐药(Minimalresistance)初始的经验性治疗方案（病初未获得病原菌前）患者发病情况、发病场所、原发病灶的可能性当地、本医院细菌耐药状况病原学治疗方案（细菌培养和药敏后）疗效反应不佳者调整抗菌治疗方案选药治疗方案以血浓度代表临床疗效细菌清除耐药性药物感染部位浓度病原菌结果药代动力学（PK）药效学（PD）体外药效学（MIC）PK/PD抗菌药物药代动力学/药效学(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics,PK/PD)组织储备游离结合血液游离结合肝药物代谢肾药物原形、代谢物作用部位游离结合病原体药物口服肌注静注药物在人体内过程不同剂量及途径给药后药-时曲线TimeAfterDrugAdministration－Hours01234567891002345678910drugSerumConcentration－(μg/ml)TmaxCmaxMIC中毒浓度AUC（W.A.Craig）Time（hours）（CFU/mL）96387542Log100246妥布霉素0246环丙沙星0246替卡西林8Control1/4MIC1MIC4MIC16MIC64MIC不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌ATCC27853的体外杀菌曲线药代动力学(PK)参数Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC0-24h（药时曲线下面积）T1/2（消除半衰期）V(分布容积)CL(清除率)药效学(PD)参数MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE（抗生素后效应）PK/PD优化给药方案PK/PDCmax/MICAUC0-24h/MIC%T>MIC抗菌药物PK/PD分类分类PK/PD参数药物浓度依赖性（长PAE）fAUC0-24h/MICfCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B时间依赖性（短PAE）f%T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）fAUC0-24h/MIC四环素、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、替加环素时间依赖性：f%T>MIC与抗菌疗效密切相关SchmidtS,etal.PK/PD:newinsightsforantibacterialandantiviralapplications.CurrOpinPharmacol.2008;8(5):549-56.图.肺炎链球菌动物模型：青霉素和头孢菌素%T>MIC与死亡率之间的相关性延长%T>MIC的时间可达到最佳疗效（W.A.Craig）（％）100802060400Mortality12.5510255010024HrAUC/MIC氟喹诺酮对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感染的AUC/MIC与生存率之关系抗菌药物PK/PD指数目标值β-内酰胺类青霉素f%T>MIC50~60头孢菌素f%T>MIC60~70碳青霉烯f%T>MIC40~50庆大霉素Cmax/MIC10喹诺酮AUC/MIC125四环素AUC/MIC25多粘菌素fAUC/MIC27.6~45.9抗菌药物PK/PD指数选择及其目标靶值（1）Asín-PrietoE,etal.Applicationsofthepharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)analysisofantimicrobialagents.JInfectChemother.2015;21(5):319-329.抗菌药物PK/PD指数目标值糖肽类万古霉素AUC/MIC400大环内酯类克拉霉素fAUC/MIC25阿奇霉素fAUC/MIC25达托霉素AUC/MIC666替加环素AUC/MIC17.9利奈唑胺AUC/MIC100抗菌药物PK/PD指数选择及其目标靶值（2）Asín-PrietoE,etal.Applicationsofthepharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)analysisofantimicrobialagents.JInfectChemother.2015;21(5):319-329.PK：（健康人或病人）PD：MIC（医院或地区）以PK/PD靶值为牧宝，采用MCS，筛选给药方案计算药效学模型（ƒAUC/MIC、ƒCmax/MIC、％ƒT>MIC)PK特性MIC达标概率达标概率（PTA）和反应累积率，CFRDudley,Ambrose.CurrOpinMicrobiol2000;3:515−521蒙特卡洛模拟法能把PK/PD结合起来,制定出更合理的经验用药方案优化给药方案的评价标准1.Asín-PrietoE,etal.Applicationsofthepharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)analysisofantimicrobialagents.JInfectChemother.2015;21(5):319-329.2.张波,等.蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用.中国药学杂志.2008;43(4):241-244.(图)蒙特卡罗模拟(MCS)在临床中的实施流程两个重要评估指标：PTA：对特定MIC的目标获得概率(probabilityoftargetattainment)CFR：对MIC群体达到某一目标累积反应分数(cumulativefractionofresponse)PTA和CFR均是概率的百分数，MCS通过比较PTA或CFR的大小，从而评价何种抗生素给药方案最佳能达到最高PTA或CFR(≥≥90％)的抗生素给药方案可能是抗生素经验治疗的合理选择，因为它能提供何种给药方案可以取得最大可能的杀菌效果左氧氟沙星多剂连续给药对CAP病原菌MIC分布和在不同MIC值下PTALevofloxacin:500mgor750mg(q.d.),7days;f：0.7fCmax/MIC≥5andfAUC24h/MIC≥30以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感染的ß－内酰胺类药物的给药方案•8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA计算•PD:2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株•首选头孢吡肟2gq8h、头孢他啶2gq8h、亚胺培南0.5gq6h作为ICU中肺部感染经验治疗方案给药方案达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％）总计肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌氨曲南1g/q8h75/6487/8478/5735/10氨曲南2g/q8h82/7390/8690/7357/27头孢吡肟1gq8h82/7395/9282/6346/34头孢吡肟1gq12h76/6193/8868/3237/19头孢吡肟2gq8h88/8196/9592/8061/45头孢吡肟2gq12h83/7095/9185/5448/29头孢他啶1gq8h80/7587/8585/7751/40头孢他啶2gq8h93/7995/8595/8383/49头孢曲松1gq24h46/3981/783/17/3头孢曲松2gq24h52/4784/8212/422/8％ƒT>MIC(抑菌/杀菌靶值）氨曲南、吡肟、他啶、曲松:(≥40%/≥70%）；厄他、亚胺:(≥20%/≥40%）JAC2005，56，p893最宜给药方案给药方案（给药剂量、间期、给药方式、疗程）以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感染的ß－内酰胺类药物的给药方案•8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA计算•PD:2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株•首选亚胺培南0.5gq6h、头孢吡肟2gq8h、头孢他啶2gq8h作为ICU中肺部感染经验治疗方案给药方案达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％）总计肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌厄他培南1gq24h63/5697/9522/829/11亚胺培南0.5gq6h86/81100/9779/7089/72哌拉西林/他唑巴坦3.375gq4h80/7589/8584/7853/46哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h78/6787/7882/6749/39哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h79/7188/8384/7250/42哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h67/4686/5479/4347/25替卡西林/克拉维酸3.1gq4h75/6884/8165/5259/52替卡西林/克拉维酸3.1gq6h68/5381/7456/2953/43％ƒT>MIC(抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南:(≥20%/≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ƒT>MIC(≥30%/≥50%）JAC2005，56，p893根据PK/PD制定给药方案时间依赖性抗菌药物如β内酰胺类抗生素等半衰期短者–多次给药→T＞MIC时间延长→达到最佳疗效浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类–减少给药次数或单次给药→AUC24/MIC和Cmax/MIC值达较高水平→达到最大杀菌作用介绍内容一、PK／PD基本原理二、PK／PD优化抗菌药物治疗方案浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖且PAE长抗菌药物中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果左氧氟沙星给药量/d200mg300mg500mgCmax/MIC903.44.87.6AUC0-24h/MIC9014.421.938.3肺炎链球菌：Cmax/MIC90>5；AUC24h/MIC9025～63对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用)左氧氟沙星500mg，日1次是治疗CAP的合理给药方案张菁等、中华医学杂志2005,85(27):1926-32左氧氟沙星PK/PD研究及给药方案比较左氧氟沙星500mg片治疗下呼吸道临床试验和PK/PD研究参数肺炎链球菌(21株)流感嗜血杆菌(45株)MIC90（mg/l）10.5Cmax（g/ml）5.15.1AUC0-24h（gh/ml）5959Cmax/MIC905.110.2AUC0-24h/MIC9059118ZhangJing，JInfectChemother.2009,15(5):293-300.LacyMK,,etal.AAC1999;43:672；CraigWA.ClinInfectDis2001;33:233；.Madaras-KellyKJ,MicrobialInfectDis2000;37:253AUC/MIC：革兰阳性菌>30，革兰阴性菌>100，提示能获得良好临床疗效1，2。Cmax/MIC：肺炎链球菌5能有效防止耐药发生3。左氧氟沙星500mgqd，7~14天的给药方案，可取得良好的临床疗效，防止耐药菌的产生临床有效率微生物学有效率综合疗效有效率社区获得性肺炎96.8%98.4%91.7%慢性支气管炎急性发作96.0%95.1%87.2%左氧氟沙星说明书的修订感染类型1每24小时剂量疗程（天）2医院内肺炎750mg7～14社区获得性肺炎3500mg7～14社区获得性肺炎4750mg5急性细菌性鼻窦炎750mg5500mg10～14慢性支气管炎的急性细菌性加重500mg7复杂性皮肤及皮肤软组织感染（cSSSI）750mg7～14非复杂性皮肤及皮肤软组织感染（uSSSI）500mg7-10慢性细菌性前列腺炎500mg28复杂性尿路感染（cUTI）或急性肾盂肾炎（AP）5750mg5复杂性尿路感染（cUTI）或急性肾盂肾炎（AP）6250mg10非复杂性尿路感染250mg3吸入性炭疽（暴露后），成年和儿科患者＞50kg和≥6个月7、8儿科患者＜50kg和≥6个月7、8500mg参见下表（表2）608608阿米卡星药效学模型：抑制铜绿假单胞菌耐药性产生给药方案的优化TAM，2008AAC,p3987Cmax/MIC:8-10PAE:0.75~7.5h有效率>90%耐药突株减少肾、耳毒性（谷浓度）一日一次给药方案常规方案(一日3次)Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)012242048162优化氨基糖苷类给药方案：一日一次给药多粘菌素类PK/PD多粘菌素E甲磺酸盐（CMS）：静脉注射、肌内注射，雾化吸入或鞘内注射多粘菌素B硫酸盐：静脉注射，肌内注射，雾化吸入PK/PD靶值：肺部感染中细菌数减少1个lgcfuƒAUC/MIC，铜绿：15.6-22.8；鲍曼不动：8.18-42.1多粘菌素E多粘菌素B给药形式CMS（无活性前药），慢慢转化为多粘菌素E（活性药物）多粘菌素B硫酸盐剂量单位CBA（mg），30mgCBA约1百万单位1万IU/mg负荷剂量明确要求需要负荷剂量推荐使用负荷剂量前药消除主要经肾消除-（活性形式给药）剂量调整（根据肾功能或肾透析）CMS需要调整剂量无相关推荐尿液浓度CMS及多粘菌素E都较高较低PKPD指数fAUC/MICfAUC/MIC多粘菌素E甲磺酸盐在革兰阴性菌重症感染患者中PPK 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 及给药方案推荐给药方案（3MU，q8h）2～3天后达稳态浓度负荷剂量9MU，维持剂量为4.5MU，q12h，达稳态时间明显缩短临床治愈率高达82.1%，肾毒性发生率为17.8%（10日后恢复）DalfinoL,PuntilloF,MoscaA,etal..CID,2012.优化浓度依赖性抗菌药物给药方案的策略PK/PD靶值：Cmax/MIC、AUC0-24h/MIC铜绿假单胞菌感染者：Cmax/MIC>10AUC24h/MIC：100～125或更高→良好细菌学疗效肺炎链球菌下呼吸道感染者:Cmax/MIC>5AUC0-24/MIC：25～63→良好疗效不增加剂量下，减少给药次数或单次给药1日1次给药的治疗方案并非适用于所有感染患者，氨基糖苷类治疗感染性心内膜炎患者仍需1日多次给药，动物感染模型：1日多次给药使赘生物中活菌数的减少介绍内容一、PK／PD基本原理二、PK／PD优化抗菌药物治疗方案浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖且PAE长抗菌药物Time（hours）048121620242832（mg/L）4000.1100256.250.39MICSerumConcentration1.561g,q8h3g,q24htid≠q8hβ内酰胺类3gq24h及1gq8h给药后药时曲线ICU患者中头孢吡肟间隙静脉滴注与连续静脉滴注给药方式药效学达标概率的比较给药方案达到药效学的概率(PTA，%)大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌间隙静脉滴注1gevery4h(6g/day)95.395.382.657.92gevery8h(6g/day)95.895.884.961.11gevery6h(4g/day)91.991.969.541.52gevery12h(4g/day)78.978.953.628.21gevery12h(2g/day)66.166.135.511.60.5g连续静脉滴注2g/day95.295.281.356.34g/day96.996.991.768.56g/day97.997.994.874.6(%ƒT>MIC65%)结论：对铜绿假单胞菌：>4g/天，鲍曼不动杆菌：6g/天高剂量，PTA低哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染治疗策略—延长静脉滴注时间Resultsoftheprobabilityoftargetattainmentanalysisforpiperacillin-tazobactamtherapy.ThefiguredepictstheprobabilityofachievingfreepiperacillinconcentrationinexcessoftheMICfor50%(near-maximaleffect)ofthedosinginterval(50%fT1MIC)forincreasingMICvaluesfora30-mininfusionofpiperacillin-tazobactam3.375gadministeredintravenouslyevery6h(A)andevery4h(B)anda4-hinfusionofpiperacillin-tazobactam3.375gadministeredintravenouslyevery8h(C).Thex-axisreflectsincreasingMICvalues(inmg/L),andthey-axisreflectstheprobabilityoftargetattainment.ThomasP.Lodise，CID2007:44(1February)•357DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.美罗培南500mg静脉输注0.5h或3hMIC024680.11.010.0浓度(mg/L)Time(h)快速点滴(30min)延长输注(3h)%T>MIC增加30%美罗培南对于重症菌血症患者的效果小林芳夫、谷川原祐介等：日本化学疗法学会协会2003有效率020405060700.5g×41g×2（％）随着MIC的增加，%T>4×MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4×MIC的时间仍高于给药间期的40%%T>4ⅹMICMICJaruraTanasirikulSetal.JAC，2009;63:560–563.增大泰能剂量并延长输注时间可达到更好效果CPKP:何时我们仍然考虑用碳青霉烯类ClinicalMicrobiologyandInfection,2011，17（8）：1140碳青酶烯酶耐药的肺克，MIC仍≤4mg/LEUCAST临床折点(敏感：2mg/L;中介,4mg/L)。指导临床应用（缺乏随机对照试验）50%T>MIC=4mg/L高剂量延长静脉滴注时间与其他药联合69%93%100%β内酰胺类不同温度下药物稳定性及输注时间•在室温25℃的环境下，亚胺培南-西司他丁药物稳定性>90%的时间可维持37℃4℃室温环境下23~25℃延长输注时间头孢唑啉7天头孢曲松5天头孢他啶8h24h24h0.5h→24h头孢吡肟8h≥24h24h0.5h→24h哌拉西林/他唑巴坦24h无24h0.5h→4h美罗培南<4h24h4h0.5h→4h泰能（亚胺培南西司他丁钠）3.5h0.5→2hJAmPharmAssoc.2002;42:428–31JAmPharmAssoc.2002;42:428–31★增加给药剂量★延长输注时间★提高给药频率优化时间依赖性抗菌药物策略介绍内容一、PK／PD基本原理二、PK／PD优化抗菌药物治疗方案浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖性PAE长的抗菌药物万古霉素PK/PD靶值：AUC24h/MIC=400给药方案谷浓度（mg/L）AUC24h/MICMIC=1（mg/L）MIC=2（mg/L）1gq12h5~102501252gq12h或1gq8h15~20400－Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet2004:43(13):925谷浓度>15mg/L和≤15mg/L时，肾毒性发生率几乎增加了3倍（29.6%与8.9%）给药剂量≥4g/日者肾毒性（34.6％）明显高于万古霉素＜4g/日者（10.9％）AUC24h/MIC治愈率(%)AUC24h/MIC=580去甲万古对MRSA的PK/PD指数与细菌学和临床疗效关系临床PK/PD靶值PPK模型ModelparameterEquation固定效应模型CL2.59×(CLcr/50)1.23ifCLcr≦85ml/min6.0×(WT/60)0.19ifCLcr>85ml/min146名患者，20名健康志愿者CLcr(ml/min)每次剂量(mg)τ(h)>85100012>60Kg120012>50～85100012～24>10～5080024～60（1~2.5日）5～10800144～312（6~13日）去甲万古霉素最佳给药方案ZhangJ,ZhangYetal.EuropeanJClinicalMicro&InfectiDis2008,27(4):275-284PatientdataincludedinlogisticregressionanalysisPatientpopulationCured(n=69)Failure(n=11)Age(years)mean(S.D.)49.4(19.7)61.0(17.6)median5162range18.0-83.023.0-91.0Meanpre-doseserumconcentration(mg/L)mean(S.D.)7.8(4.8)4.4（2.0）median73.9range0.3-22.01.5-7.6n6411Meandailydose(mg)mean(S.D.)387.6(145.6)286.7（78.5）median400275range123.8-800.0202.9-400Meandose(mg/kg)mean(S.D.)5.9(2.0)4.7（1.8）median6.14.2range1.6-10.32.7-8.2JAC2000,45:835替考拉宁谷浓度与疗效的相关性优化替考拉宁治疗—有效谷浓度时间依赖性PAE长抗菌药物杀菌特点:AUC0-24/MIC维持有效谷浓度治程中进行TDM，个体化给药合理制定糖肽类抗菌药物给药方案的策略53β内酰胺类和阿奇霉素的组织穿透性（组织/血清比值）感染组织β内酰胺类阿奇霉素扁桃体、鼻窦组织0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳渗液0.15＞300皮肤35FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.组织穿透性更高阿奇霉素AUC24h/MIC大于30，在吞噬细胞中聚集,吞噬细胞携带并在感染部位释放阿奇霉素，细胞内外比最高（517.0），其作用持久。临床只需每日1次给药红霉素％T>MIC靶值为40～50％,临床经验用药应每日多次给药大环内酯类抗菌药物PK/PD特性与给药方案优化利奈唑胺PK/PD特性TimeAboveMIC(%)020406080100ChangeinLogCFU/Thigh-6-4-2024R2=84%AUC/MIC1101001000ChangeinLogCFU/Thigh-6-4-2024R2=42%PAE%T>MIC肺炎链球菌3.6-3.7h33-49%(40%)金葡菌3.7-3.9h33-59%(41%)临床试验:3项241例严重感染者:%T>MIC:85%或AUC/MIC>100治疗方案：600mg负荷,1200mg持续输注，2天，24h静脉滴注血和ELF中位数（IQR）浓度7.1和6.9mg/L，(AUC0–24)：169和164mg.h/L结论：穿透性；97％(80%–108%).％T>MIC（4mg/L）=10012名VAP患者连续静脉滴注利奈唑胺后在支气管肺泡液中药物浓度JAC2012;67:1207替加环素PK/PD特性抗生素后效应（PAE）体外PAE金葡菌：3.4～4.0h；大肠埃希菌：1.8～2.9h体内PAE大肠杆菌：4.9h肺炎链球菌：8.9h中一长时效的PAEPK/PD指数：AUC/MICCAP患者中替加环素PK/PD研究fAUC0-24:MIC)of>12.8wereassociatedwithafastertimetofeverresolutionpatientswithlowerdrugexposureshadaslowertimetofeverresolution(P<0.05)优化替加环素治疗腹腔感染者给药方案JiaoXie,InternationalJournalofInfectiousDiseases2013，e1–e63EUCASTMIC分布;大肠：≤1mg/LFDA：AB：2mg/LAUC(0–24)/MIC>6.96cIAI病人MICPTA（mg/L)50mg,q12h100mg,q12h0.5100%100%112.93%96.6%200介绍内容三、抗真菌药的PK/PDPK/PD与疗效具相关性PK/PD指数(如,AUC/MIC)疗效浓度依赖性：药物浓度愈高，杀菌作用愈强时间依赖性：药物浓度高于MIC时间长短时间依赖性且抗真菌后效应：(PAFE)较长抗真菌药PK/PD指数类别PK/PD指数解释抗真菌药物PAFE时间依赖性％T＞MIC在一定时间内，疗效与浓度超MIC时间相关氟胞嘧啶否浓度依赖性Cmax/MIC达到药物高峰浓度疗效最理想两性霉素B棘白菌素类是（延长）浓度依赖性以及时间依赖性AUC0-24/MIC总药物暴露量增加疗效最理想唑类是（延长）PAFE：抗真菌后效应；T＞MIC：抗菌药物超MIC时间；MIC：最低抑菌浓度；Cmax：高峰浓度；AUC0-24：0-24小时内浓度时间曲线下的面积InternationalJournalofAntimicrobialAgents39(2012)1–10药物成人剂量口服生物利用度（%）Cmax（mg/L）AUC（mg*h/L）蛋白结合率（%）t1/2（h）PK/PD指数两性霉素B0.6-1.0mg/(kg*d)＜50.5-2.017＞9550Cmax/MIC:4-10或AUC/MIC＞100两性霉素B脂质复合体5mg/(kg*d)＜51.714.0＞95173Cmax/MIC:4-10或AUC/MIC＞100两性霉素B胆固醇复合体3-5mg/(kg*d)＜583555＞95100-153Cmax/MIC:4-10或AUC/MIC＞100氟康唑6-12mg/(kg*d)＞906-20400-8001031AUC/MIC＞25伊曲康唑200mgbid500.5-2.329.299.824AUC/MIC＞25泊沙康唑600-800mg/dND1.5-2.28.999.025AUC/MIC＞100（8-25游离药物）伏立康唑6mg/(kg*12h),然后4mg/(kg*12h)＞903.0-4.620.358.06AUC/MIC＞25抗真菌药PK/PD指数与给药方案优化药物成人剂量口服生物利用度（%）Cmax（mg/L）AUC（mg*h/L）蛋白结合率（%）t1/2（h）PK/PD指数阿尼芬净200mg负荷剂量，然后100mg/d＜56-79984.026Cmax/MIC＞10（游离药物）或AUC/MIC＞20卡泊芬净70mg负荷剂量，然后50mg/d＜58-1011997.030Cmax/MIC＞10（游离药物）或AUC/MIC＞20米卡芬净100-150mg/d;50mg/d(预防)＜510-1615899.015Cmax/MIC＞10（游离药物）或AUC/MIC＞205-氟胞嘧啶100mg/(kg*d)8030-4030-624.03-6%T＞MIC20%-50%抗真菌药PK/PD指数与给药方案优化PK/PD分析米卡芬净对念珠菌属和曲霉属给药方案50mgqd和100mgqd分别可达到对假丝酵母菌抑菌和杀菌靶值的95%以上250mgqd可达到曲霉菌95%以上假丝酵母菌感染：50mgqd用于预防，100–150mg用于治疗曲霉菌感染：200–250mg/day预期可保证取得满意的疗效米卡芬净剂量（1h输注）一天一次给药方案PTA(%)念珠菌属曲霉菌属抑菌作用靶值：fAUC/MIC=10杀菌作用靶值：fAUC/MIC=20有效浓度靶值：0.05mg/L25mg89.557.0050mg97.989.50100mg99.297.910.4150mg99.499.250.1200mg99.599.279.5250mg99.699.495.1300mg99.699.4100JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)64,840–844M.A.Pfaller，AAC，Aug.2008,p.2620–2629侵袭性真菌感染米卡芬净和阿尼芬净MIC和疗效关系MIC(mg/L)b结果阿尼芬净米卡芬净S/Tc%S/T%0.00867/70960.01611/1479120/149810.0311/1385116/152760.068/98912/13920.1251/33312/14860.251/110015/17880.54/58019/257613/56028/3190.322/21005/956(71)d总计119/13588327/41080总计≤2119/13588327/41080bMICsweredeterminedinaccordancewiththestandardsofCLSIdocumentM27-A3(11).Total2,totalnumberofpatientsforwhoseisolatesthedrugMICwas2g/mlorless.cS/T,治愈病人例数/总治疗例数D7例近平滑感染者中5例治疗成功（MIC=2mg/l)总结分类PK/PD特性PK/PD指数优化方案氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B浓度依赖性fAUC24h/MICCmax/MIC一日量单次给药或减少给药次数青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类时间依赖性（短PAE）f%T>MIC静滴：延长滴注时间，持续滴注；口服：多次给药万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁时间依赖性（长PAE）fAUC24h/MIC特殊患者根据TDM调整用药注意事项：药物稳定性PK/PD在耐药菌感染抗菌治疗中的应用经验治疗方案目标治疗方案个体化治疗方案最佳给药方案（给药剂量、间期、给药方式、疗程）PK/PD原理，杀菌模式：浓度依赖性、时间依赖性血及靶组织PK/PD特点、感染部位组织穿透性不同的感染患者群体：肝肾功能减退者、老年人等通常需用较大剂量、疗程常需较长常需结合临床给予支持治疗和良好的护理达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效，避免耐药菌产生总结2013年度全国1989种核心期刊中，《中国感染与化疗杂志》核心影响因子排名为6谢谢！